Captulo 10

METABOLISMO DAS LIPOPROTEINAS

O metabolismo das lipoproteinas o reflexo das apoproteinas que as constituem. portanto lgico estudar o seu metabolismo integrado no das apoproteinas.

Digesto dos lipidos Esteres do colesterol Os esteres do colesterol so hidrolisados pela colesterol esterase em colesterol e cidos gordos . O colesterol absorvido pelas clulas intestinas na presena de cidos gordos

Fig. 10.1 -Esteres do colesterol

Fosfolipidos As fosfolipases hidrolisam os fosfolipidos originando uma molcula com menos um cido gordo (lisolecitina no caso da lecitina) e cidos gordos

Fig. 10.2 -Fosfolipidos

Triglicridos No intestino a lipase pancretica hidrolisa progressivamente os triglicridos com formao progressiva de cidos gordos, di e monogliceridos

Fig. 10.3 -Trigliceridos

http://www.vivo.colostate.edu/hbooks/pathphys/digestion/smallgut/absorb_lipids.html cortesia de Dick Bowen Fig. 10.4 -Trigliceridos

Destino dos cidos gordos Os cidos gordos libertados tero destinos diferentes conforme o comprimento da sua cadeia cidos gordos de curta e mdia cadeia Estes cidos tm um numero de atomos de carbono inferior a 12 e representam uma percentagem reduzida da totalidade dos cidos gordos. No so absorvidos pela clula intestinal, entrando directamente para a veia porta (fig.10.5). cidos de longa cadeia So absorvidos pela clula intestinal, necessitando estar sob a forma de micelas, para o que so necessarios cidos biliares (fig 10.6).

Fig 10.5 -Destino dos cidos gordos

Fig 10.6 -Importncia das micelas

http://themedicalbiochemistrypage.org/gluconeogenesis.html Fig 10.7 Micelas

Formao de quilomicra Os acidos gordos so transformados no retculo liso da clula intestinal em triglicridos, combinando-se com apoproteinas para formar quilomicra

Fig. 10.8 -Formao de quilomicra

Embora a Apo A seja a apoproteina major dos quilomicra apo B-48 necessria para a formao dos quilomicra. Alguns minutos aps a ingesto de gorduras h aumento da sntese de apo B-48. Por outro lado na a-b-lipoproteinemia (doena em que falta apo B) no se formam quilomicra(fig 10.9).

http://www.lipidsonline.org/slides/slide01.cfm?q=chylomicrons&dpg=1

http://www.tamu.edu/classes/eharris/411_602/Slides/LECT%2019%20Betaoxid.ppt#3 cortesia de E.Harris Fig.10.9 -Formao de quilomicra

Maturao dos quilomicra Os quilomicra nativos so ricos em triglicridos, tendo pouco colesterol. A maturao comea na linfa onde recebem colesterol livre e algumas apoproteinas, mas as modificaes mais importantes fazem-se na circulao sistmica: Aquisio de apo C proveniente de outras lipoproteinas As apoproteinas provm em especial das HDL . Esta aquisio modula a liplise pois que a apo C-II o cofactor da lipoproteina lipase

Hidrlise dos trigliceridos pela lipoproteina lipase As partculas so sequestradas no endotlio por fuso com os fosfolpidos da membrana externa da membrana, dando assim a possibilidade de o enzima actuar sobre os triglicridos no interior da molcula. Como consequncia da hidrlise liberta-se apoproteina A-I, utilizada na formao de HDL2 a partir das HDL3 e alguma apo C. Devido a esta interveno formam-se os remanescentes dos quilomicra, partculas pobres em trigliceridos e ricas em colesterol

Fig. 10.10 -Formao de remanescentes

Aquisio de apo E pelos remanescentes O enriquecimento em apo E permite o reconhecimento destas particulas pelos receptores pois estes no reconhecem a apo B-48 Captao dos remanescentes Cerca de 25 a 30% dos remanescentes so captados pelos receptores BE. Admite-se a existncia de dois outros receptores para a apo E - os receptores E e a LRP (LDL receptor related protein).

