INTRODUO HEPATOLOGIA

Fia. 1: Estrutura tridimensional de um Lbulo Heptico

ATENO: No "pule" esta introduo - muito importante que voc entenda bem os conceitos microanatmicos descritos a seguir. Compreender a arquitetura do tecido heptico decisivo para o entendimento de diversos temas em hepatologia, como cirrose, hipertenso porta e ascite.

HISTOLOGIA
Apesar do tecido heptico ser formado principalmente por um nico tipo celular - o hepatcito - o parnquima heptico uma das estruturas mais complexas e admirveis de nosso sistema.

Ao analisarmos este tecido de forma mais detalhada, percebemos que os hepatcitos no esto dispostos ao acaso, como numa imensa e desorganizada massa celular. Ao contrrio, eles se dispem numa arquitetura geomtrica extraordinria, agrupando-se em polgonos microscpicos conhecidos como Lbulos Hepticos.

MEDCURSO - "Do INTERNATO RESIDNCIA"

Veias Centrolobulares:(no centro dos Lbulos)

placas) que so preenchidos por capilares: os Sinusides Hepticos (FIGURA 4). Os sinusides hepticos tm paredes bastante fenestradas (FIGURA 5), compostas por uma camada nica de clulas que podem ser de dois tipos: as Endoteliais e as clulas de Kupfler (fagocitria). As clulas de Kupfler pertencem ao sistema mononuclear fagocitrio, participando tanto da defesa do organismo, quanto da hemocaterese, com desintegrao das hemcias senis, digesto da hemoglobina e liberao de biliiTubina (ver adiante). Os estreitos espaos que separam as placas de hepatcitos dos sinusides hepticos, so conhecidos como Espaos de Disse. Vrios lbulos hepticos se "encostam" uns nos outros em todos os seus lados, com a exceo de algumas bordas, onde eles so separados por vasos e tecido conjuntivo. Estas bordas so na verdade os cantos dos polgonos, regies convencionalmente chamadas de Espaos Porta (FIGURAS 1 e 2) Cada espao porta possui no seu interior uma vnula (ramo da porta), uma arterola (ramo da artria heptica), um dueto bilfero e um vaso linftico, todos eles envoltos por uma bainha de tecido conjuntivo. No centro de cada lbulo heptico est a veia central (ou centrolobular). Os sinusides hepticos 'caminham' para o centro do lbulo, desembocando na veia central. Ou seja, a veia centrolobular recebe o sangue que atravessou a massa de hepatcitos emaranhados, como se esta fosse uma esponja.

1- A Circulao Heptica
O fgado difere dos demais rgos por possuir dois vasos aferentes, um trazendo sangue arterial (artriE heptica) e o outro sangue venoso (veia porta). A veia porta traz para o fgado o sangue venost oriundo de diversos rgos, especialmente di mesentrio, rico nas substncias intestinais recn absorvidas... Note que as substncias intestinai recm absorvidas, antes de ganharem a circulai sistmica, so obrigadas a uma passagem pelo figa do, num fenmeno conhecido como 'primeira passf gem'. Desta forma, o fgado fica numa posio bas tante privilegiada, tanto para exercer suas fune metablicas quanto de defesa. "A veia porta e a artria heptica, ao penetrarem r fgado, se ramificam vrias vezes at originarem ( vasos interlobulares, que correm os espaos port Da periferia dos lbulos, estes vasos emitem rami que desembocaro nos sinusides". Portanto, o parnquima heptico nutrido por sa gue arterial e venoso, que se misturam ao nvel d sinusides. Esta mistura sangunea percorre de fc ma centrpeta os sinusides (como uma esponj; desembocando na veia centrolobular. As veias centrolobulares (uma para cada lbulo) s os ramos iniciais da veia heptica. Atravessam lc gitudinalmente os lbulos, e desembocam nas ve

Esta organizao espacial dos hepatcitos realmente decisiva para que o fgado consiga exercer todas as suas vrias funes, fazendo dos lbulos hepticos verdadeiras unidades funcionais. Dentro dos lbulos os hepatcitos se organizam em placas formadas pela superposio de apenas uma

camada de clulas - podemos fazer uma analogia destas placas com um muro tradicional de tijolos, onde os tijolos representam hepatcitos (FIGURA 3). Estas placas so tortuosas e vo se cruzando, se entrelaando, da periferia para o centro do lbulo, deixando muitos espaos laterais (entre as prprias

CAPITULO 1 - INTRODUO HEPATOLOGIA

Na periferia, os canalculos biliares desaguam num dueto biliar (canal de Hering) que fica dentro do espao porta. Os duetos biliares vo se unindo uns aos outros, para formar os duetos hepticos (esquerdo e direito), que deixam o fgado. Estes dois duetos hepticos se encontram fora do fgado, dando origem ao dueto heptico comum. O dueto heptico comum se une ao dueto cstico, que drena material da vescula biliar, e passa a ser chamado de dueto coldoco. O coldoco leva a bile para o duodeno, desembocando neste pela ampola de Vater. Existem algumas variaes anatmicas quanto ao local de desglie do canal pancretico, algumas vezes ocorrendo na ampola de Vater (junto com o coldoco), outras ocorrendo no prprio coldoco, logo antes da ampola de Vater.

METABOLISMO HEPTICO
O fgado desempenha um papel central e variado em muitos processos fisiolgicos essenciais: 1- a nica fonte de albumina e de muitas outras protenas plasmticas. 2- a principal fonte de glicose srica (glicognio armazenado / gliconeognese) 3- E a fonte das lipoprotenas plasmticas (sintetiza os lipdios) 4- local de eliminao de substncias txicas e de inativao de vrios medicamentos

1 - Metabolismo dos Carbohidratos

sub-lobulares, que percorrem as bases de vrios lbulos (FIGURA 6). As veias sub-lobulares se fundem umas nas outras, e vo ficando mais calibrosas at formarem as veias hepticas (duas ou trs) que deixam o fgado e desembocam na veia cava inferior. Os hepatcitos recebem sua nutrio pelos sinusides (espaos de disse), e secretam a bile nos canalculos biliares (no interior das prprias placas de hepatcitos). Os canalculos biliares formam uma extensa rede, que continua pelas placas celulares, dirigindo-se do centro do lbulo para a periferia (fluxo retrgrado). Exceto durante a absoro de carbohidratos da dieta, a manuteno dos nveis sanguneos de glicose depende inteiramente do fgado. Dois fenmenos participam desta regulao: glicogenlise e gliconeognese. Vrios fatores influenciam no fgado estimulando ou inibindo estes processos, como insulina, glucagon, epinefrina, etc. Assim, a falha dos mecanismos homeostticos na doena heptica pode produzir tanto hipoglicemia (doena aguda) quanto intolerncia glicose (doena crnica). Uma hipoglicemia ligeira (45 a 60 mg/dl) ocorre em aproximadamente em metade dos pacientes com hepatite virai aguda no complicada. Como regra, estes pacientes no so hiperinsulinmicos. Se a doena heptica aguda for grave (toxinas, sndrome de Reye), a hipoglicemia pode ser severa e potencialmente fatal. A intolerncia a glicose, por outro lado, est associada mais comumente doena heptica crnica e cirrose. As concentraes plasmticas de insulina tendem a ser altas, sugerindo um estado de resistncia perifrica. A resistncia insulina tambm pode refletir uma maior secreo de glucagon, ou mesmo a presena do shunt prto-sistmico dos pacientes cirrticos, que faz com que a insulina secretada pelo pncreas tenha menos "contato" com o fgado.

2- O Sistema Biliar
As superfcies dos hepatcitos podem estar em contato: 1- com a parede dos sinusides (espao de disse) 2- com a parede de outra clula em toda a sua extenso ("coladas") 3- com a parede de outra clula em toda a sua extenso (formando um espao real) O espao tubular formado pela unio longitudinal de vrios hepatcitos denominado canalculo biliar (ou bilfero). Note que o canalculo biliar no tem parede prpria, e so as primeiras estruturas coletoras de bile. Para melhor visualizao espacial, preste ateno na FIGURA 7, que representa uma pequena parte de um lbulo. Olhe as placas de hepatcitos. Repare que elas se anastomosam e que existem 'buracos' entremeados (onde se dispem os sinusides). Reparem tambm os espaos que os hepatcitos de cada placa delimitam entre si: so os canalculos biliares.

MEDCURSO - "Do INTERNATO RESIDNCIA"

Algumas doenas hepticas crnicas podem estar associadas a outros distrbios, como hemocromatose e pancreatite crnica, nos quais o diabetes mellitus contribui para a intolerncia a glicose. Nestes pacientes, os nveis de insulina srica, ao contrrio, esto baixos.

outras condies, como coagulao intravascular disseminada (para os fatores de coagulao) e enteropatias perdedoras de protenas (para a albumina). A interpretao do tempo de protrombina, do tempo de tromboplastina parcial e das concentraes sricas de albumina na avaliao da doena heptica discutida mais adiante.

METABOLISMO DABILIRRUBINA
1- Formao e Transporte Quando as hemcias alcanam sua sobrevida mxima (em mdia, 120 dias) e tornam-se muito frgeis para subsistir no sistema circulatrio, as suas membranas celulares se rompem e a hemoglobina (Hb) liberada fagocitada pelos macrfagos tissulares (tambm chamados, em conjunto, de sistema retculoendotelial). A Hb ento dividida em globina e heme. Este ltimo clivado, fornecendo 2 produtos principais: (1) ferro livre, que transportado no sangue pela transferrina; e (2) uma cadeia de 4 ncleos pirrlicos que serve de substrato para a formao de bilirrubina. Assim, 80 a 85% da bilirrubina formada proveniente da Hb, sendo o restante derivado de outras protenas que contm heme, como por exemplo, o citocromo P450 e a mioglobina. A primeira substncia formada a partir do heme a biliverdina, mas esta rapidamente reduzida bilirrubina livre, a qual gradualmente liberada dos macrfagos para o plasma. A bilirrubina livre imediatamente combina-se fortemente com a albumina plasmtica e transportada desta forma na corrente sangunea. Esta forma de bilirrubina ligada albumina insolvel em gua, sendo chamada de bilirrubina indireta ou no-conjugada.

2 - Metabolismo dos Lipdios A interferncia com o metabolismo heptico dos cidos graxos pode causar ou ser causa de distrbios da funo e estrutura do fgado. O fgado gorduroso (esteatose heptica) reflete habitualmente um acmulo excessivo de triglicerdeos, resultante de um desequilbrio entre a biossntese destes e sua secreo no plasma na forma de lipoprotenas de baixa densidade (VLDL). Muitas condies podem ser responsveis pelo desenvolvimento da esteatose heptica, e entre elas se destacam a desnutrio protico-calrica (kwashiorkor / derivao jejuno-ileal), o diabetes mellitus, a terapia com corticides e a ingesto de etanol. Como ser visto adiante, o acmulo de pequenas gotculas de gordura caracterstico da esteatose heptica aguda da gestao, da sndrome de Reye, da doena dos vmitos da Jamaica, e da hepatotoxicidade da tetraciclina e do cido valprico, relacionando-se apenas eventualmente com o etanol. O fgado a principal fonte de colesterol endgeno. Alm de sintetizar colesterol, ainda capta o colesterol da dieta, armazenando ambos. Destas reservas se origina o colesterol que secretado na bile e no plasma (lipoprotenas), e utilizado para a sntese das membranas celulares e para a converso em cidos biliares. A sntese dos cidos biliares responsvel pela eliminao de aproximadamente metade da renovao diria total de colesterol, sendo desta forma um forte determinante das suas reservas corporais.

4- Biotransformao e Detoxicao
O fgado responsvel pela modificao qumica de vrias substncias, incluindo hormnios endgenos e medicamentos. Esta transformao qumica, na maioria das vezes, desativa a substncia em questo, mas, em determinados casos, ao contrrio, substncias passam para a forma ativa aps metabolizao heptica. O fgado tambm responsvel pela eliminao de vrias substncias nocivas ao sistema. Uma via de detoxicao particularmente importante a transformao heptica de amnia em ureia - o ciclo de Krebs-Henseleit: a digesto das protenas na luz intestinal (ao bacteriana) resulta na formao de amnia (NH3), que absorvida e convertida em ureia no fgado. A amnia nociva, principalmente para o sistema nervoso central. Apesar dos mediadores qumicos para a encefalopatia heptica ainda no terem sido totalmente elucidados, certo que os nveis altos de NH3 se correlacionam com o grau de comprometimento deste rgo, assim como a reduo destes ltimos melhora o quadro clnico. So vrias as condies que determinam um aumento do aporte de amnia para o sistema nervoso central, e cada uma atua de maneira diferente: a) Uma doena grave do fgado acabar interferindo na depurao da amnia, predispondo diretamente a encefalopatia heptica. b) Caso esta doena heptica curse com hipertenso porta, o desenvolvimento de shunts prto-sistmicos corrobora mais ainda para o processo (a amnia absorvida no intestino vai direto para o sistema nervoso central). c) Caso haja uma sobrecarga intestinal de material nitrogenado (como ocorre nas hemorragias), h um aumento na produo de amnia. d) Insuficincia renal - A amnia convertida em ureia no fgado e ganha a corrente sangunea sistmica. Nos rins, 85% desta ureia excretada, sendo que 25% continua na corrente sangunea. Quando estes 25% passam pelos capilares intestinais, uma enzima bacteriana (urease bacteriana) pode, num processo inverso, convert-la novamente em amnia. Como na insuficincia renal h aumento srico de ureia, tambm h aumento da produo intestinal de amnia por esta via. As contribuies do intestino e dos rins para os estados de hiperamonemia tm importantes implicaes na conduta (ver adiante).

2- Metabolismo Heptico O fgado desempenha um papel primordial no metabolismo da bilirrubina, e trs fases bsicas so reconhecidas: 1) Captao Heptica 2) Conjugao 3) Excreo na Bile Destas etapas, a terceira (excreo) parece ser a que limita a velocidade do processo, e a mais susceptvel quando ocorre dano na clula heptica. 2.1- Captao A bilirrubina no-conjugada ligada albumina chega clula heptica e dissocia-se, ligando-se a protenas citoplasmticas (de forma a impedir seu retorno ao plasma). 2.2- Conjugao A bilirrubina no-conjugada insolvel em gua e precisa ser convertida num derivado hidrossolvel, para que possa ser excretada pelo hepatcito para a bile. Este processo efetuado por conjugao (=glicuronizao), realizada pela glicuroniltransferase. 2.3- Excreo para a Bile Como j dito, em condies normais, para que a bilirrubina possa ser excretada pelo hepatcito para a bile, ela precisa estar no seu estado conjugado (bilirrubina direta - BD). Como j dito tambm, esta a etapa limitante do metabolismo da bilirrubina. e a

3- Metabolismo das Protenas Com exceo das imunoglobulinas, a maioria das principais protenas so sintetizadas no fgado: albumina, fatores de coagulao, transferrina, al-antitripsina, etc. A sntese de cada uma destas regulada por fatores especficos, mas todos dependem da integridade da funo do hepatcito... Deve-se ter em mente que a velocidade fisiolgica de renovao de cada uma destas protenas muito importante para as alteraes de suas concentraes plasmticas quando de uma leso heptica aguda. Assim, esperado que as concentraes plasmticas das protenas de renovao rpida, como os fatores de coagulao, se reduzam primeiro que as protenas que tm meia-vida maior, como a albumina (aproximadamente 20 dias). A concentrao das protenas plasmticas pode no refletir com exatido o grau de leso heptica, j que seu catabolismo pode ser acelerado por

CAPITULO 1 - INTRODUO HEPATOLOGIA

primeira a ser afetada quando de um distrbio do hepatcito. Qualquer alterao desta etapa significa acmulo de BD no hepatcito, que aos poucos "regurgita" para o plasma ...

