20/11/2020

UNIVERSIDADE FEDERAL DE MATO GROSSO

INSTITUTO DE CIÊNCIAS DA SAÚDE Conteúdo
CÂMPUS UNIVERSITARIO DE SINOP

PARTE I

BASES GENÉTICAS • Introdução

•
DO CÂNCER (I) •
CA hereditário e esporádico
Alterações epigenéticas e genéticas
• Herança poligênica e multifatorial

Profa. Renata A M Luvizotto Nascimento

reluvizotto@gmail.com

Introdução Introdução

O que é o CA? Nível Molecular

SINAL DE
PROLIFERAÇÃO
CONTÍNUA EVASÃO DE
SUPRESSORES
DESRREGULAÇÃO TUMORAIS
ENERGÉTICA
CELULAR
EVASÃO DA
RESPOSTA IMUNE
RESISTÊNCIA À
MORTE CELULAR

IMORTALIDADE
INDUÇÃO REPLICATIVA
ANGIOGÊNESE ATIVAÇÃO DE
INVASÃO E
METÁSTASE

Introdução Introdução

Nível Molecular Nível Molecular

• Sistema de controle ciclo celular - altamente
- Capacidade replicativa complexo GARANTIR A
QUALIDADE DO DNA
• Manutenção telômeros
• Ativação constante de receptores de Desencadeia eventos
do ciclo celular
crescimento na membrana Assegura a
sincronização dos
• Produção de fatores de crescimento próprio eventos
• Perda do funcionamento de genes críticos Responde a sinais
intra e extracelulares
Interrupção quando
• Menos falíveis aos mecamismos de controle falhas ou condições
do ciclo celular desfavoráveis

CA não é acontecimento comum

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Introdução Introdução

O que causa o CA?

Causas do Câncer

Introdução Introdução

Alterações genéticas e epigenéticas

Fonte: Centro de Prevenção e Controle de Doenças (CDC)

CA Hereditário

CA Esporádico

É FUNDAMENTALMENTE UMA DOENÇA GENÉTICA

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CA hereditário – CA esporádico CA hereditário – CA esporádico

CA Hereditário
Células Somáticas Células Germinativas
5 – 10% dos casos de CA
Alteração germinativa (Presença em todas as células)
- Confere ao portador maior predisposição desenvolvimento CA

 Padrão mendeliano

 Em geral, autossômico
dominante

 Importante: Histórico
Familar

CA hereditário – CA esporádico CA hereditário – CA esporádico

CA Esporádico PROCESSO NATURAL ENVELHECIMENTO

Grande maioria dos casos (90 – 95%)

Depende do acúmulo de mutações somáticas tecido-específicas

Alterações genéticas e epigenéticas

Alteração da sequência de bases

do DNA
ALTERAÇÕES GENÉTICAS
E EPIGENÉTICAS Sim Não

GENÉTICAS EPIGENÉTICAS

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Alterações genéticas/epigenéticas

Epigenética
Alterações epigenéticas
• “em adição à informação genética codificada no DNA”

• constitui uma camada “extra” de regulação da expressão

gênica

• podem ser desencadeadas no genoma em qualquer momento

de sua vida

Alterações genéticas/epigenéticas Alterações genéticas/epigenéticas

Alterações Epigenéticas Alterações Epigenéticas

os processos ocorrem….
35% por dieta rica em gorduras trans e saturada e nitrosaminas
30% por ação do ácido carbólico do fumo. ACETILAÇÃO
15% por obesidade  inflamações crônicas com desgastes do sistema imunológico. Compactação
15% por agentes infecciosos ( vírus e bactérias). da Cromatina
METILAÇÃO
5% por radiações e poluição ambiental. METILAÇÃO

Silenciamento
do gene

Alterações genéticas/epigenéticas Alterações genéticas/epigenéticas

Metilação/Acetilação de Histonas Metilação/Acetilação de Histonas

HATs: acetiltransferases de histonas

HDACs: desacetilases de histonas

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Alterações genéticas/epigenéticas Alterações genéticas/epigenéticas

Micro RNA Metilação

250 miRNAs  inibição

Hiperexpressos ou inibidos
DNMT

- Controle da espressão gênica

- Integridade cromossômica
- Eventos de recombinação

* DNMT: DNA metil transferase

Alterações genéticas/epigenéticas Alterações genéticas/epigenéticas

Metilação Metilação

Normalmente ocorre

HIPERMETILAÇÃO HIPOMETILAÇÃO
ilhas CpG Metilação do DNA
Aumenta com o
Regiões promotoras
envelhecimento
dos genes
região não codificadora região promotora
70 a 80%

genes cópia única genes anti-apoptóticos

sequências repetidas DNA genes supressores de tumor
retrotransposons genes de reparo do DNA
genes de controle do ciclo celular
fatores de transcrição