Catabolismo dos quilomicra na medula ssea Embora a maior parte do catabolismo se faa no figado, estes tambem so metabolizados na medula ssea, tendo-se-lhe atribudo os significados seguintes: Fornecimento de lipidos como fonte de energia para a sntese da membrana durante a hematopoiese Manuteno de um nvel adequado de lipidos - O turnover de cidos gordos nos adipocitos da medula muito maior que nos outros adipocitos. Os triglicridos so utilizados como fonte de energia durante a proliferao celular e h uma relao inversa entre o conteudo nos adipocitos e a hematopoiese Libertao de vitaminas liposoluveis como a vitamina A

Metabolismo da apo B-100

Formao das VLDL A sua formao muito semelhante dos quilomicra. Os cidos gordos libertados por hidrolise dos trigliceridos ou sofrem b-oxidao ou so armazenados como triglicridos. Os cidos gordos seriam captados pelos tecidos extra-hepticos (msculo, tecido adiposo, corao) e numa menor extenso pelo fgado e resintetizados em triglicridos no figado. Os triglicridos dirigem-se para o retculo liso e depois para o aparelho de Golgii onde se combinam com a apoproteina B-100 sintetizada no reticulo rugoso para formar vesiculas de VLDL nativas que migram para a membrana basal. As VLDL deixam as vesculas por exocitose indo para a circulao sistmica atravs dos espaos de Disse (Fig. 10.12). cidos gordos Triglicridos Retculo liso GOLGI __________________________________ Apo B100 Retculo rugoso Vesculas de VLDL nativas Exocitose Espaos de Disse Circulao
Fig 10.11 -Formao das VLDL

Maturao das VLDL As VLDL nativas tornam-se maduras pelo enriquecimento em colesterol devido aco da LCAT e por transferncia das HDL

Fig 10.12 -Maturao das VLDL

Formao dos remanescentes das VLDL A lipoproteina lipase hidrolisa os triglicridos ao mesmo tempo que toda a apo A e grande parte da apo C transferida para as HDL, recebendo em troca apo E No decorrer destas trocas a apo B-100 no trocada pelo que os remanescentes das VLDL assim formados tm pouca apo A e apo C mas so ricos em apo B-100 e apo E ao mesmo tempo que so pobres em trigliceridos e ricas em colesterol esterificado.

http://www.lipidlibrary.co.uk/Lipids/lipoprot/index.htm cortesia do prof. William Christie Fig. 10.13 -Formao dos remanescentes

Estes remanescentes so geralmente descritos como IDL e b-VLDL. Para a maior parte dos autores os remanescentes habitualmente formados so as IDL, formando-se as b-VLDL apenas aps uma alimentao rica em colesterol.

Destino dos remanescentes das VLDL Na maior parte dos animais os remanescentes so reconhecidos pelos receptores BE do figado . No homem s 50% tm este destino. Os remannescentes no reconhecidos so captados pelos receptores mas no internalisados , sendo os trigliceridos hidrolisados pela triglicerido lipase heptica formando-se as LDL nativas

http://themedicalbiochemistrypage.org/

Fig. 10.14 -Destino dos remanescentes

Maturao das LDL As LDL nativas perdem apo E e recebem colesterol para se transformarem na sua forma madura, muito rica em colesterol e contendo apenas apo B.

Catabolismo da apo B-100 Ser estudado com os receptores: Semelhana entre o metabolismo dos quilomicra e das VLDL H alguns pontos comuns entre o metabolismo destas duas lipoproteinas: Transporte de trigliceridos. Os quilomicra transporam trigliceridos alimentares (trigliceridos exogenos) e as VLDL trigliceridos de origem metabolica (Trigliceridos endogenos) Necessidade da apo B para a sua formao, B48 no intestino e B-100 no figado Analogia na degradao . Tanto os quilomicra como as VLDL transformama-se em remanescentes - remanescentes dos quilomicra no primeiro caso, IDL e b-VLDL no segundo.16)

http://www.123bio.net/revues/jleoni/2chap2.html#fig:metab_ldl_denses cortesia de J.M.Botto Fig10.15 -Semelhana entre os met6abolismos dos quilomicra e das VLDL.