Entretanto, como a excreo a fase que limita a velocidade do processo, representa em geral o principal distrbio, fazendo com que a ictercia da hepatite seja mista, mas predominantemente s custas de BD. Numa classificao mais simplista, porm muito popularizada, existem 3 grandes grupos de ictercia: A esclertica o local onde mais comumente se identifica um quadro de ictercia. A pigmentao desta estrutura atribuda sua riqueza de elastina, que possui especial afinidade pela bilirrubina. A ictercia deve ser distinguida de outras causas de pigmentao amarela, como hipercarotenemia, que se deve a existncia de pigmentos carotenides na corrente sangunea, estando associada a colorao amarela da pele, mas no das esclerticas!

3- Fase Intestinal
Aps o seu aparecimento na luz intestinal, a bilirrubina direta pode seguir dois caminhos: 1- ser excretada nas fezes 2- ser metabolizada em urobilinognio Uma vez no intestino grosso, cerca de 50% da bilirrubina conjugada convertida pelas bactrias intestinais no leo distai e no clon ascendente em urobilinognio, substncia altamente hidrossolvel. Uma pequena parte do urobilinognio reabsorvido pela mucosa intestinal de volta ao fgado e corrente circulatria (na famosa circulao ntero-heptica) de onde excretada pelos rins atravs da urina em quantidade que no excede 4 mg/dia. Aps exposio da urina ao ar, o urobilinognio se oxida em urobilina, assim como nas fezes, aps oxidao, transforma-se em estercobilina, dando as coloraes caractersticas da urina e das fezes. Parte do urobilinognio que chega ao fgado excretado novamente na bile. Nas situaes em que a excreo heptica est aumentada, como na produo exagerada de bilirrubina (hemlise), os nveis de urobilinognio urinrios podem subir muito, tornando a urina escura. Nas situaes em que a secreo heptica estiver reduzida (doena hepatocelular), ou quando a flora bacteriana estiver suprimida (uso de antibiticos), os nveis de urobilinognio fecais tendem a estar baixos, e as fezes tendem a ficar claras (acolia fecal).

1 - Classificao e Conceitos Gerais

Os distrbios do metabolismo da bilirrubina podem ocorrer atravs de 5 mecanismos bsicos:

2- Sndromes Hereditrias Especficas 2.1- Sndrome de Gilbert

Por causa da sua frequncia (7% da populao), a sndrome de Gilbert o distrbio que comporta maior probabilidade de ser encontrada pelo mdico. um distrbio hereditrio, que resulta de uma leve deficincia da enzima que realiza a conjugao da BI dentro do hepatcito (ou seja, uma deficincia hereditria leve de Glicuronil-Transferase). Comporta-se de forma benigna, sem complicaes; mas crnico, e se caracteriza realmente por uma leve e persistente hiperbilirrubinemia indireta. Na maioria das vezes a ictercia se inicia em torno dos 20 anos de idade, mas costuma ser to leve que o paciente geralmente s se d conta aps exames laboratoriais de rotina, ou ento aps um perodo de jejum prolongado (em que ela se acentua - ver adiante). Os nveis de bilirrubina total raramente ultrapassam 5 mg/dl. Depois das anemias hemolticas. a sndrome de Gilbert a principal causa de hiperbilirrubinemia no-conju-

4- Excreo Renal
Em condies normais, a bilirrubina no detectvel na urina por mtodos convencionais. A BI, em virtude de estar fortemente ligada a albumina (e tambm por ser insolvel em gua), no filtrada pelo glomrulo normal. J a BD, nas condies em que circula no sangue, est menos ligada a albumina e acaba aparecendo na urina. Obs.: Quando a bilirrubina indireta exposta luz visvel, ocorre a produo de ismeros, que podem ser excretados na urina e na bile, sem necessidade de conjugao. interessante a capacidade dos sais biliares aumentarem a filtrao renal de BD. Na ictercia obstrutiva, o elevado nvel plasmtico de cidos biliares facilita a excreo de BD pelos rins, de forma que os nveis sricos geralmente no ultrapassam 30 a 40 mg/dl.

Metade dos pacientes com Gilbert apresentam uma reduo na vida til das hemcias (hemlise associada). Tipicamente a ictercia se agravar aps: (1) Jejum prolongado ou retirada das gorduras da dieta (2) Exerccio intenso (3) Ingesto de lcool (4) Administrao de cido nicotnico Em geral, o diagnstico de sndrome de Gilbert deve ser feito por excluso, ou seja, suspeita-se desta sndrome quando o paciente apresenta hiperbilirrubinemia no-conjugada leve e persistente, mas: a) b) c) d) no h outros sinais ou sintomas sistmicos no h hemlise clinicamente reconhecida as provas de funo heptica so normais a bipsia (no-necessria) normal

I - ICTERCIA
Ictercia refere-se a pigmentao amarela da pele e da esclertica pela bilirrubina, resultante de nveis elevados desta na circulao sistmica. As concentraes sricas normais de bilirrubina so:

Perceber que a doena hepatocelular (hepatite, cirrose) interfere com as principais fases do metabolismo da bilirrubina: captao, conjugao e excreo.

"Do ponto de vista prtico, o diagnstico deve ser dado demonstrando-se uma hiperbilirrubinemia noconjugada discreta, nos pacientes sem queixas e com exame fsico e provas de funo heptica normais".

MEDCURSO - "Do INTERNATO A RESIDNCIA"

A principal importncia da sndrome de Gilbert que ela pode ser confundida a princpio com doenas hereditrias mais graves do metabolismo da bilirrubina... Em casos slecionados, pode ser usado o leste de restrio calrica, no qual h um aumento significativo da BI aps a ingesto de 400 kcal em 24 horas. A sndrome de Gilbert no necessita de tratamento. Alguns pacientes, por motivos puramente estticos (como modelos), podem receber fenobarbital cronicamente em baixas doses para reduzir a intensidade da ictercia. 2.2- Sndrome de Crigler-Najjar Tipo I As sndromes de Crigler-Najjar tipo I e II so distrbios hereditrios da Glicuronil-Transferase. O tipo I grave, e resulta de deficincia completa desta

Fig. 8

Os recm-nascidos desenvolvem hiperbilirrubinemia indireta que pode atingir 45mg/dl (a BD est caracteristicamente ausente). As provas de funo heptica so normais, assim como a histologia heptica. A fototerapia pode reduzir de maneira temporria e transitria o nvel de bilirrubina no-conjugada, pela formao (j comentada) do ismero "excretvel" na bile ou urina. O fenobarbital (indutor da transferase) no eficaz. Os recm-nascidos acometidos em geral morrem dentro do primeiro ano de vida (Kernicterus), embora tenha sido relatada sobrevivncia at os 30 anos. 2.3- Sndrome de Crigler-Najjar Tipo II O tipo II resulta de uma deficincia apenas parcial da transferase, e suas consequncias so menos graves. Os nveis sricos de BI so relativamente baixos (6 a 20 mg/dl), a ictercia pode no aparecer at a adolescncia e as complicaes neurolgicas so raras. A bile contm quantidades variveis de BD. O fenobarbital eficaz na reduo dos nveis sricos de BI, na medida que um "indutor" da transferase, e o distrbio relativamente benigno naqueles que apresentam nveis de BI inferiores a 20 mg/dl. Obs.: As sndromes de Crigler-Najjar I e II so distrbios da conjugao resultantes de deficincias hereditrias da enzima que conjuga a BI. Deve-se ter em mente, entretanto, que pode haver carncia desta enzima tambm por processos adquiridos. 2.4- Sndrome de Dubin-Johnson A sndrome de Dubin-Johnson um distrbio hereditrio, tambm conhecido como ictercia crnica idioptica, que resulta de um defeito na fase de excreo da bilirrubina - Caracteriza-se por um defeito nos hepatcitos, que no conseguem mais secretar a bilirrubina j conjugada para a bile. Os nveis de bilirrubina normalmente esto entre 3 e 15 mg/dl. Predomina a frao direta, embora os nveis de BI tambm estejam aumentados. Na maioria dos pacientes com hiperbilirrubinemia e ictercia, estas se devem colestase, que pode ser intra-heptica ou extra-heptica. Se analisarmos com cautela, chegaremos concluso que a linha que separa a ictercia colesttica dos outros tipos, se localiza exatamente na etapa da conjugao da BI em BD - Ora, qual seria a diferena entre obstruir a progresso da BD ao nvel do coldoco ou em sua sada dos prprios hepatcitos? Idade: a prevalncia de hepatite A diminui com a idade, ao contrrio das doenas neoplsicas. Profisso: contato com ratos (leptospirose cterohemorrgica), proximidade a bebidas alcolicas. Histria familiar: ictercia, hepatite, anemia, esplenectomia, colecistectomia. Contatos de risco: profissionais de sade, profissionais de creches ou escolas, usurios de drogas

Os pacientes com esta sndrome ou so assintomticos, ou apresentam sintomas gastrointestinais vagos, como hepatomegalia discreta e hipersensvel. Os estigmas da colestase, como prurido e esteatorria, em geral esto ausentes. Os nveis sricos de fosfatase alcalina esto caracteristicamente normais. A presena de um pigmento escuro na regio centrolobular das clulas hepticas caracterstica da sndrome (bipsia). A colangiografia oral e intravenosa no consegue visualizar as vias biliares. Os anticoncepcionais orais podem acentuar a ictercia, ou mesmo produzir o primeiro episdio desta. O prognstico da sndrome de Dubin-Johnson excelente.

As causas de colestase intra-heptica incluem as condies em que o hepatcito incapaz de secretar a bile, ou aquelas em que h algum problema com a drenagem da bile pela rvore biliar dentro do prprio parnquima heptico. As principais so: (a) hepatite virai (aguda e crnica) (b) hepatite txica e medicamentosa (principalmente lcool, fenotiazinas e estrognios) (c) doenas infiltrativas do fgado (d) cirrose biliar primria A colestase extra-heptica ocorre por obstruo de alguma grande via biliar (principalmente o coldoco). As principais causas de obstruo so os clculos e as neoplasias.

II - ABORDAGEM AO PACIENTE ICTRICO 2.5- Sndrome de Rotor um distrbio do armazenamento da bilirrubina conjugada, que acaba retornando ao sangue antes de ser secretada na bile - em muitos aspectos semelhante sndrome de Dubin-Johnson. Diferencia-se desta pelo fato de no haver pigmentao caracterstica nos heptocitos (FIGURA 8). 1- Avaliao Clnica Uma anamnese e exame fsico cuidadosos, alm de exames bioqumicos e hematolgicos de rotina so essenciais (Tabela 1). Na medida da necessidade, exames de maior complexidade, maior custo e/ou maior invasividade podero ser empregados. 1.1. Anamnese

3- Colestase

CAPTULO 1 - INTRODUO HEPATOLOGIA

Tabela 1

Telangiectasias, eritema palmar, unhas brancas, diminuio de pilificao secundria Cirrose. Xanlomas e xantelasmas colestases crnicas (ver > cirrose biliar primria) Exame do abdome: Circulao colateral Hipertenso portal (Cirro> se?) Ascite Hipertenso portal (Cirrose?). Neoplasia > intra-abdominal? Fgado de volume reduzido Exclui colestase ex> tra-heptica! Sopro arterial sobre o fgado Hepatite alcolica? > Carcinoma hepatocelular? Ponto cstico doloroso Sinal de Murphy (interrupo da inspirao palpao)> Colecstite aguda? Vescula palpvel (ou mesmo visvel - Sinal de Courvoisier) + Ictercia Neoplasia periampular. > Toque retal essencial (tumor de reto?).

2- Avaliao Laboratorial
intravenosas, tatuagens, tratamentos odontolgicos, uso de medicamentos ou plantas medicinais, ingesta de frutos-do-mar, ou viagens a reas endmicas de hepatite. H dispepsia prvia, intolerncia a alimentos gordurosos ou clica biliar? Coledocolitase? > > > Houve cirurgia prvia sobre vias biliares? > > Clculo residual? Estenose traumtica? Hepatite virai? H queda progressiva do estado geral, emagrecimento e ictercia progressiva, principalmente em pacientes com mais de 50 anos, sem haver histria de clica biliar? Neoplasia periampular? > } > Sangue oculto fecal Neoplasia periampular? Os exames laboratoriais incluem dosagem srica de bilirrubinas, hemograma completo, 'prova de funo heptica' e alguns outros (ver Tabela 1). Frente a um paciente clinicamente ictrico, devemos em primeiro lugar confirmar o aumento srico das bilirrubinas, mantendo ateno para o tipo predominante (BD?, BI?). Se a hiperbilirrubinemia for s custas de BI, devemos de imediato seguir um algoritmo de investigao de hemlise, mantendo como diagnsticos diferenciais as sndromes resultantes da deficincia de conjugao da bilirrubina (Gilbert, Crigler-Najjar). Se a hiperbilinubinemia for s custas de BD, devemos manter em mente 2 possibilidades: 1) Leso dos hepatcitos (sndrome de leso hepatocelular) 2) Obstruo das vias biliares (sndrome de colestase) Dentre as 'provas de funo heptica', quatro se destacam em importncia: TGO, TGP, Fosfatase Alcalina e Gama GT - Guarde estes conceitos: Na sndrome de leso hepatocelular (hepatite aguda), encontramos grande aumento das transaminases (5-20x) e pouco aumento da Fosfatase Alcalina e da Gama GT. J na sndrome de colestase (coledocolitase, por exemplo) encontramos exatamente o inverso: pouco ou nenhum aumento das transaminases (2-3x) e grande aumento da Fosfatase Alcalina e da GamaGT. Observaes importantes: A dosagem das bilirrubinas confirma a ictercia (a bilirrubina total dever estar superior a 2mg/dL [34 u.u.mol/L]), indica a sua intensidade, usada para determinar a forma predominante e serve de parmetro inicial para o seguimento. Os nveis sricos aumentados de FA e GGT confirmam a existncia de colestase, mas no definem o local da obstruo. Lembrar que a atividade da fosfatase alcalina (FA) tambm pode estar aumentada em certos distrbios sseos e na gestao. Da mesma forma, importante

lembrar que a atividade da gama glutamil-transpeptidase (GGT) pode ser exacerbada por certos medicamentos indutores de enzimas ou pelo lcool (at mesmo na ausncia de um distrbio heptico) - como esta enzima no encontrada no osso, valores normais indicam que o aumento da FA de origem ssea. Concluso: A FA e a GGT devem ser analisadas em conjunto ... Os cidos biliares sricos constituem um indicador muito sensvel de colestase, mas este teste no costuma ser disponvel... As transaminases encontram-se elevadas nas ictercias hepatocelulares e, transitoriamente, nas obstrues biliares agudas por clculos. Elevaes menos pronunciadas podem ocorrer em algumas ictercias colestticas. Leucocitose com neutrofilia pode ser encontrada na hepatite alcolica e em hepatites virais graves. Leucocitose com desvio esquerda associada a quadro clnico compatvel sugere colangite aguda bacteriana. Se houver suspeita de hemlise, devem ser solicitados: reticulcitos, LDH, esfregao de sangue perifrico, curva de fragilidade osmtica, teste de afoiamento, teste de Coombs e, eventualmente, mielograma e/ou bipsia de medula ssea. Se o tempo de protrombina estiver alargado (com atividade de protrombina reduzida), a administrao intramuscular de 10 mg de vitamina K por 3 dias faz retorn-lo ao normal nos casos de colestase, havendo pouca ou nenhuma alterao nas ictercias hepatocelulares ( a chamada "prova da vitamina K"). Na suspeita de cirrose biliar primria, deve ser solicitada a pesquisa de anticorpo anti-mitocndria (ver captulo prprio).