Alterações genéticas/epigenéticas Alterações genéticas/epigenéticas

Metilação
Alterações epigenéticas podem participar nas etapas
precoces da iniciação do câncer
METILAÇÃO ANORMAL
METILAÇÃO NORMAL DO DNA

HIPOMETILAÇÃO GLOBAL HIPERMETILAÇÃO DE ILHAS CpG Erros durante duplicação DNA radiação, fumo, níquel e outros
Erros de pareamento agentes químicos
INSTABILIDADE CROMOSSÔMICA ATIVAÇÃO DE ONCOGENES INATIVAÇÃO DE GENES INATIVAÇÃO DE
SUPRESSORES TUMORAIS GENES DE REPARO Silenciamento anormal de genes podem levar a uma
expansão clonal de células aberrantes

Reativação genes Alterações genéticas ou epigenéticas subsequentes

silenciados

Pode desempenhar papel importante do

PROGRESSÃO TUMORAL
desenvolvimento no câncer
Ahuja, et al. Annu Rev Med. 2016

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Alterações genéticas/epigenéticas
Alterações Epigenéticas
Alterações genéticas

Alterações genéticas/epigenéticas Alterações genéticas/epigenéticas

Alterações Genéticas Alterações Genéticas

Células geneticamente instáveis
Grande escala
(cromossomos)
Células-tronco do câncer

Numéricas Estruturais

Genes que controlam

PROLIFERAÇÃO e REPARO

Alterações genéticas/epigenéticas Alterações genéticas/epigenéticas

Alterações Genéticas Alterações Genéticas

Pequena escala
Efeito depende do local de ocorrência
e da função da proteína afetada
Pontuais Inserção / Deleção

2% - codificantes
98% - não codificantes

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Herança poligênica e multifatorial Herança poligênica e multifatorial

• CÂNCER  causados por fatores genéticos e ambientais MONOGÊNICA

Determinada por
complexos 1 gene

Determinada por
POLIGÊNICA
vários genes
HERANÇA POLIGÊNICA E MULTIFATORIAL
Influência genética e
MULTIFATORIAL
ambiental

Herança poligênica e multifatorial Herança poligênica e multifatorial

• Herdabilidade (h2)
• POLIGENES  manifesta fenótipo em diferentes intensidades
– Estima a proporção da variância fenotípica atribuível a
• Exercem efeitos aditivos  não há dominância ou fatores genéticos.
recessividade

• Cada alelo aditivo determina o aumento da intensidade da Quanto diferentes alelos em diferentes loci são responsáveis pela
expressão do fenótipo  DISTRIBUIÇÃO CONTÍNUA variabilidade de um dado traço quantitativo

h2 = 0  gene não contribui para

variância fenotípica
h2 = Vg / (Vg+Va) 
h2 = 1  gene contribui totalmente para
a variância fenotípica

Herança poligênica e multifatorial Herança poligênica e multifatorial

Estimativa de herdabilidade Estimativa de herdabilidade

- Correlação Familiar
– Estudo com gêmeos MZ x DZ – Tendência de valores reais para uma medida fisiológica ser
mais similar entre parentes.
h2 = Variância DZ – Variância MZ
Variância DZ
Coeficiente de correlação (r)

• Se determinada pelo ambiente: DZ = MZ (h2 ~ 0)

 Pressão arterial   Pressão arterial +
• Se determinada pela genética: MZ = 0 (h2 = 1)

 Pressão arterial   Pressão arterial -

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Herança poligênica e multifatorial

Referências
• Modelo de Limiar
• Alberts B. Biologia Molecular da Célula.
– Determinado pela incidência
• Nusbaum RL. Thompson & Thompson – Genética Médica.
da doença no grupo • Strachan T & Read A. Genética Molecular Humana.
• https://www.who.int/cancer/en/
– Parentes de indivíduos • Ahuja N, Sharma AR, Baylin SB. Epigenetic Therapeutics: A
afetados  curva desviada a New Weapon in the War Against Cancer. Annu Rev Med.
direita
2016;67:73-89.
– Limiar é maior na família de
afetados
reluvizotto@gmail.com