Citocinas

Conceito

São proteínas secretadas por células da imunidade inata e

adquirida em resposta a microrganismos e outros antígenos.
Ligam-se a receptores na superfície de uma célula e estimulam
diversos padrões de resposta.
Mecanismo geral de funcionamento
Modalidades:

Efeito autócrino: quando a citocina se liga nos

receptores de membrana da própria célula que a
secretou.
Efeito parácrino: quando ele se liga a células-alvo
próximas a célula que a secretou.
Efeito endócrino: Quando tem ação em célula alvo-
distante.
 Propriedades Gerais das Citocinas
 Secreção de uma citocina é um evento breve e autolimitado. São
secretadas, exercem o efeito e rapidamente sãodegradadas, não são
armazenadas.

 Apresentam ação pleiotrópica (mesma citocina com mais de um efeito) e

redundante (muitas citocinas com o mesmo efeito.

 Duas citocinas podem ter efeitos que se complementam (sinergismo)

 Citocinas podem bloquear umas os efeitos das outras (antagonismo)

 As citocinas iniciam suas acões por ligacão em receptores de membrana
específicos nas células-alvo. Pequenas quantidades de citocinas são suficientes
para desempenhar a atividade. O funcionamento ocorre em circuito
 As respostas celulares para a maioria das citocinas resulta em alterção da
expressão gênica da célula algo, resultando na expressão de novas funções e,
algumas vezes, na proliferação.
 Fator de Necrose Tumoral
 Principal mediador da resposta inflamatória aguda a bactérias Gram-
negativas e outros microrganismos infecciosos.

 Principal fonte: fagócitos mononucleares ativados; células T

estimuladas com antígenos e NK.

 Agente indutor: produtos de origem bacteriana e IFN-γ

oriundo de linfócios e células NK

 Receptores: TNF RI e TNF RII

Ações biológicas

 Estímular o recrutamento de neutrófilos e monócitos para o local de infecção.

 Aumento da expressão de moléculas de adesão por células endoteliais, tornando a

superfície endoteliar adesiva para os leucócitos.

 Estimula a secreção de quimiocinas por células endoteliais e macrófagos.

 Estimula a secreção de IL-1 por fagócitos.

 Estimula a atividade microbicida de neutrófilos e macrófagos.

 Ações do TNF relacionadas a quantidade

Baixas quantidade de Moderadas quantidade Altas quantidades de

TNF de TNF TNF

Estímulo da inflamação Ação sobre o hipotálamo: Contribuição no choque

local febre séptico
(baixo débito cardiaco)

Estímulo de IL-1, Ação sobre o fígado: Formação de trombos e

quimiocinas aumento de proteínas de redução da resistência
fase aguda vascular

Ativação leucocitária Estímulo da hematopoiese Hipoglicemia

Interleucina-1

Função: A função principal da IL-1, semelhante ao TNF, é como mediador da resposta

inflamateoria do hospedeiro `a infecções e outros estímulos.

Produção: Produzida por fagócitos mononucleares ativados em resposta a produtos de

microrganismos como LPS e o próprio TNF. Neutrófilos, células endoteliais e epiteliais
também produzem IL-1.

Isoformas: IL-1α e IL-1β

Receptores: IL-1R da família de receptores tipo I. Empenha uma via de transdução de

sinais que ativam os fatores de transcrição NF-κβ e AP-1
Estrutura do receptor
Receptor com domínio Ig extracelular e um domínio de sinalização TLR
citoplasmático. Sinalização semelhante aos TLRs (recrutamento de preotína
MyD88 e cinases)
Ações Biológicas da IL-1
 Baixa concentração: mediadora da inflamação local; age em células

endoteliais aumentado a expressão de moléculas

de supefície que mediam a adesão de leucócitos.

 Alta concentração: induz febre, síntese de proteínas plasmáticas de

fase aguda pelo fígado, estimula a produção de

neutrófilos e plaquetas
 Interleucina -6 (IL-6)
 Produzida por monócitos, macrófagos, linfócitos e
fibroblastos.
 Atuação na multiplicação e diferenciação de células B.
 Estimulação de células progenitoras.
 Indução de proteínas de fase aguda da inflamação.
 Produzida em resposta a vários estímulos, como TNF e
IL-1.
 Potencia o efeito de outras citocinas.
 IL-6: saúde x doença

SAÚDE DOENÇA
Indução de proteína de fase aguda Aumenta inflamação crônica
da inflamação, nos hepatócitos (artrite)
Promoção da diferenciação de Fator de crescimento de células
células B em plasmáticas tumorais
Diferenciação de células T Promotor da osteoporose
Fator quimioatraente de linfócitos Promoção da sepse aguda, doença
coronária e esclerose múltipla.
 Interleucina-12
Principal mediador da resposta imune natural inical a
microrganismos intracelulares. É um indutor essencial
da imunidade mediada por células.
 Estimula a produção de IFN-γ por células T CD8+ e NK
 Suporta a diferenciação de células T auxiliares CD4
virgens em Th1.

o Principais fontes: fagócitos mononuclea-res ativados e céls. Dendríticas.

o Promove a proliferação dos linfócitos ativados e céls. NK e também
aumenta atividade lítica destas.
o Suprime as funções TH2-dependentes.
Interferons

Os interferons são uma importante linha inicial de

defesa contra infecções virais e mirorganismos
intracelulares. Eles têm a capacidade de modular a
expressão de genes específicos na célula alvo, esses
genes codificam principalmente proteínas que bloqueiam
a replicação do vírus dentro da célula,
 Tipos de interferon
 Interferon tipo I
Interferon  (leucócito)
Interferon  (fibroblasto)
* Produzidos em resposta a uma infecção viral.