3- Avaliao Imaginolgica
A. Ultrassonografia de Abdome (USG): um mtodo de definio limitada quando se trata de clculos pequenos e em casos de discreta dilatao do coldoco. Perante um caso de colestase, representa o passo inicial na identificao da dilatao das vias biliares. O encontro de uma opacificao com um cone de sombra acstica indicador de obstruo por clculo. Vale lembrar que a ultrassonografia de abdome pode evidenciar alteraes hepticas que podem sugerir uma etiologia hepatocelular para a ictercia, como por exemplo, sinais de hepatopatia crnica. As vantagens do mtodo incluem: exame no invasivo, porttil e relativamente de baixo custo. B. Tomografia Computadorizada de Abdome (TC): Pode ser empregada nos casos em que a USG no foi elucidativa e, principalmente, para o diagnstico diferencial com outras patologias envolvendo a regio biliopancretica. A tomografia convencional e a USG so igualmente eficazes para o reconhecimento de obstruo e identificao do nvel da obstruo. Entretanto, a tcnica de TC espiral (helicoidal) aumentou a acurcia da TC, emergindo como uma das tcnicas preferidas da imaginologia hepato-biliar. Comparando-se com a USG, a TC helicoidal oferece uma avaliao mais pormenorizada do fgado, do abdome extraheptico e da pelve. A TC no to sensvel em detectar colelitase porque somente clculos calcificados so visualizados. um exame mais caro que a USG, mas seu custo tende a cair.

H febre, calafrios e clica biliar (Trade de Charcot) hipotenso e alterao do nvel de conscincia (Pntade de Reynolds) Colangite por litase > > > ou estenose biliar? Ausncia de coluna e hipocolia fecal: ictercia hemollica? Mulher de meia idade, obesa, com histria familiar positiva: coledocolitase? 1.2. Exame fsico Exame geral: Anemia Hemlise? Cncer? Cirrose? > H estigmas de insuficincia heptica crnica? H indcios de etiologia alcolica? (procurar entumescimento de partidas, contratura palmar de Dupuytren, sinais de pelagra, etc). Exame do estado mental: Alteraes do ciclo sono-viglia? Desorientao tmporo-espacial + flapping + hlito heptico > Encefalopatia heptica (Ictercia hepatocelular). Questionrio CAGE Alcoolismo? > Alteraes cutneas: Equimoses Distrbio de coagulao por dficit de > sntese heptica? Petquias Trombocitopenia (Cirrose heptica? Hi> pertenso portal?).

M E D C U R S O - " D o INTERNATO RESIDNCIA"

C. Colangiografia por Ressonncia Magntica: Tem as vantagens de no ser um mtodo invasivo, dispensa o uso de contraste e possibilita boa definio diagnostica. Entretanto, suas limitaes se assemelham s da USG, com reduo da sensibilidade para a deteco de pequenos clculos ou estenoses no coldoco terminal. Todavia, espera-se que o avanar tecnolgico sane estas limitaes. D. Ecoendoscopia: um mtodo moderno e muito sensvel e especfico na deteco de coledocolitase e neoplasias periampulares, ganhando em sensibilidade justamente naquelas limitaes da USG convencional e da colangiografia por ressonncia magntica. E. Colangiopancreatografia Retrgrada Endoscpica (CPRE): Permite a visualizao direta da rvore biliar e dos duetos pancreticos. claramente superior USG e TC para a deteco de obstrues extra-hepticas e o procedimento de escolha quando h suspeita de coledocolitase. Outra vantagem da CPRE que constitui uma interveno teraputica, como na extrao de clculos ou papilotomia, que podem ser realizados durante o procedimento. A CPRE de maior custo do que a USG e a TC e, como um mtodo invasivo, est associado a um ndice de mortalidade de 0,2% e uma taxa de complicaes de at 3% (sangramento, colangite, perfurao ou pancreatite). F. Colangiografia Trans-heptica Percutnea (CTPH): Requer a passagem de uma agulha atravs da pele no interior do parnquima heptico at um dueto biliar perifrico. A injeo do meio de contraste proporciona uma sensibilidade e uma especificidade de quase 100% para o diagnstico de obstruo do trato biliar. semelhante CPRE no que diz respeito aos custos e a morbidade e pode ser particularmente til quando o nvel da obstruo proximal ao dueto heptico comum ou quando a CPRE no factvel por motivos anatmicos. Entretanto, a CPTH pode ser tecnicamente limitada na ausncia de dilatao dos duetos biliares intrahepticos. G. Bipsia Heptica: Casos de ictercia aguda raramente necessitam de bipsia heptica, a qual reservada para os casos com dificuldades diagnosticas por mtodos menos invasivos, principalmente quando uma causa intra-heptica suspeitada. Deve-se ter em mente que vrios distrbios hepticos se apresentam com uma colestase grave sugestiva de obstruo biliar extra-heptica. Em alguns casos, como hepatite alcolica e amiloidose, a bipsia permite que se faa um diagnstico preciso. Em outros, entretanto, os achados so os de colestase com necrose hepatocelular varivel, que no permitem um diagnstico especfico. H. Laparoscopia: somente em casos selecionados. Observaes importantes: A dilatao do sistema biliar intra-heptico indica necessariamente obstruo mecnica (intra ou extra-heptica). A USG o exame inicial por ser mais barato e por no envolver radiao, entretanto, quando se deseja uma definio mais precisa das estruturas anatmicas e do nvel da obstruo, o TC prefervel.

Se houver dilatao dos duetos biliares, deve-se determinar a localizao e a natureza da leso com uma colangiografia direta (colangiopancreatografia endoscpica retrgrada -CPRE- ou colangiografia trans-heptica percutnea -CTPH-) A colangiografia deve ser empregada mesmo na ausncia de anormalidades nos exames de imagem, caso a suspeita clnica de obstruo biliar seja forte. "Na avaliao de um paciente que j foi submetido a uma cirurgia biliar, a visualizao ductal direta (CPRE ou CTP) pode ser apropriada como primeiro procedimento a ser solicitado". Por causa de sua menor taxa de morbidade, a colangiografia retrgrada endoscpica costuma ser prefervel transheptica percutnea como procedimento inicial para a visualizao direta. Obviamente, a escolha destes exames deve ficar em funo de vrios fatores, como localizao, existncia de um distrbio de coagulao, disponibilidade de pessoal qualificado, etc. Outros testes so usados apenas ocasionalmente na avaliao da suspeita de obstruo biliar, por serem menos valiosos: A cintigrafia hepatobiliar, utilizando-se de radionucldeos que so captados pelo hepatcito e secretados na bile. til principalmente na avaliao da obstruo cstica ou de colecistite aguda. O mapeamento com radionucldeos no permite a resoluo de uma colangiografia direta. A colangiografia intravenosa tambm pouco confivel, e no costuma permitir a visualizao adequada do sistema biliar se a ictercia for superior a 3 mg/dl. A colecistografia oral, apesar de ser til na identificao dos clculos vesiculares, tem pouco valor na avaliao da colestase. O tratamento do quadro ictrico poder se basear em aes clnicas, endoscpicas ou cirrgicas, dependendo da etiologia e do estado clnico de cada paciente.

SUGESTES BIBLIOGRFICAS
1. Pratt, DS, Kaplan, MM. Evaluation of abnormal liverenzyme results in asymptomatc patients. N Engl J Med 2000; 342:1266. 2. Kundrotas, LW, Clement, DJ. Serum alanine aminotransferase (ALT) elevation in asymptomatic US Air Force basic trainee blood donors. Dig Dis Sei 1993; 38:2145. 3. Katkov, WN, Friedman, LS, Cody, H, et ai. Elevated serum alanine aminotransferase leveis in blood donors: The contrbution of hepatitis C virus. Ann Intern Med 1991; 115:882. 4. Hultcrantz, R, Glaumann, H, Lindberg, G, Nilsson, LH. Liver investigation in 149 asymptomatic patients with moderately elevated activities of serum aminotransferases. Scand J Gastroenterol 1986; 21:109. 5. Daniel, S, Ben-Menachem, T, Vasudevan, G, et ai. Prospective evaluation of unexplained chronic liver transaminase abnormalities in asymptomatic and symptomatic patients. Am J Gastroenterol 1999; 94:3010. 6. Skelly, MM, James, PD, Ryder, SD. Findings on liver biopsy to investigate abnormal liver function tests in the absence of diagnostic serology. J Hepatol 2001; 35:195.

Cohen, JA, Kaplan, MM. The SGOT/SGPT ratio an indicator of alcoholic liver disease. Dig Dis Sei 1979; 24:835. 8. Moussavian, SN, Becker, RC, Piepmeyer, JL, et ai. Serum gamma-glutamyl transpeptidase and chronic alcoholism. Influence of alcohol ingestion and liver disease. Dig Dis Sei 1985; 30:211. 9. Huang, MJ, Liaw, YF. Clinicai assocations between thyroid and liver diseases. J Gastroenterol Hepatol 1995; 10:344. 10. Bardella, MT, Vecchi, M, Conte, D, et ai. Chronic unexplained hypertransaminasemia may be caused by oceult celiac disease. Hepatology 1999; 29:654. 11. Johnson, PJ, McFarlane, IG. Meeting report: International Autoimmune Hepatitis Group. Hepatology 1993; 18:998. 12. Das, A, Post, AB. Should liver biopsy be done in asymptomatic patients with chronically elevated transaminases: A cost-utilty analysis (abstract). Gastroenterology 1998; 114:A9. 13. Sorbi, D, McGill, DB, Thistle, JL, et ai. An assessment of the role of liver biopsies in asymptomatic patients with chronic liver test abnormalities (abstract). Hepatology 1999; 30 (Suppl):477A. 14. Reisman, Y, Gips, CH, Lavelle, SM, Wilson, JH. Clinicai presentation of (subclinical) jaundice the Euricterus project in the Netherlands. United Dutch Hospitais and Euricterus Project Management Group. Hepatogastroenterology 1996; 43:1190. 15. Robinson, S, Vanier, T, Desforges, JF, Schmid, R. Jaundice in thalassemia minor: A consequence of ineffective erythropoiesis. N Engl J Med 1962; 267:12. 16. Israels, G, Zipursky A. Primary shunt hyperbilirubinemia due to an alternate path of bilirubin produetion. Am J Med 1959; 27:693. 17. Berk, PD, Wolkoff, AW, Berlin, NI. Inborn errors of bilirubin metabolism. Med Clin North Am 1975; 59:803. 18. Snyder, AL, Satterlee, W, Robinson, SH, Schmid, R. Conjugated plasma bilirubin in jaundice caused by pigment overload. Nature 1967; 213:93. 19. Watson, CJ, Weimer, M. Composition of the urobilin group in urine, bile, and teces and the significance of variations in health and disease. J Lab Clin Med 1959; 54:1. 20. Schaffner, F, Popper, H. Capillarzation of hepatic sinusoids in man. Gastroenterology 1963; 44:239. 21. Kenwright, S, Levi, AG. Sites of competition in the selective hepatic uptake of rifamycin-SV, flavaspadic acid, bilirubin, and bromosulphthalein. Gut 1974; 15:220. 22. Roy Chowdhury, J, Roy Chowdhury, N, Moscioni, AD, et ai. Differential regulation by triiodothyronine of substrate-specific uridinediphosphoglucuronate glucuronosyl transferases in rat liver. Biochim Biophys Acta 1983; 761:58. 23. Ludwig, J, Wiesner, RH, LaRusso, NF. Idiopathc adulthood duetopenia: A cause of chronic cholestatic liver disease and biliary cirrhosis. J Hepatol 1988; 7:193. 24. Cello, JP. Acquired immunodeficiency syndrome cholangiopathy: Spectrum of disease. Am J Med 1989; 86:539. 25. McCarty, M, Choudhri, AH, Helbert, M, et ai. Radiological features of AIDS related cholangitis. Clin ] Radiol 1989; 40:582. 26. Mendenhall, CL, et ai. Proten-calorie malnutrtion associated with alcoholic hepatitis: Veterans Administration Cooperative Study Group on Alcoholic Hepatitis. Am J Med 1984; 76:211. 27. Lee, RG. Nonalcoholic steatohepatitis: A study of 49 patients. Hum Pathol 1989; 20:594. 28. Stricker, BHCh. Drug-induced Hepatic Injury, Elsevier, Amsterdam 1993. 29. Tandon, BN, Tandon, HD, Tandon, RK. An epidemic of veno-occlusive disease of liver in central ndia. Lancet 1976; 2:271. 30. Tandon, BN, Joshi, YK, Sud, R, et ai. Follow-up of survivors of epidemic veno-occlusive disease in ndia. Lancet 1984; 1:730.

7.

HEPATITES VIRAIS AGUDAS

Existem diversos vrus que podem determinar leso aguda dos hepatcitos (hepatite aguda), originando uma sndrome que pode variar desde aspectos brandos e subclnicos, at um quadro grave e potencialmente fatal. Na maioria dos casos, a hepatite virai aguda autolimitada (persistindo, por definio, um mximo de seis meses), e no apresenta complicaes. Em outros, entretanto, pode determinar sintomas extra-hepticos significativos e evoluir para doena heptica crnica. Diversos vrus podem ser responsabilizados, os mais frequentes listados na tabela 1. Mais raramente, agentes como o Epstein-Barr vrus (mononucleose infecciosa), Citomegalovirus (CMV), Herpes simples (VHS), vrus da febre amarela, vrus da rubola e outros, iniciam um quadro de leso hepatocelular que se destaca dentro de uma sndrome sistmica mais ampla. Por outro lado, so conhecidos os casos de hepatite nos quais no se consegue evidenciar o agente virai causador. Estes casos so denominados 'hepatite no-

A ... E' (no-A, no-B, no-C, no-D, no-E), ou, simplesmente, 'hepatite aguda de origem desconhecida'.

1- Quadro Clnico-Laboratorial
As manifestaes clnicas das principais formas de hepatite virai se assemelham bastante, e por isso sero descritas em conjunto. Para todas, qualquer que seja o agente virai, so possveis formas agudas leves, quase assintomticas, e formas agudas graves, que determinam rpida evoluo (fulminante) para insuficincia heptica. As pequenas peculiaridades de uma ou outra forma sero comentadas em detalhe mais adiante. Em geral, o curso clnico das hepatites virais caracterstico, e se desenrola por trs fases subseqiienciais: Prodrmica, Ictrica e Convalescncia. 1.1- Fase Prodrmica Os primeiros sintomas de uma Hepatite virai aguda so geralmente inespecficos, predominantemente sistmicos e gastrointestinais, e constituem a fase

Prodrmica: mal estar, astenia, anorexia, nuseas, vmitos, diarreia, perda ou perverso do paladar e olfato, artralgias, mialgias, tosse, coriza, cefalia e fotofobia, geralmente se assemelhando bastante a um "quadro gripal". A febre, quando presente, costuma ser leve (38 a 38,5C). A presena de desconforto abdominal geralmente reflete a hepatomegalia dolorosa, que pode se associar a esplenomegalia (10 a 20%).

QUADRO DE CONCEITOS I Vale ressaltar que geralmente a hepatite virai manifesta-se com febre baixa ou sem febre. A febre alta um achado incomum e deve levar considerao de outros diagnsticos (ex.: virose respiratria, dengue, leptospirose, infeces bacterianas, como a colangite etc). A febre alta pode, no entanto, acompanhar a hepatite virai de curso fulminante - ver adiante.

Alguns pacientes experimentam artrite, que pode representar a deposio de imunocomplexos, enquanto outros desenvolvem glomerulonefrite aguda pela

Tabela 1

19

MEDCURSO - "Do INTERNATO RESIDNCIA"

mesma razo (especialmente na hepatite B). Manifestaes cutneas como rash e urticria no so infrequentes.