Metabolismo da apoproteina A Transporte reverso do colesterol As lipoproteinas contendo apo B tm a funo de transportar lipidos para as clulas. As contendo apo A transportam colesterol das celulas para o fgado para a ser catabolisado - o transporte reverso do colesterol

Fig. 10.16 Transporte reverso do colesterol

Este transporte reverso faz-se em trs fases Efluxo do colesterol das celulas exta-hepaticas para o plasma. Modificaes intravasculares do colesterol por um processo envolvendo a LCAT e a transferncia dos esteres do colesterol para a apoproteina B. Transferncia do colesterol para as clulas hepticas.

Fig. 10.17 -Transporte do colesterol

Efluxo do colesterol O efluxo do colesterol determinado pela composio da membrana celular e das lipoproteinas aceitadoras Composio da membrana A natureza dos microdominios membranrios envolvidos no efluxo do colesterol no bem conhecida. O local mais provvel parece ser representado por invaginaes da membrana sem clatrina (caleolae) caracterisadas pela presena de caveolina. Nas caveolae encontra-se mais colesterol livre e fosfolpidos que nas outras partes da membrana. As caveolae tambem contm proteina G provavelmente envolvidas na transduo do sinal induzido pelas HDL Lipoproteinas aceitadoras A eficincia do efluxo do colesterol depende tambm de diferenas no tamanho, fluidez e composio proteica das lipoproteinas aceitadoras Tamanho. As particulas pequenas so mais efectivas que as grandes. Descreveram-se conforme as dimenses trs subclasses de LpA-I, sendo as de dimenso menor muito mais efectivas. Fluidez. O efluxo de colesterol aumenta com a fluidez das particulas. A insaturao e a menor dimenso das cadeias dos cidos gordos aumentam a fluidez Composio. A apoproteina A-I muito mais efectiva que a A-II e facilita o efluxo. Modificaes intravasculares A transio estrutural das HDL nativas, discoides, em esteres do colesterol e trigliceridos, para HDL maduras, esfricas, com um ncleo central de esteres do colesterol catalisada pela LCAT. No decurso desta converso a apo E substituda por apo A-II at a relao E/AI passar para 1/7. O aumento de hidrofobia provocado pela esterificao do colesterol leva os esteres a moverem-se para o interior do disco originando a forma esferica e deixando na periferia espao necessrio para receber mais colesterol livre .

fig 10.18 -Modificaes intravasculares

A particula formada a HDL3. A adio de material de superficie proveniente dos remanescentes dos quilomicra e VLDL e a aco da LCAT transforma-a em HDL2.

Fig 10.19 -Formao das HDL2

Transferncia do colesterol As HDL so captadas por receptores sendo os esteres do colesterol transferidos por retroendocitose ou por translocao.

http://www.cumc.columbia.edu/news/in-vivo/Vol1_Iss5_mar11_02/cholesterol.html cortesia de S.Conova Fig 10.20 -Transferncia do colesterol

Na translocao as HDL nativas so captadas pelos receptores dos macrfagos e recebem o colesterol, tomando uma forma esfrica

Fig. 10.21 -Translocao

A retroendocitose uma endocitose mediada por receptor. As HDL so captadas pelos macrfagos e recebem os esteres do colesterol. So necessrios a CETP e a apo CI .

Fig 10.22 -Retroendocitose

Intercambio das apoproteinas Como vimos, no decorrer do metabolismo h um intercambio constante de apoproteinas. As apo B transportam o colesterol para os tecidos perifricos enquanto as apo E promovem o retorno do colesterol para o fgado. As HDL so um depsito de apo C que quando cedida aos quilomicra e VLDL activa a lipoproteina lipase. Pelo contrrio as HDL recebe apo AI das partculas residuais que ir activar a LCAT.