 Interferon tipo II
Interferon  - Produzido por linfócitos T ativados e célula NK.
Produzido em resposta a antígeno ou mitógenos.
IFN tipo I
Os fagócitos mononucleares e as células dendríticas plasmacitóides são
a principal fonte de IFN-α. O IFN-β è produzido por fibroblastos.

Ativação:

Ácidos nucleicos virais receptores intracelulares IRF

(Família reguladora

de IFN)

Receptor: citocinas tipo II (IFNAR I e IFNRA II)

Ação do IFN-alfa e IFN-beta
IFN tipo II
 IFN-γ
É a principal citocina ativadora de macrófagos e
exerce função crítica na imunidade natural e na
imunidade adquirida por células contra microrganismos
extracelulares.

Fonte: células NK, Células Th1 CD4, células T CD8

Funções Biológicas
 Ativa macrófagos para destruir microrganismos
fagocitados.
 Promove a diferenciação de células T CD4 virgens para
o subgrupo Th1 e inibe a proliferação de Th2.
 Promove a troca de algumas subclasses de IgG nas
células B.
 Estimula a expressão de MHC I e MHC II, assim como
moléculas co-estimulatórias.
Mecanismo de ação do IFN-γ
Citocinas que modulam a imunidade
adaptativa

A produção de citocinas é uma da principais

respostas dos linfócitos T ao reconhecimento de
antígeno. As citocinas modulam a proliferação e a
diferenciação de linfócitos após reconhecimento de
antígeno. Regulam a ativação de células efetoras
especializadas
 Interleucina-2

 Produzida por linfócitos T ativados.

 Fator de crescimento:autócrino e parácrino.
 Proliferação clonal.
 1976:- mitogênese de linfócitos T humanos.
-sustenta o crescimento contínuo de
céls.T normais em cultura.
Principais funções:

Proliferação de células T
Produção de citocinas .
Proliferação de ativação de células NK, células B e macrófagos.

 Mais importante citocina do sistema de imunorregulação.

 Secreção: Linfóctito T ativado

Célula Th CD4
Células T CD8
Células NK em determinadas condições
 INTERLEUCINA-4

 Secretada por células T CD4 Th2.

 Fator auxiliar para proliferação de células B.
 Tem papel central nas doenças alérgicas
(produção de IgE).
 IL-4 suprime indução e função de células Th1
INTERLEUCINA-5

 Principal fonte: células T CD4 TH2.

 Estimula a produção e a função de Eosinófilos.

 IL-5 é a principal citocina que regula a eosinfilia

durante infecções por helmintos e doenças
alérgicas.
 INTERLEUCINA-7
 Secretada por céls. do estroma da medula óssea.
 Atua como fator de crescimento para céls. T e B.
 Aumenta a função de céls. Linfocíticas ativadas,
particularmente as citotóxicas.
 INTERLEUCINA-10

 Produzida tardiamente no processo de ativação por

céls. Th2, céls. T CD8, céls. B ativadas e monócitos.
 Inibe a produção de citocinas por linfócitos T ativados.
 Possui um efeito co-mitogênico sobre céls. B e T e
promove a produção de anticorpos por céls. B.
 Quimiocinas
conceito: são uma grande família de citocinas estruturalmente homólogas
que estimulam o movimento dos leucócitos e regulam a migração desses do
sangue para o tecido.

Classificação: São classificadsa de acordo com a localização de resíduos de

cisteína N-terminais.

Quimiocinas CC

Quimiocinas CXC

Quimiocinas CX3C

Qimiocinas C
 Produção: microrganismos via sinalização TLR, citocinas inflamtórias,
células T estimuladas com antígenos.

 Receptores: acoplados a proetína G, dpendente da troca GDP/GTP.

 Mecanismo de ação: via aumento da afinidade de

receptores de adesão celular,

mobilzação de citoesqueleto
Receptor de quimiocinas
Ações biológicas

a) Quimiocinas envolvidas em reações inflamatórias.

b) Quimiocinas que regula o trafego celular através dos tecidos, sendo
produzidas constitutivamente.

 Recrutam células de defesa para o local da inflamação. Ex: CCL2(MCP-1)

recruta monócitos

CCL11 (eotaxina) ativa eosinófilos.

 Quimiocinas que regula o tráfego de linfócitos e outros leucócitos através de

tecidos linfóides periféricos.

 Quimiocinas que promovem a angiogênese e cura de feridas