Hemograma na Hepatite Virai Aguda

comum a leucopenia, por queda de neutrfilos e linfcitos, logo evoluindo para linfocitose. O aumento do percentual de linfcitos atpicos pode ocorrer, assemelhando-se ao hemograma da mononucleose infecciosa. A leucocitose neutroflica rara e geralmente ocorre nos casos de hepatite fulminante. Algumas formas de hepatite aguda que fazem diagnstico diferencial com a virai podem cursar com leucocitose - este o caso tpico da hepatite alcolica aguda e da leptospirose.

ante, a encefalopatia heptica, a hipoalbuminemia e o alargamento do tempo de protrombina so os principais parmetros de mau prognstico da hepatite virai aguda, pois significam insuficincia heptica aguda. 'Provas de Funo Heptica'
de extrema importncia que o mdico conhea as 'provas de funo heptica'. Como o nome diz, so exames que medem a funo do hepatcito: sntese de protenas e fatores da coagulao, excreo de bilirrubina, detoxificao de substncias como a amnia etc. Ento, as enzimas hepticas (transaminases, fosfatase alcalina e gama-GT) no so consideradas 'provas de funo heptica', apesar de pertencerem ao 'hepatograma'. As verdadeiras 'provas de funo heptica' so: -Albuminemia - Tempo de protrombina (TP), com INR - Bilirrubinas - Amonemia (dosagem da amnia s rica). 1.5- Sndrome Ps-Hepatite

Como est o 'Hepatograma' nas Hepatites Virais Agudas ? Em crianas os sintomas pr-ictricos so mais brandos, e, eventualmente, a fase Prodromica pode no ser notada, o paciente abrindo o quadro sintomtico j na fase Ictrica. 1.2- Fase Ictrica Aps um perodo de vrios dias a poucas semanas, a fase Prodromica evolui para a fase ictrica, caracterizada clinicamente pelo surgimento de ictercia, colria, acolia fecal e prurido. Os achados sistmicos iniciados na fase Prodromica geralmente regridem com o incio da fase ictrica, talvez com a exceo dos sintomas gastrointestinais, que muitas vezes se acentuam. No devemos nunca perder de vista que a fase ictrica pode no acontecer. Nestes casos, o paciente, que experimentou a fase Prodromica como um 'quadro gripal', ou nunca saber ter tido hepatite virai, ou s se dar conta da doena vrios anos aps, quando aflorar o primeiro sinal de hipertenso porta ou mesmo insuficincia heptica, relacionados cronificao da infeco pelo HBV ou HCV e ao desenvolvimento tardio de cirrose. Esta ltima situao particularmente verdadeira para a hepatite pelo vrus C. 1.3- Fase de Convalescncia A fase de Convalescncia marcada clinicamente pela percepo, por parte do paciente, da melhora dos sintomas (com volta gradual da sensao de bem estar), e pela melhora dos sinais desenvolvidos durante a fase ictrica (ictercia, colria e acolia fecal). Esta fase costuma durar, assim como as outras, vrios dias a poucas semanas, e o seu trmino marca o fim do quadro agudo de hepatite. A partir de ento, ou o paciente est curado, ou evoluir para cronicidade, nos casos de infeco pelo HBV ou HCV. A durao dos sinais e sintomas clnicos que compem as trs fases da hepatite aguda, por definio, no podem ultrapassar 6 meses. Aps este perodo, devemos investigar o desenvolvimento de hepatite crnica. 1.4- Achados Laboratoriais
Em relao ao metabolismo da bilirrubina, a injria da clula heptica (hepatcito) compromete mais a etapa da excreo de bilirrubina para os canalculos biliares do que a etapa de conjugao e captao. Isto vem do fato, da excreo de bilirrubina do hepatcito ser um processo altamente dependente de ATP (energia). Por isso, nas hepatites comum o aumento predominante da bilirrubina direta.

'Sndrome Hepatocelular'
Dentre as grandes sndromes da hepatologia, as hepatites virais so os principais representantes da chamada 'Sndrome Hepatocelular'.

Na 'sndrome hepatocelular' existe uma injria generalizada aos hepatcitos, suficiente para faz-los liberarem para o plasma as transaminases (ou aminotransferases), como a ALT (ou TGP) e a AST (ou TGO). No caso especfico das hepatites virais agudas, tpico o grande aumento das aminotransferases, habitualmente em nveis muito superiores a 500 UI/L. Algumas vezes, podem chegar a 4.000 UI/L! Das outras doenas hepticas, aquela que tem um aumento to grande de transaminases a hepatite isqumica. Vale ressaltar que a magnitude da elevao das aminotransferases no guarda relao com a gravidade ou com o prognstico da hepatopatia. A 'sndrome hepatocelular' uma das causas de hiperbilirrubinemia e ictercia. A bilirrubina total pode chegar a nveis superiores a 20mg/dL. Existe aumento das duas fraes, mas o predomnio costuma ser da bilirrubina direta. Por qu?

A sndrome ps-hepatite se caracteriza pela persistncia de alguns sinais e sintomas da hepatite, como fadiga, peso no hipocndrio direito, intolerncia a certos alimentos e ao lcool etc, mesmo aps a cura do quadro agudo. A palpao do hipocndrio direito pode ser dolorosa e at as transaminases podem estar discretamente elevadas. O prognstico bom, mas o quadro pode persistir por meses, muitas vezes sendo necessrio a realizao de bipsia heptica para descartar hepatite crnica.

HEPATITE VIRAL A
Conhecida desde o sculo passado como 'ictercia catarral epidmica', por apresentar curta durao, alta infectividade e evoluo benigna, esta forma de leso hepatocelular s foi entendida realmente como uma condio infecciosa a partir de evidncias reveladas por um estudo em 1923. Somente em 1973, pesquisadores do 'National Institutes of Health' identificaram pela primeira vez o vrus da Hepatite A (HAV).

Bilirrubinas na Leso Hepatocelular

Alm disso, alguns pacientes evoluem com componente colesttico associado ('colestase intraheptica'), com elevaes moderadas da fosfatase alcalina e gama-GT. Isto particularmente visto na chamada 'forma colesttica da hepatite A', mas pode ocorrer em outras hepatites virais. Tambm importante lembrar que todas as vezes que nos depararmos com um paciente com hepatite aguda virai, notadamente hepatite A ou B, que esteja evoluindo com obnubilao ou torpor, faz-se absolutamente necessria a avaliao da sntese heptica atravs da dosagem da albuminemia e do tempo e atividade de protrombina, a fim de que se possa confirmar precocemente um eventual diagnstico de insuficincia heptica fulminante. Como veremos adi-

Como est o hemograma nas Hepatites Virais Agudas?

CAPTULO 2 - HEPATITES VIRAIS AGUDAS

b) Como os pases desenvolvidos possuem melhores condies de saneamento bsico, ocorre queda da prevalncia da doena, mas, em contrapartida, a existncia de uma grande populao que nunca teve contato com o vrus A torna altos os riscos de uma epidemia, especialmente se este agente for introduzido por fontes alimentares... No existe o estado de portador crnico assintomtico, e, uma vez infectado, o indivduo adquire imunidade em funo da presena do anti-HAV. Este anticorpo aparece no soro na poca em que o vrus deixa de ser detectado nas fezes (por volta de 4 semanas aps a infeco), alcana um pico aps vrios meses, e perdura por diversos anos.

A hepatite A a hepatite virai mais relacionada sndrome colesttica intra-heptica, cursando com prurido intenso, colria e acolia fecal, bem como com elevao moderada da fosfatase alcalina, gama-GT e bilirrubina direta. J foi relatada, em associao a hepatite A, sndrome nefrtica por leso glomerular tipo proliferativa mesangial. Em indivduos geneticamente predispostos, a infeco pelo vrus A pode deflagrar hepatite crnica autoimune tipo I.

5- Diagnstico
O perodo de incubao varia de 2-4 semanas, raramente at 6 semanas, sendo que os picos de viremia e de eliminao virai nas fezes ocorrem nesta fase, antes do desenvolvimento dos sintomas (FIGURA 2). Os anticorpos anti-HAV elevam-se no soro na mesma poca em que surgem os sintomas, sendo detectveis a partir do segundo dia de doena. Os anti-HAV classe IgM denunciam infeco aguda mas tendem a durar pouco (cerca de 3 a 4 meses). Os anti-HAV IgG perduram por tempo indefinido, e so os classicamente encontrados na fase de convalescncia. Neste momento, importante sublinharmos uma situao que, apesar de simples, continua motivando equvocos na interpretao do diagnstico de hepatite A, nos ambulatrios, consultrios e emergncias mdicas: Somente o achado de IgM anti-HAV autoriza o diagnstico de hepatite A aguda! Vamos observar alguns conceitos: A infeco por hepatite A ocorre logo cedo na maioria de nossa populao A infeco por hepatite A muitas vezes assintomtica Aps um quadro de hepatite A, fica no sangue o anti-HAV (IgG) por um longo (e indefinido) perodo Ora, se um paciente desenvolve ictercia e em seu sangue encontrado o anti-HAV IgG, no teremos a certeza se este anticorpo foi produzido por uma hepatite A em atividade (responsvel pelo quadro ictrico atual), ou se estamos na verdade observando um marcador de uma infeco antiga, uma 'cicatriz sorolgica' de uma hepatite A do passado, e outra condio deve ser responsabilizada pelo quadro atual.

3- Patogenia
| F/g. >: Partculas do vrus A em Fezes

1- O Vrus

0 HAV um enterovrus de capsdeo icosadrico, desprovido de envelope, pertencente a famlia

Picornaviridae, gnero Hepatovirus (Heparnavrus). Apesar de terem sido evidenciadas variaes no genoma deste vrus, isolados em diferentes partes do mundo, existe apenas um sorotipo de HAV.

O HAV resiste ao pH cido do trato digestivo alto, e assim, quando ingerido, replica-se no tubo gastrointestinal e ganha a corrente sangunea. Da mesma forma que outros picornavrus, o HAV rgo-especfico - apesar da presena j documentada de antgenos virais em outras clulas alm dos hepatcitos, manifestaes extra-hepticas como glomerulonefrite, artrite e vasculite so extremamente raras. A patogenia da infeco no completamente conhecida. Sabe-se que o HAV no diretamente citoptico, ou seja, no causa por si s dano aos hepatcitos infectados. Acredita-se que a leso hepatocelular ocorra em funo da prpria resposta imune do paciente, mediada por linfcitos T.

2- Epidemiologia
A faixa etria mais acometida pela hepatite A vai dos 5 aos 14 anos, sendo os adultos geralmente infectados a partir de crianas. A principal via de contgio a fecal-oral, seja de forma interpessoal ou atravs de gua ou alimentos contaminados, o que faz das condies sanitrias e do grau de higiene da populao os principais fatores relacionados a sua disseminao. Aglomerados humanos (asilos, creches etc.) so particularmente susceptveis. A transmisso parenteral rara mas possvel, se a transfuso for realizada a partir de um doador na fase de viremia do perodo de incubao. A transmisso pelo contato ntimo sexual tambm pode ocorrer, particularmente em homossexuais. 'Na cidade de So Paulo, no incio da dcada de 80, em adolescentes e adultos jovens, a prevalncia encontrada de anticorpos anti-HAV foi de 90,7%, variando entre 94%, nos indivduos com instruo primria, a 86,6% em universitrios' - No Rio de Janeiro, Azevedo e cols. encontraram, em 1996, soropositividade de 53% at 15 anos, 71% at 20 anos, 82% at 30 anos e 96% at 40 anos. Nos estados Unidos, para efeito de comparao, a prevalncia do antiHAV em crianas de aproximadamente 10%, enquanto nos adultos, 37%. Com estes dados, podemos chegar a duas concluses: a) A grande maioria de nossa populao adulta j teve contato com o vrus da hepatite A.

4- Manifestaes Clnicas
A hepatite A, como qualquer hepatite aguda, se caracteriza por inflamao do parnquima heptico, num processo clssico de leso hepatocelular. O quadro costuma ser leve, especialmente em crianas, que frequentemente no percebem a presena da infeco, ou mesmo a reconhecem como um episdio de 'gastroenterite'. J os adultos costumam experimentar com maior frequncia sintomas mais severos e prolongados. Os sinais e sintomas clnicos, na maioria das vezes, so manifestados nas fases sequenciais j descritas (prodrmica, ictrica e convalescncia), comuns s principais formas de hepatite virai aguda. Para a hepatite A, entretanto, devemos entender cinco formas possveis de apresentao:

MEDCURSO - "Do INTERNATO RESIDNCIA"

Dcada de 50 - Identificados casos de hepatites soro-homlogas em usurios de drogas, e tambm em receptores de sangue de doadores saudveis (estes ltimos rotulados como portadores sos da 'hepatite soro-homloga'). 1965 - identificado o 'antgeno Austrlia' (o mesmo que HBsAg) Dcada de 70 - Descoberta do vrus da hepatite A; identificao do antgeno Austrlia como antgeno de superfcie do vrus da hepatite B (HBs.Ag); descoberta do antgeno do Core do vrus da hepatite B (HBc.Ag), e dos anticorpos anti-HBs e anti-HBc.

Devemos lembrar ainda que a sorologia empregada na prtica clnica no capaz de distinguir os anticorpos produzidos a partir da infeco natural, daqueles produzidos com o emprego da vacina contra o HAV... 6- Tratamento O tratamento da hepatite A deve basear-se apenas em repouso relativo e dieta equilibrada, associada, quando necessrio, a medicamentos sintomticos (como para as nuseas). No existem evidncias que os corticosterides ou estrognios possam ser teis para a hepatite A, independente da gravidade do caso.

efeitos colaterais so pouco observados. So recomendadas para aqueles com alto risco de adquirirem hepatite A, como: crianas maiores de 2 anos; doena heptica crnica pr-existente; homossexuais masculinos; usurios de drogas injetveis; risco ocupacional: profissionais de sade que trabalham com pediatria, funcionrios de creches, trabalhadores de gua e esgoto. Uma das indicaes 'viagem para rea endmica', porm, esta indicao no cabe em nosso pas, pois j estamos numa rea endmica para hepatite A. 8.2- Imunizao Passiva: Gamaglobulina Imune Comum A eficcia da Gamaglobulina Imune Comum (GIC) chega a 90% se administrada dentro dos primeiros 6 dias de exposio. Obviamente, to mais eficaz quanto mais precocemente for administrada. Mesmo quando no impede a infeco, tende a atenuar as manifestaes clnicas. A dose de 0,02ml/Kg, IM, oferecendo proteo por 1 a 2 meses, ou 0,06ml/Kg, com proteo por 3 a 5 meses. No costuma causar efeitos colaterais importantes. A imunizao passiva deve ser indicada principalmente em crianas que tiveram contato ntimo com doentes, ou em situaes epidmicas. Entretanto, a preocupao com a presena de vrus ainda ativos aps preparo da GIC, tem limitado cada vez mais sua utilizao.

1 - 0 Vrus e seus Antgenos O vrus da hepatite B (HBV) pertence famlia Hepadnaviridae, sendo bastante diferente do da hepatite A. Estruturalmente (FIGURA 3), possui um envoltrio lipdico e um ncleo central denso (core). O envoltrio lipdico expressa um antgeno, denominado antgeno de superfcie da hepatite B, ou, de forma abreviada, HBsAg. O ncleo central denso possui um outro antgeno, uma protena interna do core, conhecida como HBcAg. Um terceiro e importante antgeno do vrus B tambm se localiza na regio central de sua estrutura, denominado 'antgeno e' da hepatite B, ou HBeAg. O HBsAg o antgeno do envoltrio virai lipdico. Ele produzido em grandes quantidades durante um infeco pelo vrus B, e pode ser facilmente detectado por exames sorolgicos. Este antgeno pode se desprender do vrus, circulando como pequenas partculas esfricas ou tubulares. A concentrao de partculas livres de HBsAg no plasma de cerca de 1.000 vezes a concentrao do vrus completo. Sua circulao determina a formao de um anticorpo, o

7- Evoluo e Prognstico O prognstico excelente, e a recuperao usualmente total, sem sequelas. A mortalidade em grandes epidemias c menor que 1 para cada 1000 infectados. A hepatite A no se cronifica!! A chance da hepatite A evoluir para a forma fulminante de apenas 0,1%. O conceito de hepatite fulminante ser detalhado adiante, na descrio da hepatite B. A hepatite A responsvel por at 2,4% dos casos de hepatite virai fulminante. Nesta grave situao, o transplante de fgado tem apresentado bons resultados. 8- Preveno Como os vrus j so eliminados pelas fezes dos pacientes contaminados semanas antes que estes desenvolvam qualquer sintoma (ver FIGURA 2), nem mesmo sabem que esto infectados, o isolamento dos pacientes recm-diagnosticados para hepatite A geralmente no influencia muito na disseminao da doena - A disseminao costuma ocorrer antes do diagnstico ser feito. 8.1- Imunizao Ativa: Vacina A imunizao ativa deve ser feita atravs de 'vacinas inativadas', que so produzidas a partir de vrus inativados com formaldedo e purificados. Sua administrao deve ser intramuscular, e sua conservao deve ser feita em uma temperatura entre 2o e 8C. Os

HEPATITE VIRAL B (Aguda)

anti-HBs.
O HBcAg, por sua vez, se localiza na regio central do vrus e no secretado para o plasma, o que justifica sua ausncia no sangue circulante. Na verdade, este antgeno est 'escondido' pelo envoltrio virai lipdico (aonde est o HBsAg). Entretanto, mesmo assim possui atividade antignica e determina a formao de um anticorpo, o anti-HBc. O HBeAg est localizado no core virai, prximo ao HBcAg, mas ao contrrio deste ltimo, fartamente

1885 - Relato da primeira hepatite transmitida atravs de soro humano. 1939 -A doena hepatite, com o advento da bipsia heptica, foi associada leso inflamatria dos hepatcitos. Dcada de 40 - Reproduo de ictercia em voluntrios atravs da inoculao de sangue de doentes com hepatite.

CAPTULO 2 - HEPATITES VIRAIS AGUDAS

produzido e secretado durante a fase de replicao virai, sendo facilmente detectvel neste momento da infeco. Quando o HBeAg est positivo, significa que a viremia est alta e, portanto, a infectividade da doena grande. A sua presena no sangue pode determinar a formao de um anticorpo, o anti-HBe.
Tabela 1

3.1 - Transmisso Perinatal (Vertical) Na exposio perinatal, a transmisso me-filho pode se fazer pela exposio do recm-nascido a sangue ou lquido amnitico (onde est presente o HBV), durante a passagem pelo canal vaginal e, tambm, mais raramente, por via transplacentria. A operao cesariana no se mostrou eficaz em eliminar o risco de transmisso perinatal da hepatite B. Embora o HBsAg possa ser identificado no leite materno, no h evidncias conclusivas que permitam afirmar que a hepatite B possa ser transmitida pela amamentao. A maioria dos autores no contraindica a amamentao. A transmisso perinatal (vertical) o modo mais importante de disseminao do vrus B em populaes com alta incidncia desta infeco, como no Sudeste Asitico.

quentes. Atualmente, o risco de hepatite pstransfusional B de doadores negativos para HBsAg e anti-HBc de 1 para 63.000. 3.5 - Outros A transmisso do HBV tambm pode ocorrer aps transplante de rgos de doadores contaminados, e, menos frequentemente, pelo contato interpessoal muito prximo (transmisso horizontal), seja por pequenas feridas na pele ou atravs de membranas mucosas, especialmente em contato com sangue, smen ou saliva - Embora o HBs.Ag j tenha sido documentado em diversas secrees orgnicas, apenas o smen e a sangue possuem capacidade infectiva comprovada. Como o HBV permanece vivel por um longo perodo fora do corpo humano (ao contrrio do HIV), a transmisso atravs do contato com superfcies contaminadas, como escova de dentes e lminas de barbear, certamente possvel. Os mosquitos hematfagos (como os pernilongos) j foram implicados, comprovadamente, como vetores na transmisso do HBV em experincias com animais...

2- Epidemiologia
A OMS calcula que cerca de 300 milhes de pessoas estejam cronicamente infectadas pelo HBV no mundo, sendo a prevalncia bastante varivel em diferentes reas geogrficas (tabela 2). Na Amrica do Sul, em particular, a prevalncia do HBsAg aumenta no sentido Su]-Norte, alcanando valores de 0,5-1,1% na Argentina, Uruguai e Sul do Brasil, 1,5-3% no Nordeste e Centro-Oeste brasileiro, e 5-15% na regio amaznica. Na regio Sudeste estas cifras so de 1-3% entre doadores de sangue (Rio de Janeiro 2%; So Paulo 1-2%). Gestantes positivas para HBeAg tem 90% de chance para transmitir o vrus para seus filhos. Gestantes HBsAg positivas, mas HBeAg negativas transmitem o vrus para o recm-nato em 10-15% dos casos. De fato, a positividade do soro para HBeAg, como veremos mais adiante, est relacionada a uma maior infectividade. 3.2 - Transmisso Sexual Como o HBV est presente nas secrees corpreas, a via sexual ainda uma forma muito importante para a sua transmisso, especialmente em pases desenvolvidos, onde constitui o m o d o de t r a n s m i s s o mais comum nos dias de hoje. Nos Estados Unidos, estima-se que cerca de 1/3 dos casos de hepatite B aguda sejam contradas pela prtica do sexo, hetero ou homossexual. Obviamente, o risco de transmisso sexual do HBV maior nas populaes promscuas. Nos ltimos anos, com a preocupao e conscientizao cada vez maiores para os riscos de infeco pelo HIV, a incidncia de hepatite B por via sexual tem sofrido reduo, especialmente nas relaes homossexuais. 3.3 - Transmisso Percutnea Materiais prfuro-cortantes contaminados so agentes importantes para transmisso da hepatite B. So exemplos as agulhas compartilhadas por usurios de drogas endovenosas, a reutilizao de instrumentao para tatuagens, tratamento dentrio, manicures, acupuntura, piercing, e outros procedimentos que costumam romper a barreira cutnea. A transmisso percutnea tambm deve ser sempre lembrada por todos aqueles que trabalham em hospitais, especialmente aqueles que lidam diretamente com os doentes e com o material descartvel potencialmente contaminado. 3.4- Transfuso Na dcada de 60, o risco de infeco por hepatite B atravs de transfuso de sangue era to alto como 50%, e o HBs.Ag era detectado em at 60% dos pacientes com hepatite ps-transfusional. O desenvolvimento de testes de rastreamento sorolgico para HBV, e, principalmente, a excluso dos doadores profissionais (muito comuns na poca), reduziu dramaticamente estas cifras nas dcadas subse-

4- Patognese Assim como o HAV, o HBV tambm no diretamente citoptico. Existem evidncias considerveis de que a hepatite B se inicia por uma resposta imunecelular dirigida contra antgenos virais especficos, expressados pelos hepatcitos, que causam dano a estas clulas.

5- A Histria Natural e os 'Marcadores' Dissecaremos agora o curso completo de uma hepatite B ictrica, ressaltando as relaes cronolgicas de cada fase clnica com o surgimento no soro das alteraes laboratoriais e dos antgenos e anticorpos caractersticos, to importantes para formulao do diagnstico e abordagem do paciente. 5.1- A Soroconverso

3- Modos de Transmisso 0 HBV est presente em grandes concentraes nos fluidos corpreos e sangue (principalmente nos indivduos HBeAg positivos), e pode ser transmitido atravs do contato com estes materiais. As vias de transmisso do HBV so:

Transmisso perinatal (vertical) Transmisso horizontal (entre crianas) Relao sexual, Contato ntimo Percutnea: Compatilhar escova de dentes,

lminas de barbear, agulhas (usurios de droga IV), acidentes com agulhas ou outros instrumentos, hemodilise
Hemotransfuso (rara) Transplante de rgos

O surgimento do primeiro e mais importante marcador da hepatite B, o antgeno de superfcie HBs.Ag limita o perodo de soroconverso. Aps o contgio, este antgeno pode ser detectado no soro dentro de poucas semanas, antes da existncia de qualquer sintomatologia. Assim, quando o paciente desenvolve os primeiros sintomas inespecficos da fase prodrmica, j possvel o diagnstico sorolgico da hepatite B.

MEDCURSO - "Do INTERNATO RESIDNCIA"

patite (ver adiante). Em geral, na hepatite B aguda, os sintomas costumam ser mais intensos quando comparados com os da Hepatite A ou C. Normalmente, tendem a surgir durante a fase de replicao virai, e desaparecer na fase no replicativa. A infeco perinatal ou mesmo durante a infncia est associada a um quadro clnico geralmente mais brando, com poucos ou nenhum sintoma, embora haja um alto risco de cronicidade. Em adultos, ao contrrio, a infeo pelo vrus B geralmente determina sintomas proeminentes, mas com pouca chance de cronicidade. A maioria (cerca de 70%) dos pacientes com hepatite B aguda no desenvolve a fase ictrica, muitos deles persistindo completamente assintomticos durante todo o curso da doena. Assim, devemos ter sempre em mente que apenas 30% dos pacientes desenvolver o sintoma clssico, que geralmente denuncia o diagnstico de qualquer hepatite: a ictercia. As formas anictricas tm maior chance de se tornarem crnicas do que as ictricas. 6.1- Formas Evolutivas A hepatite B pode se apresentar de trs formas clnico-evolutivas distintas (tabela 3). 6.1.1- Hepatites Agudas Benignas Assintomtica: Observa-se apenas o aumento das transaminases e dos marcadores laboratoriais para hepatite B. Anictrica: Como em geral a ictercia o sinal que denuncia clinicamente a presena de hepatite, as forTabeia 3

O perodo de incubao da hepatite B costuma ser de 4-24 semanas (mdia de 75 dias), podendo variar em funo da carga virai recebida durante o contgio. Quando se iniciam os primeiros sinais e sintomas da hepatite B, dois importantes eventos sorolgicos costumam se tornar evidentes: o aumento das transaminases e o aparecimento do anticorpo contra o Core - anti-HBc (lembrar que o antgeno 'c' no detectado no soro pelo mtodos usuais). 5.3- As Trs Fases Clnicas e os Marcadores Sorolgicos (fig. 6) Inicia-se a fase prodrmica, que costuma durar por 1 a 2 semanas. Em geral, todas as trs fases clnicas costumam durar por vrios dias a poucas semanas. Com o surgimento do anticorpo contra o antgeno de superfcie - antiHBs - inicia-se a fase de convalescncia, marcada pela queda progressiva do HBs.Ag e das transaminases hepticas, e reduo progressiva da ictercia e dos sintomas sistmicos. A melhora do quadro agudo da hepatite B e a evoluo para a cura dependem fundamentalmente da capacidade do indivduo em produzir de forma satisfatria o anti-HBs. Se no houver a produo deste anticorpo pelo menos aps seis meses de evoluo, o paciente no se livrar do HBV, tornando-se portador crnico assintomtico ou desenvolvendo hepatite B crnica. Naqueles que se curam, o anti-HBs permanece no soro indefinidamente, numa espcie de 'cicatriz sorolgica', que confere imunidade para esta condio. E o antgeno 'e' ?

O antgeno 'e' (HBe.Ag) produzido quando o vrus se replica, e, assim, aparece no sangue logo nas fases iniciais do quadro de hepatite. Quanto maior for o estado de replicao virai, mais facilmente se encontrar este antgeno, e tambm mais infectividade ter o soro que o contm. Com o passar do tempo o organismo tende a suprimir a replicao virai, e passa a ser detectado no soro o anticorpo contra o antgeno 'e' (anti-HBe). Se houver cura do quadro de hepatite B, o anti-HBe permanece no soro evidenciando um passado de replicao virai. Se o paciente desenvolver hepatite B crnica, sempre que houver piora do quadro (agudizaao) por retomada da replicao virai, aparecer novamente no sangue o HBe.Ag. Para manejo diagnstico de um paciente ictrico, quando o objetivo a interpretao de um quadro provvel de hepatite B, o HBe.Ag e o anti-HBe no tem tanta importncia quanto os marcadores HBs.Ag, anti-HBc e anti-HBs, discutidos acima. Existem situaes especiais, entretanto, aonde toda a ateno deve estar voltada para a pesquisa do HBe.Ag. o caso da gestante portadora de hepatite B. Nesta situao, a positividade para o antgeno 'e' revela uma grande chance de transmisso vertical, o que justifica medidas preventivas especficas (ver adiante).

6- Manifestaes Clnicas As manifestaes clnicas da hepatite B dependem da idade em que ocorreu a infeco, do nvel de replicao virai e do estado imune do paciente. Tambm dependem da forma evolutiva adotada pela he-

CAPITULO 2 - HEPATITES VIRAIS AGUDAS

mas anictricas costumam se manifestar apenas com os sintomas da fase prodrmica, sendo na maioria das vezes confundidas com um 'quadro gripal'. Ictrica: Clssica, de fcil diagnstico. Recorrente / Recrudescente: Caracterizada laboratorialmente por novas elevaes das transaminases, em um pacientes que j haviam melhorado e normalizado as transaminases (recorrente), ou ento que vinham caminhando para tal (recruscedente). Estes episdios s so percebidos clinicamente se houver tambm novo aumento de bilirrubinas, com retorno ou reacentuao da ictercia. Podem existir vrias recorrncias ou recrudescncias de uma hepatite B aguda, mas, por definio, ocorrem somente dentro dos 6 meses que limitam as formas agudas. Colesttica: Algumas vezes, no curso de uma hepatite B aguda ictrica, os pacientes desenvolvem um padro clnico e laboratorial bastante semelhante ao das ictercias colestticas clssicas, com intensa acolia fecal e prurido, associado ao aumento progressivo da bilirrubina direta, elevao da fosfatase alcalina e gama-GT. A inverso do padro de leso hepatocelular para o de colestase se completa com uma tendncia a reduo das transaminases. Em relao colestase, o prognstico bom, raramente ultrapassando 6 meses.
6.1.2- Hepatite Aguda Grave: Hepatite Fulminante

surgimento de febre persistente. A prpria ictercia tambm se intensifica, e o fgado experimenta uma reduo de seu volume palpao abdominal. A partir de ento surgem gradualmente os sintomas de insuficincia heptica, como flapping, distrbios eletrolticos, distrbios da conscincia, e outros, descritos com maiores detalhes no captulo especfico. As transaminases tendem a sofrer reduo de seus nveis sricos, e pode haver leucocitose com neutrofilia e desvio para esquerda. Laboratorialmente, a hepatite fulminante se caracteriza por intensa necrose do parnquima heptico, com desenvolvimento precoce dos anticorpos anti-HBs, anti-HBc e anti-HBe, e desaparecimento dos antgenos virais correspondentes. "A gravidade do dano heptico est intimamente relacionada com a velocidade de desaparecimento do HBV"... Os IgM antiHBc esto presentes em altos ttulos, sendo importantes para o reconhecimento desta forma evolutiva. No Brasil, a hepatite fulminante quase sempre fatal, num ndice de mortalidade que ultrapassa os 80% (!). Nos poucos que se recuperam, entretanto, a negativao do HBs.Ag costuma ser acompanhada pela regenerao completa da estrutura heptica, com normalizao de suas funes. A evoluo fulminante da hepatite B ocorre em menos de 1% dos casos. 6.1.3- Desenvolvimento de Hepatite Crnica Aps um quadro de hepatite B aguda benigna, qualquer que seja sua forma evolutiva, 90 a 95% dos pacientes adultos evoluiro para a cura. Ou seja, a taxa de cronificao do adulto muito baixa: 5-10%. Em relao s crianas, 25-50% se tornaro portadoras crnicas. Os recm-nascidos infectados evoluem para cronicidade em propores altssimas (90% das vezes), metade destes experimentando complicaes futuras!!! O indivduo que no conseguiu se livrar do HBV denominado portador crnico, e pode reagir esta situao de algumas maneiras: 1) Tolerar a presena do vrus, sem reagir contra ele (fase de imunotolerncia). Neste caso, existe pleno estado de replicao virai com altos ttulos de HBs.Ag, DNA-HBV e HBe.Ag, mas os nveis de transaminases so normais, pois no h leso heptica (no podemos perder de vista que o HBV no lesa diretamente o hepatcito - a leso hepatocelular

causada pela reao imune do prprio organismo...). 2) Reagir contra o HBV na tentativa de elimin-lo. Neste caso, os marcadores HBs.Ag, DNA-HBV e HBe.Ag continuaro sendo positivos (o vrus ainda est presente e replicando), mas as transaminases estaro elevadas (hepatite crnica) em funo da atividade do prprio sistema imune... 3) O vrus integra o seu genoma ao do hepatcito, originando o portador crnico no replicante, e aumentando bastante o risco para hepatocarcinoma. Concluindo, somente 5 a 10% dos pacientes adultos com hepatite B aguda persistiro HBs.Ag positivos por mais de 6 meses, num estado de portador crnico. Destes, metade se enquadrar na definio de portador assintomtico (equivocadamente chamado por alguns de portador "sadio") do HBV (no desenvolve hepatite) e a outra metade desenvolver quadro de hepatite crnica persistente ou ativa. Apenas uma parte dos pacientes com hepatite crnica ativa desenvolver cirrose ou mesmo carcinoma hepatocelular (FIGURA 7). 6.2- Manifestaes Extra-Hepticas Sintomas extra-hepticos so manifestados por 10 a 20% dos pacientes com hepatite B, especialmente os portadores da forma crnica. Seu surgimento parece estar relacionado com a circulao de imunocomplexos contendo o HBs.Ag. 6.2.1- Poliarterte Nodosa (PAN): A relao entre hepatite B e esta forma de vasculite necrosante sistmica se baseia no fato de cerca de 30% dos pacientes PAN apresentarem positividade para o HBs.Ag. Os complexos imunes envolvendo os antgenos do HBV e os anticorpos dirigidos contra eles parecem mediar, nestes casos, a agresso vascular. 6.2.2- Glomerulonefrite: A GNDA relacionada hepatite B mais frequentemente observada em crianas. Apesar de terem sido descritas leses glomerulares do tipo membranoproliferativa ou mesmo nefropatia por IgA, a glomerulonefrite membranosa a forma histopatolgica mais comumente encontrada. Complexos imunes contendo todos os antgenos V, 'c' e 'e' e seus anticorpos correspondentes j foram identificados, junto com componentes do complemento, na membrana basal glomerular e mesngio. A doena heptica tende a ser leve nos pacientes que desenvolvem glomerulonefrite. Em crianas, esta condio renal costuma regredir espontaneamente dentre 6 meses a 2 anos. Em adultos a leso glomerular pode assumir um curso insidiosamente progressivo em um tero dos casos, evoluindo para insuficincia renal. Cerca de 10% necessitar de dilise. A corticoterapia no eficaz e pode potencializar a replicao virai. Em crianas, o uso de interferon pode induzir remisses. 6.2.3- Croglobulinemia Mista Essencial: A crioglobulinemia mista essencial , clinicamente, uma forma de vasculite de pequenos vasos, que pode se apresentar com glomerulonefrite, artrite, neuropatia perifrica e leses cutneas purpricas. Estudos recentes colocam em dvida a relao desta condio com a hepatite B, mas sugerem uma forte associao com a hepatite C (ver adiante).

Uma hepatite pode ser considerada como fulminante quando evolui para encefalopatia heptica (por insuficincia heptica) num perodo de 2 semanas a partir do incio do quadro clnico. Na verdade, esta classificao ainda confusa, e a maior parte dos autores, atualmente, adota a seguinte: Insuficincia Heptica Fulminante Encefalopatia presente em at 2 semanas do incio dos sintomas. Insuficincia Heptica Sub-Fulminante Encefalopatia presente entre 2 a 8 semanas do incio dos sintomas. Insuficincia Heptica Crnica Encefalopatia presente aps 8 semanas do incio dos sintomas. Clinicamente, o incio de uma evoluo ruim se mostra frequentemente atravs da acentuao dos sintomas gastrointestinais durante a fase ictrica, e do
Fig.7

MEDCURSO - "Do INTERNATO RESIDNCIA"

6.2.4-Acrodermatie Papular (Doena de Gianotti): A Doena de Gianotti (FIGURA 8) se manifesta como uma erupo maculopapular, eritematosa, no pruriginosa e simtrica sobre a face, membros e ndegas, que costuma persistir por 15 a 20 dias. As membranas mucosas so poupadas e comum o surgimento de adenopatia inguinal e axilar. Esta acrodermatite extremamente associada circulao do HBs.Ag em crianas, especialmente nas com menos de 4 anos. As evidncias clnicas de leso hepatocelular podem coincidir com o incio das manifestaes cutneas, ou, mais comumente, se iniciam quando a dermatite comea a melhorar.

mos dizer que a sua sensibilidade de 90-95% para o diagnstico da hepatite B. 7.3- HBsAg Positivo ou Negativo / Anti-HBc(lgM) Positivo... Se o HBs.Ag for positivo, o prximo passo deve ser a observao do anti-HBc. Se houver positividade de IgM (protena de fase aguda) para o antiHBc, est fechado o diagnstico de hepatite B aguda recente. Se o paciente for negativo para HBsAg e positivo para IgM anti-HBc, deve ser considerado na janela imunolgica para o antgeno de superfcie e o diagnstico de hepatite B aguda recente tambm deve ser firmado. Resumindo, o encontro de IgM anti-HBc fecha o diagnstico de hepatite B aguda quaisquer que sejam os resultados dos outros marcadores. 7.4- HBsAg Positivo / Anti-HBc (IgM)Negativo (IgG)positivo ... J sabemos que a positividade para o HBsAg indica a presena no organismo do HBV. O anti-HBc sendo positivo somente para IgG nos deixa a possibilidade de hepatite B crnica. A presena de HBsAg positivo por um perodo superior a 6 meses define o estado de portador crnico do HBV. Entretanto, muitas vezes, no temos este dado cronolgico, o que torna necessria a avaliao de outros parmetros. Frequentemente, apenas a histologia esclarecedora... 7.5- HBsAg negativo / Anti-HBc(lgM)Negativo(IgG)Postivo... Quando temos somente a IgG anti-HBc positivo, ficamos com a seguinte dvida: ser que o paciente possuidor de hepatite B crnica e o HBsAg est falsamente negativo (porque circula em nveis muito baixos), ou ser que o HBsAg est realmente ausente, e a presena da IgG representa apenas uma infeco por vrus B antiga, j completamente curada, numa espcie de cicatriz imunolgica? Para responder a esta pergunta, devemos observar o ltimo marcador, o anti-HBs. No o anti-HBs quem determina a evoluo para a cura? Ora, se este anticorpo estiver presente (IgG anti-HBc + / anti-HBs +), sinal

que o paciente teve sim um episdio de hepatite no passado, mas se curou completamente e adquiriu imunidade ('cicatriz imunolgica'). Por outro lado, se este anticorpo estiver ausente (IgG anti-HBc + / antiHBs -),nos resta duas possibilidades: o paciente tem hepatite B crnica ou o paciente teve hepatite B curada h muito tempo atrs, quando eventualmente o antiHBs desaparece e o anti-HBc IgG se mantm. 7.6- HBsAg negativo/Anti-HBc (IgM) Negativo - (IgG) negativo /Anti-HBs positivo... A negatividade para todos os antgenos e anticorpos para hepatite B, exceto para o anti-HBs, s pode ser conseguida por imunizao prvia vacinai. Ou seja, o paciente nunca teve a infeco ou mesmo contato com o vrus ativo, apenas foi vacinado (sendo colocado em contato com o antgeno de superfcie), e produziu anticorpos anti-HBs que conferem imunidade contra esta condio. 7.7- Resultados Conflitantes (Sotologias Aberrantes)... Algumas vezes nos deparamos com resultados de marcadores sorolgicos que no fazem sentido lgico, que no combinam. Devemos estar sempre atentos para a possibilidade de erro laboratorial. Imaginem o seguinte achado: HBsAg positivo e anti-HBc IgG e IgM negativos... Na infeco pelo vrus B, o anti-HBc tem que ser positivo!! Quando se encontra HBsAg e anti-HBs concomitantemente positivos, devemos pensar, alm de erro laboratorial, em infeco por diferentes tipos de HBs.Ag. 7.8- Determinao do DNA do HBV A deteco do DNA virai no sangue ou mesmo no fgado, atravs da tcnica de PCR ou por tcnica de DNA-ramificado (branched-DNA), o mtodo mais sensvel para se avaliar sua replicao. No soro, os nveis do DNA se correlacionam bem com a carga virai, e podem ser teis em casos selecionados, como na avaliao da teraputica, no diagnstico difcil (onde as demais provas no apontam para hepatite B), e na triagem dos participantes de programas de transplantes hepticos. Na hepatite fulminate B, o HBs.Ag poder estar indetectvel no soro em consequncia da intensa res-

7- Diagnstico: A Interpretao dos Marcadores Ao recebermos um exame laboratorial de um paciente com os 'marcadores sorolgicos para hepatite B', importante mantermos uma ordem sequencial para interpretao do resultado. Em primeiro lugar devemos verificar o mais precoce e importante antgeno da hepatite B, o HBs.Ag. A seguir, observamos o anti-HBc, mantendo especial ateno para as fraes IgG e IgM. Por ltimo, deve ser analisado O; anti-HBs. O HBe.Ag e anti-HBe, como j dito, s costumam ter importncia em situaes especiais. 7.1-HBsAg Positivo... A positividade para este antgeno indica a presena no organismo do HBV em atividade ('infeco ativa'), sendo compatvel com as seguintes situaes clnicas: 1- hepatite B aguda 2- hepatite B crnica 3- estado de portador assintomtico do vrus 7.2- HBsAg Negativo ... A negatividade do HBs.Ag torna bastante improvvel, mas no exclui a possibilidade de hepatite B. Isto porque existem um momento no curso desta infeco, geralmente no final da fase ictrica, em que o HBsAg pode comear a circular em nveis muito baixos, alm da sensibilidade do mtodo de dosagem. Tal situao conhecida como 'janela imunolgica' e justifica a presena de um resultado negativo (na verdade falso-negativo) para este antgeno, em um paciente possuidor do HBV. Sabemos que cerca de 5-10% de pacientes com infeco ativa pelo vrus B, o HBsAg negativo. Ou seja, pode-

CAPTULO 2 - HEPATITES VIRAIS AGUDAS

panhada por um grande nmero de linfcitos atpicos. Se a evoluo da hepatite for fulminante, ao contrrio, pode sobrevir leucocitose com neutrofilia e desvio para esquerda. O VHS caracteristicamente normal. A dosagem srica das enzimas TGO (AST) e TGP (ALT) muito importante para o diagnstico e acompanhamento de um processo de leso hepatocelular. Em geral, os nveis destas enzimas devem ser monitorados quinzenalmente em pacientes com hepatite B. A TGO pode ser encontrada nos hepatcitos ( uma enzima mitocondrial), mas tambm est presente em outros tecidos como os msculos esquelticos, o miocrdio, a vescula biliar e os rins. Assim, sua elevao no sangue no necessariamente indica leso dos hepatcitos. O aumento da TGP, por outro lado, costuma se correlacionar bem com a destruio do parnquima heptico. O aumento das bilirrubinas pode significar leso hepatocelular ou colestase, havendo, nestas condies, predomnio da frao direta. A fosfatase alcalina e a gama-glutamil-transpeptidase (gama-GT) so enzimas que caracteristicamente se elevam bastante nas ictercias colestticas. Na leso hepatocelular, podemos encontrar um aumento normalmente discreto destas enzimas. A eletroforese de protenas no costuma revelar alteraes nas hepatites B agudas, mas podem evidenciar hipergamaglobulinemia nas formas crnicas fibrticas desta condio. As alteraes laboratoriais que acompanham um quadro de insuficincia heptica sero descritas mais adiante. posta imune contra o HBV. Neste caso, a deteco do DNA virai por PCR pode ser til.

Esta mutao se associa ao surgimento de quadros de hepatites fulminantes e a exacerbaes de quadros de hepatites crnicas pelo HBV, produzindo maiores graus de morbidade e mortalidade que os observados nas infeces pelos HBV selvagens. A replicao dos vrus com esta mutao do pr-core no deflagra a elevao no soro do HBeAg, e pode ocorrer na presena do antiHBe. Assim, a presena de HBV mutante pr-core deve ser suspeitada na vigncia de HBsAg positivo (por mais de 6 meses), HBeAg negativo, anti-HBe positivo e transaminases elevadas. Nesta situao, a pesquisa quantitativa do DNA-HBV poder detectar altos nveis de carga virai, a despeito da ausncia de HBe.Ag detectvel no soro.

10- Profilaxia
10.1- Imunizao Ativa (Vacina) A vacinao para hepatite B j est includa no calendrio vacinai nos EUA e no Brasil. O recm-nato deve tomar a primeira dose at 12h do nascimento (junto com a BCG). A segunda dose, dada no 1 ms de vida e a terceira e ltima dose, no 6o ms de vida. Este esquema vacinai altamente eficaz na reduo da prevalncia da infeco pelo vrus B na populao. A vacina feita por via intramuscular.

9- Mutaes na Regio Pr-Core

Pelo fato do HBV utilizar-se do mecanismo de transcrio reversa para replicao, esta pode, frequentemente, induzir mutaes. A mais importante destas mutaes a que ocorre na regio pr-core do DNA-HBV, que leva a uma falha na expresso do antgeno 'e' (HBeAg).

8- Os Exames Laboratoriais Inespecficos

0 hemograma no costuma estar alterado ou, quando se altera, revela discreta leucopenia com linfocitose, achado comum nas infeces virais em geral. Na fase aguda, a linfocitose pode ser acom-

MEDCURSO-"Do INTERNATO RESIDNCIA"

A profilaxia da hepatite B do recm-nato de fundamental importncia, j que a chance de cronificao da infeco nesta faixa etria altssima: 90% dos casos. Estudos tm demonstrado inclusive uma queda da incidncia de hepatocarcinoma (um cncer relacionado ao vrus B) nos pases que adotaram o esquema vacinai. A vacinao para hepatite B est agora recomendada para todas as crianas e adultos considerados sob risco, como os profissionais de sade, hemoflicos, nefropatas etc. So trs doses que devem ser aplicadas via intramuscular, a primeira no momento da consulta e as duas seguintes 1 e 6 meses aps. (A tabela 6 rene as principais indicaes da vacinao contra a hepatite B). A vacina feita com HBsAg recombinante. A soroconverso (produo do anti-HBs) ocorre em mais de 80% dos adultos, mas pode ser menos eficaz em obesos, fumantes, no idoso e em pacientes imunodeprimidos. Quando o nvel plasmtico do anti-HBs alto (>10mUI/ml), a proteo vacinai pode durar at 7 anos.
Tabela 6 INDICAES DE VACINAO PAR HEPATITE B

cm-natos de mes HBsAg positivas. Ou seja, fazer s a vacina seria equiiivalente a fazer vacina + imunoglobulina. Porm, esta regra no vale para os recm-natos com incompetncia imunolgica, tais como os prematuros e os de baixo peso. Por isso, o Ministrio da Sade recomenda atualmente a imunoglobulina hiperimune (HBIg) para os recm-natos de mes HBsAg positivas que apresentam um dos seguintes: (1) me HIV positiva, (2) so prematuros, (3) tem peso < 2Kg. Vale ressaltar que o HBeAg positivo na me poderia indicar a HBIg, por estar relacionado a uma chance de transmisso vertical de 90% versus 10-15% nas mes HBsAg positivas, mas HBeAg negativas. 11- Tratamento O tratamento da hepatite B aguda deve ser apenas sintomtico, semelhana da hepatite A. Medidas especficas geralmente so direcionadas para as formas crnicas. No existem evidncias que o uso de interferon no episdio agudo possa reduzir as chances de cronificao, ou mesmo acelerar a melhora clnica.

2- Epidemiologia Muitos dos estudos de prevalncia do HCV na populao so feitos utilizando-se os doadores voluntrios de sangue, que precisam naturalmente realizar a pesquisa deste vrus. A tabela 7 mostra sua prevalncia mdia aproximada em diversos pases. 3- Modos de Transmisso O HCV est presente em baixas concentraes nos fluidos corpreos, ao contrrio do vrus B. Por isso, a chance de transmisso por via sexual, percutnea e perinatal bem menos quando comparado ao vrus B. O sangue ainda a maior fonte de vrus C para a transmisso. Os usurios de drogas intravenosas, os indivduos hemotransfundidos antes do incio da dcada de 90 e os pacientes das clnicas de hemodilise constituem os principais grupos de risco. Ainda importante ressaltar que cerca de 45% dos pacientes com hepatite C no pertencem a nenhum grupo de risco, nem tampouco relatam um modo de transmisso convincente. As vias de transmisso do HCV so: - Uso de drogas IV (ao compartilhar agulhas). - Hemotransfuso (agora incomum). - Hemodilise. | - Outros: relao sexual (bem menos que o vrus B), perinatal (menos que o vrus B), acidentes com agulhas i ou outros instrumentos (menos que o vrus B). j - Desconhecido (45% de todos dos casos).

- Recm-natos - todos (calendrio vacinai). - Dentistas, mdicos e estudantes de medicina. - Profissionais de laboratrio que lidam com sangue. - Pacientes das enfermarias de nefrologia, oncologia e hematologia. - Pessoas com deficincia mental. - Acidente com material contaminado. - Familiares prximos ou parceiros sexuais de pacientes HBs.Ag positivos. - Usurios de drogas endovenosas. - Homossexuais masculinos. - Viajantes para reas endmicas. - Portadores de outras hepatopatias crnicas.

HEPATITE VIRAL C (Aguda)

A capacidade de documentar uma infeco pelos vrus das hepatites A e B, tomou claro que muitos casos de hepatite aguda eram causados por um ou mais agentes de outra natureza, designados originalmente noA, no-B. Um destes agentes, o vrus "C", foi identificado e surgiu como responsvel pela esmagadora maioria destes casos.

1- O Vrus O HCV pertence a famlia Flaviviridae, gnero Hepacivirus, e composto por um RNA de cadeia simples envolto por um envelope lipdico. Costuma se apresentar com diversas variaes genotpicas, que tem extrema ascendncia sobre aspectos epidemiolgicos, patognicos (cepas com diferentes graus de virulncia), diagnsticos (variao da sensibilidade e especificidade do PCR para deteco do vrus), teraputicos (diferentes respostas ao tratamento) e profilticos (dificuldade na produo de vacinas). J foram descritos 9 gentipos e 76 subtipos. Destes, o mais agressivo e que apresenta menor resposta ao tratamento com interferon o lb.

No necessrio, antes da vacinao, uma triagem para identificao daqueles que j tiveram contato com hepatite B, que possam ser anti-HBs positivos, a no ser em adultos que sabidamente compem os grupos de alto risco (homossexuais, usurios de drogas endovenosas etc). 10.2- Imunizao Passiva - Imunoglobulina Hiperimune (HBIg) A Imunoglobulina Hiperimune anti-HBs (HBIg) deve ser aplicada assim que possvel, em dose nica, intramuscular, a todos aqueles que foram expostos a material contaminado, ou mesmo potencialmente contaminado, com o HBV. o caso dos acidentes com material prfuro-cortante hospitalar, das pessoas do convvio ntimo de um portador de hepatite B aguda, dos recm-nascidos de mes HBsAg positivas (ver adiante) etc. A vacinao ativa tambm pode ser iniciada conjuntamente HBIg nestas situaes. Um conceito importante: estudos recentes mostraram que a vacina para o vrus B, quando administrada nas primeiras 12h de vida, to eficaz, que no h necessidade de se fazer a imunoglobulina nos re-

3.1- Uso de Drogas Compartilhar qualquer pea do aparato utilizado para preparao e infuso de drogas, como agulhas e seringas, tem sido, nos ltimos 10 anos, a principal forma de transmisso do HCV, portanto principal fator de risco para hepatite C. Mas no somente as drogas endovenosas oferecem perigo - a infeco pelo HCV tambm tem sido relatada naqueles que utilizam cocana e compartilham os canudos para sua inalao. Nestes casos, a contaminao parece se originar em funo da presena de leses nasais desenvolvidas frequentemente pelos usurios da cocana. 3.2- Hemotransfuso O HCV pode ser transmitido pela transfuso de sangue e derivados contaminados. Em um passado re-

CAPTULO 2 - HEPATITES VIRAIS AGUDAS

cente, a hepatite C era responsvel por at 90% das hepatites ps-transfusionais (!). Nesta poca, as transfuses eram tidas como as principais disseminadoras do vrus. Atualmente, com o desenvolvimento de testes mais sensveis para o vrus C, o risco relacionado s hemotransfuses tem cado vertiginosamente, ficando, nos Estados Unidos, em torno de 0,01 a 0,0001% por unidade transfundida. Atualmente, a hepatite C aguda adquirida por transfuso de sangue e/ou derivados representa menos de 4% do total de casos registrados. 3.3- Transmisso Sexual Quase metade dos pacientes com hepatite C no apresenta evidncias de exposio parenteral ao HCV, nem de nenhum outro fator de risco conhecido. Apesar do vrus ainda no ter sido identificado no smen, existem evidncias virolgicas e epidemiolgicas que sugerem que a transmisso sexual pode representar at 20% destes casos de origem desconhecida. Podem ser citadas, dentre estas evidncias, as cifras superiores de prevalncia nos indivduos sexualmente promscuos, especialmente nos homens homossexuais e bissexuais (0,8 a 22%). O risco para transmisso do HCV parece estar relacionado ao nmero de parceiros e aquisio de outras doenas sexualmente transmissveis, como sfilis, Chlamydia e HIV Existe dificuldade para documentao da existncia de transmisso sexual para os indivduos que no adotam prticas sexuais de risco. As chances de transmisso sexual do HCV so muito menores quando comparamos com as do HBV ou HIV, e as prevalncias relatadas para parceiros de indivduos infectados no costumam ultrapassar os 3%. 3.4- Transmisso Perinatal (Vertical) A transmisso vertical pode ocorrer para o HCV, embora em apenas 5-10% dos recm-nascidos de mes anti-HCV positivas. Mes positivas para HCV RNA possuem maior risco de contaminarem seus filhos, o mesmo acontecendo para as que desenvolvem um episdio de hepatite C aguda no ltimo trimestre, e para aquelas coinfectadas pelo HIV. A amamentao no transmite o HCV. Vale lembrar que os recmnascidos de mes infectadas geralmente so positivos para o anti-HCV por pelo menos 6 meses, em razo da passagem deste anticorpo atravs da circulao materno-fetal. 3.5- Acidentes Prfuro-Cortantes e Outros A soroprevalncia do HCV nos profissionais de sade varia de 0,6 a 4,5%, em todos os estudos ultrapassando as cifras dos doadores de sangue (da mesma instituio) em mais de 4 vezes. Os dentistas norteamericanos tm uma prevalncia de 1,75%, em comparao com os 0,1% de seus pacientes. Os acidentes prfuro-cortantes certamente se responsabilizam pela maioria desses casos. Um estudo recente evidenciou um risco para soroconverso do HCV aps acidentes com agulhas ou materiais cortantes conta-

minados prximo a 2%, embora em outros estudos este risco tenha sido maior (at 10%). A transmisso atravs do contato de sangue com mucosas ntegras (como a conjuntiva) bastante rara, mas j foi documentada. A transmisso atravs de acupuntura, aparelhos de barbear usados, piercing, tatuagens e outros , pelo menos, teoricamente possvel. Em geral, deve ficar o conceito de que o HCV bem menos 'contagioso' do que o HBV ou HIV. 3.6- Hepatite C Espordica Como j dito, quase metade os pacientes com hepatite C no apresentam em sua histria nenhum dos fatores de risco conhecidos (!) Apesar dos parceiros sexuais dos indivduos infectados apresentarem uma prevalncia maior do HCV, esta no difere da apresentada pelos familiares ou contactantes prximos (0-34%). Tem sido questionado, como possvel via de transmisso, o ato de compartilhar objetos de higiene pessoal como escovas de dente e outros, atravs do contato com saliva contaminada.

logia relacionada leso dos hepatcitos, o marcador sorolgico que deve ser solicitado o anti-HCV. Existem trs geraes de imunoensaios que visam detectar este anticorpo. Independentemente do mtodo, devemos sempre ter em mente que o anti-HCV pode at ser detectado, mas no deve ser esperado durante o episdio agudo. Na maior parte das vezes, s aparece no soro 10-15 s e m a n a s aps o incio do quadro. O anti-HCV deve ser inicialmente dosado pelo mtodo ELISA (exame de triagem). Existem trs tipos de ELISA para anti-HCV - o ELISA 1, o ELISA 2 e o ELISA 3. Os dois ltimos so de nova gerao e so melhores do que o primeiro em termos de sensibilidade e especificidade. Como exame apenas de triagem, o ELISA positivo deve ser confirmado nos indivduos com baixo risco (como os doadores voluntrios de sangue). Neste grupo de pacientes, os resultados falsos-positivos no so pequenos, chegando a 30-40%. O teste confirmatrio pode ser o imunoblot (RIBA), equivalente ao Western-Blot para o antiHIV. Melhor ainda do que o RIBA a pesquisa do RNA do HCV pela tcnica do PCR (amplificao de cido nuclico). Na verdade, a sorologia para vrus C muito semelhante do HIV. O primeiro exame o ELISA. Se for positivo, e o paciente for de baixo risco, o resultado deve ser confirmado com o RIBA (Blot). Se for positivo, e o paciente for de alto risco, no h necessidade de confirmao com o RIBA, dado o alto valor preditivo positivo nesses casos. Se houver necessidade emergente para excluso de hepatite C aguda nos pacientes anti-HCV negativos, pode ser usado o PCR para pesquisa de RNA do HCV.

4- Manifestaes Clnicas O perodo mdio de incubao da hepatite C de 7 a 8 semanas, variando de 2 a 26 semanas, em funo da carga virai adquirida. Menos de 20% dos pacientes infectados desenvolvero algum sintoma durante a fase aguda, e s percebero que tem o vrus os que se tornarem crnicos e desenvolverem, anos aps, sinais clnicos de cirrose heptica. A probabilidade de um paciente infectado pelo HCV se tornar crnico de aproximadamente 80-90%. Quando presentes, os sintomas agudos da hepatite C no diferem dos das outras formas de hepatites virais. A evoluo para hepatite fulminante extremamente rara. No est claro se o HCV pode lesar diretamente o parnquima heptico, ou se, semelhana do HAV e HBV, a leso hepatocelular justificada pelo prprio sistema imune. possvel que haja um mecanismo misto de leso citoptica direta e leso imunomediada. As transaminases costumam se elevar a partir da stima a oitava semana, mas num patamar inferior ao das hepatites agudas A e B (geralmente no ultrapassando 15 vezes os valores de referncia). Embora o anticorpo contra o vrus (anti-HCV) no costume ser detectvel durante o episdio agudo, a identificao do RNA do HCV (pelo PCR) j possvel em geral a partir da primeira semana aps a infeco.

6- Tratamento Embora no haja nenhum protocolo para o tratamento da hepatite C aguda, existem evidncias crescentes de que o tratamento da hepatite C aguda com interferon e ribavirina poderia reduzir a taxa de cronificao da infeco nestas pacientes. As medidas especficas devem ser reservadas para os casos crnicos.

7- Preveno As medidas de preveno da hepatite C so to somente aquelas que visam reduzir a ocorrncia dos fatores de risco para transmisso do HCV. O fato do HCV circular no sangue envolvido pelas beta-lipoprotenas plasmticas dificulta a ao dos anticorpos sobre as formas extracelulares. Este fenmeno, associado a alta frequncia de mutaes em seu material gentico, inviabiliza a produo de uma vacina eficaz. Mesmo aps acidente prfuro-cortante com material contaminado, no existe, atualmente, indicao de gamaglobulina hiperimune (vacinao passiva) ou mesmo terapia antiviral. Quando administrada 3 dias antes de transfuso sangunea ou procedimento cirrgico, entretanto, lOml IM de gamaglobulina pode oferecer boa proteo preventiva.

5- Diagnstico Como a maioria dos infectados no desenvolve sintomas de hepatite aguda, o diagnstico no costuma ser feito nesta fase. Para aqueles com sintomato-

MEDCURSO - "Do INTERNATO A RESIDNCIA"

HEPATITE VIRAL D
O vrus da hepatite D (delta) ou HDV um vrus RNA defectivo que necessita da funo do vrus B (HBV) para a sua replicao e expresso. Este vrus 6 um pouco menor que o HBV (35-37 nm), sendo caracterizado por ter um core (nucleocapsdeo) antigenicamenle diferente do core do HBV, entretanto, com um envoltrio lipdico indistinguvel do HBsAg. Nos pases do Mediterrneo, a co-infeco HDV + HBV endmica. Em outros pases, a infeco pelo HDV parece estar ligada aos usurios de drogas IV, hemotransfuso e exposio percutnea. O HDV pode infectar o indivduo de forma simultnea com o HBV, ao que chamamos de Co-Infeco, ou ento pode infectar algum cronicamente infectado pelo HBV, ao que denomina-se Superinfeco. A dependncia do HDV sobre o HBV to grande que a durao da infeco do primeiro nunca ultrapassa a durao da infeco deste ltimo. O diagnstico da infeco pelo HDV feito pela sorologia, com a pesquisa do anti-HDV. Este anticorpo s aparece aps 30-40 dias da infeco aguda, sendo inicialmente apenas IgM e depois (como na infeco crnica) IgM + IgG.

SUGESTES BIBLIOGRFICAS
MacCalIum, FO. Homologous serum jaundice. Lancei 1947; 2:691. 2. Feinstone, SM, Kapikian, AZ, Purcell, RH. Hepatitis A: Detection by immune electron microscopy of a virus-like antigen associated with acute illness. Science 1973; 182:1026. 3. Lemon, SM, Jansen, RW, Brown, EA. Genetc, antigenic and biolgica! differences between strains of hepatitis A virus. Vaccine 1992; 10 Suppl 1:S40. 4. Shapiro, CN, Coleman, PJ, McQuillan, GM, et ai. Epidemiology of hepatitis A: Seroepidemiology and risk groups in the USA. Vaccine 1992; 10 Suppl 1.S59. 5. Summary of notifiable diseases, United States, 1997. MMWR Morb Mortal Wkly Rep 1998; 46:i. 6. Prevention of hepatitis A through active or passive immunization: Recommendations of the Advisory Committee on Immunization Practces (ACIP). MMWR Morb Mortal Wkly Rep 1999; 48(RR-12):1. 7. Bell, BP, Shapiro, CN, Alter, MJ, et ai. The diverse patterns of hepatitis A epidemiology in the United States- implications for vaccination strategies. J Infect Dis 1998; 178:1579. 8. Berge, JJ, Drennan, DP, Jacobs, RJ, et ai. The cost of hepatitis A infections in american adolescents and adults in 1997 [In Process Citation]. Hepatology 2000; 31:469. 9. De Serres, G, Cromeans, TL, Levesque, B, et ai. Molecular confirmation of hepatitis A virus from well water: Epidemiology and public health implications. J Infect Dis 1999; 179:37. 10. Dentinger, CM, Bower, WA, Nainan, OV, et ai. An outbreak of hepatitis A associated with green onions. J Infect Dis 2001; 183:1273. 11. Hutin, YJ, Pool, V, Cramer, EH, et ai. A multistate, foodborne outbreak of hepatitis A. N Engl J Med 1999; 340:595. 12. Hepatitis surveillance report no 56. Atlanta: Centers for Disease Control and Prevention 1996, p.25. 13. Tang, YW. Wang, JX, Xu, ZY, et ai. A serologically confirmed, case-control study of a large outbreak of hepatitis A in China associated with consumption of clamps. Epidemiol Infect 1991; 107:651. 14. Vallbracht, A, Fleischer, B, Busch, FW. Hepatitis A: Hepatotropism and influence on myelopoiesis. Intervirology 1993; 35:133. 15. Fleischer, B, Fleischer, S, Maier, K, et ai. Clonal analysis of infiltrating T lymphocytes in liver tissue in virai hepatitis A. Immunology 1990; 69:14. 16. Baba, M, Hasegawa, H, Nakayabu, M, et ai. Cytolytic activity of natural killer cells and lymphokine activated killer cells against hepatitis A virus infected fibroblasts. J Clin Lab Immunol 1993; 40:47. 17. Vento, S, Garofano, T, Renzini, C, et ai. Fulminam hepatitis associated with hepatitis A virus superinfection in patients with chronic hepatitis C. N Engl J Med 1998; 338:286. 18. Lednar, WM, Lemon, SM, Kirkpatrick, JW, et ai. Frequency of illness associated with epidemic hepatitis A virus infections in adults. Am J Epidemiol 1985; 122:226. 19. Tong, MJ, el-Farra, NS, Grew, Ml. Clinicai manifestations of hepatitis A: recent experience in a community teaching hospital. J Infect Dis 1995; 171 Suppl 1:S15. 20. Schiff, ER. Atypical clinicai manifestations of hepatitis A. Vaccine 1992; 10 Suppl 1:S18. 21. Koff, RS. Clinicai manifestations and diagnosis of hepatitis A virus nfection. Vaccine 1992; 10 Suppl 1.S15. 22. Centers for Disease Control. Hepatitis Surveillance Report 1990; 53:23. 23. Mbithi, JN, Springthorpe, VS, Boulet, JR, Sattar, SA. Survival of hepatitis A virus on human hands and its transfer on contact with animate and inanimate suraces. J Clin Microbol 1992; 30:757. 24. Stokes, J, Neefe, JR. The prevention and attenuation of infectious hepatitis by gamma globulin: Preliminary note. JAMA 1945; 127:144. /.

25

'

26.

27. 28.

29.

30.

31.

32.

33.

34.

35.

O que eu tenho que saber sobre o HDV? 1- A co-infeco HDV + HBV aumenta a frequncia de i hepatite fulminante de < 1% para 5% 2- A superinfeco da hepatite B crnica pelo HDV I cursa com hepatite fulminante em at 20% dos casos, j ou ento piora o prognstico da doena, com maior evoluo para cirrose. 3- A co-infeco HDV + HBV no aumenta o risco de cronificao do HBV.

36.

37.

38.

39.

40.

HEPATITE VIRAL E
O que eu tenho que saber sobre o HEV (vrus E)? 1- Trata-se de um RNA-vrus muito semelhante ao vrus A 2- A transmisso, tal como o vrus A, do tipo fecaloral. A doena costuma vir sobre a forma de epidemias nos pases com altos ndices de infeco. 3-A doena endmica em pases da sia (ndia), frica e Amrica Central. No Brasil, no foi constatada nenhuma epidemia de vrus E, mas existem indcios sorologicos da existncia deste vrus na nossa populao. 4- Costuma ser uma hepatite virai branda, de curso autolimitado, mas em gestantes, pode levar hepatite fulminante 10-20% dos casos. 5- Tal como a hepatite A, a hepatite E no evolui para cronicidade.

41.

42.

43.

44.

45.

46.

47.

Winokur, PL, Stapleton, JT. Immunoglobulin prophylaxis for hepatitis A. Clin Infect Dis 1992; 14:580. Conrad, ME, Lemon, SM. Prevention of endemic icteric virai hepatitis by administration of immune serum gamma globulin. J Infect Dis 1987; 156:56. Stapleton, JT. Passive immunization against hepatitis A. Vaccine 1992; 10 Suppl 1.S45. Liaw, YF, Tsai, SL, Sheen, IS, et ai. Clinicai and virological course of chronic hepatitis B virus infection with hepatitis C and D virus markers. Am J Gastroenterol 1998; 93:354. Wrght, TL, Mamish, D, Combs, C, et ai. Hepatitis B virus and apparent fulmnant non-A, non-B hepatitis. Lancet 1992; 339:952. Sato, S, Suzuki, K, Akahane, Y, et ai. Hepatitis B virus strains with mutations in the core promoter in patients with fulminant hepatitis. Ann Intern Med 1995; 122:241. Rehermann, B, Ferrari, C, Pasquinem, C, Chisari, FV. The hepatitis B vrus persists for decades after patients' recovery from acute virai hepatitis despite active maintenance of a cytotoxic T-lymphocyte response. Nat Med 1996; 2:1104. Yotsuyanagi, H, Yasuda, K, Uno, S, et ai. Persistent viremia after recovery from self-limited acute hepatitis B. Hepatology 1998; 27:1377. Marusawa, H, Uemoto, S, Hijikata, M, et ai. Latent hepatitis B virus nfection in healthy individuais with antibodies to hepatitis B core antigen. Hepatology 2000; 31:488. Blanpain, C, Knoop, C, Delforge, ML, et ai. Reactivation of hepatitis B after transplantation in patients with pre-existing anti-hepatitis B surface antigen antibodies. Transplantation 1998; 66:883. Stevens, CE, Beasley, RP, Tsui, J, et ai. Vertical transmission of hepatitis B antigen in Taiwan. N Engl J Med 1975; 292:771. Beasley, RP, Hwang, LY, Lin, CC, et ai. Incidenceot hepatitis B virus infections in preschool children in Taiwan. J Infect Dis 1982; 146:198. Coursaget, P, Yvonnet, B, Chotard, J, et ai. Ageand sex-related study of hepatitis B virus chronic carrier state n infants from an endemic rea (Senegal). J Med Virol 1987; 22:1. Tassopoulos, NC, Papaevangelou, GJ, Sjogren, MH, et ai. Natural history of acute hepatitis B surface antigen-positive hepatitis n Greek adults. Gastroenterology 1987; 92:1844. Lok, AS, La, CL. Alpha-fetoprotein monitoring in Chinese patients with chronic hepatitis B virus infection: Role in the early detection of hepatocellular carcinoma. Hepatology 1989; 9:110. Guillevin, L, Lhote, F, Cohen, et ai. Polyartehtis nodosa related to hepatitis B virus. A prospective study with long-term observation of 41 patients. Medicine (Baltimore) 1995; 74:238. Johnson, RJ, Couser, WG. Hepatitis B nfection and renal disease: Clinicai, immunopathogenetic and therapeutic consideratons. Kidney Int 1990; 37:663. Lai, KN, Lai, FM, Chan, KW, et ai. The clinicopathologic features of hepatitis B virus-associated glomerulonephritis. O J Med 1987; 63:323. Lin, CY. Clinicai features and natural course of HBV-related glomerulopathy in children. Kidney Int Suppl 1991; 35:S46. Hoofnagle, JH, Dusheiko, GM, Seeff, LB, et ai. Seroconversion from hepatitis B e antigen to antibody in chronic type B hepatitis. Ann Intern Med 1981; 94:744. Realdi, G, Alberti, A, Rugge, M, et a/. Seroconversion from hepatitis B e antigen to antiHBe in chronic hepatitis B virus nfection. Gastroenterology 1980; 79:195. Lok, AS. Natural history and control of perinatally acquired hepatitis B virus nfection. Dig Dis 1992; 10:46. Chang, MH, Hwang, LY, Hsu, HC, et ai. Prospective study of asymptomatic HBsAg carrier children infected in the pehnatal period: Clinicai and liver histologic studies. Hepatology 1988; 8:374.

HEPATITES VIRAIS CRNICAS

0 uso do termo hepatite crnica est justificado, arbitrariamente, sempre que uma leso heptica necroinflamatria perdura por mais de 6 m e s e s . Apesar de sua definio envolver um conceito histopatolgico - e portanto a realizao de bipsia - na maioria das vezes o reconhecimento desta forma evolutiva de leso hepatocehilar pode ser feito pela anlise simultnea de caractersticas clnicas e laboratoriais. o caso das hepatites por vrus, onde h nveis elevados de transaminases e antgenos virais no soro, associados a sinais e sintomas clnicos sugestivos de hepatopalia. As principais complicaes das hepatites virais crnicas - a saber: cirrose heptica ps-necrtica e hepatocarcinoma - sero descritas detalhadamente nos prximos volumes de apostilas da srie 'Hepatologia'.

2- Classificao
Desde o final da dcada de 60, a hepatite crnica vem sendo classificada apenas de acordo com a extenso da inflamao, definida por bipsia heptica, em hepatite crnica persistente, lobular crnica e crnica ativa. Este estadiamento utilizado na rotina diagnostica e reflete, para o clnico, uma avaliao de prognstico e uma orientao teraputica. Atualmente, entretanto, foi percebido que a etiologia da leso heptica crnica, mais do que qualquer padro histolgico, quem realmente importa quando se pretende avaliar a possibilidade de evoluo desfavorvel (cirrose). Desta maneira, h uma tendncia em se recomendar aos patologistas que em seus laudos no constem somente as palavras 'hepatite crnica ativa', 'hepatite crnica persistente' e 'hepatite lobular crnica' (descritas na tabela 3), mas que haja a descrio, por exemplo, dos achados histopatolgicos que possam indicar uma etiologia especfica (devem ser interpretados junto com a histria, a clnica e os achados laboratoriais), alm de uma melhor caracterizao do grau e estgio de comprometimento heptico. As classificaes mais aceitas atualmente analisam: a) Etiologia b) Estgio de Fibrose (tabela 1) c) Grau do Processo Inflamatrio (tabela 2) Como as novas classificaes ainda esto sendo aos poucos adotadas, os laudos anatomopatolgicos costumam ser feitos das duas maneiras.

1- Etiologia
So vrias as doenas especficas que podem determinar leso crnica do parnquima heptico, as principais representadas na FIGURA 7. De todas, as mais importantes so as hepatites virais B e C. As formas de hepatite autoimune, a leso heptica txica e medicamentosa, a doena de Wilson e, menos comumente, a hemocromatose, a deficincia de oi-lantitripsina e a esteatohepatite alcolica, tambm podem se responsabilizar pelo seu desenvolvimento.

35

MEDCURSO - "Do INTERNATO RESIDNCIA"

Tabela 3 Hepatite Crnica Persistente - Palavra-Chave: Inflamao restrita ao espao portal a mais comum, e a que guarda melhor prognstico. As leses hepticas inflamatrias esto limitadas, sobretudo, s reas portais, que sofrem infiltrao por leuccitos, principalmente os mononudeares. A leso periportal no evolui para eroso das 'placas limitantes' (ltima camada de hepatcitos nas bordas dos lbulos), e a inflamao no se estende para o restante do lbulo heptico. Tambm no h fibrose significativa. As anormalidades laboratoriais costumam ser brandas, e geralmente a albumina e o PTT no se alteram. A maioria dos pacientes com hepatite crnica persistente assintomtica, embora alguns se queixem de anorexia, nuseas, desconforto abdominal etc. Em geral o exame fsico normal, mas pode haver hepatomegalia levemente dolorosa. Apesar de remota, existe a possibilidade de evoluo desta forma 'benigna' de leso heptica para uma forma mais agressiva: a hepatite crnica ativa. No caso do vrus B, a persistncia do antgeno e (HBeAg) nos pacientes com hepatite crnica persistente pode ser um indcio de evoluo desfavorvel... Se o diagnstico de hepatite crnica persistente for estabelecido por bipsia, nenhum tratamento especfico est indicado, uma vez que no h leso heptica significativa nem mesmo risco de evoluo para cirrose. Entretanto, deve-se acompanhar os pacientes de perto e solicitar exames laboratoriais uma vez por ano, especialmente para identificar uma possvel evoluo para hepatite crnica ativa. Hepatite Lobular Crnica - Palavra-Chave: Necro-lnflamao Focal nos Lbulos Hepticos uma variante da hepatite crnica persistente, que tambm no evolui para insuficincia heptica ou cirrose. Os achados histopatolgicos so os de uma necrose hepatoceiuiar focal proeminente, e alteraes inflamatrias portais nos perodos de atividade da doena. Nestes perodos de atividade, os nveis de transaminases podem ser semelhantes aos da hepatite virai aguda. A hepatite lobular crnica se caracteriza especialmente pela persistncia de nveis altos de transaminases, num paciente em geral assintomtico, recrudescendo de um quadro de hepatite virai aguda. Hepatite Crnica Ativa - Palavra-Chave: Necro-lnflamao em 'Sacabocado' uma condio de diversas causas, caracterizada por necrose heptica continuada, inflamao ativa do parnquima heptico e fibrose. O marco histopatolgico a 'necrose em sacabocado', isto , a extenso do processo necro-inflamatrio atravs das 'placas limitantes', invadindo o interior do lbulo. Nos casos mais agressivos e de pior prognstico, encontramos a 'necrose em ponte', definida pelo comprometimento necro-inflamatrio lobular ligando dois espaos portais ou o espao portal com a veia centrolobular. Sua maior importncia reside na potencialidade de evoluo para cirrose e insuficincia heptica. Muitos agentes etiolgicos podem iniciar a hepatite crnica ativa. Provavelmente, os fatores desencadeantes mais importantes so as infeces virais BeC. Em 1/3 dos pacientes, o incio abrupto, se desenvolvendo a partir de um episdio tpico de hepatite virai aguda. Os medicamentos tambm podem estar envolvidos na patogenia de alguns casos, como o caso da amiodarona. isoniazida. propiltiouracil. fenitona. metildopa. e nitrofurantona. A doena de Wilson, a deficincia de alfai-antitripsina e o uso crnico de acetaminofen, AAS e etanolpodem determinar, ocasionalmente, alteraes semelhantes s da hepatite crnica ativa. Em um grande nmero de casos a etiologia desconhecida. Nestes, comum o achado de caractersticas clnicas e anormalidades sorolgicas sugestivas de hepatite auto-imune (ver adiante). O quadro clnico costuma ser insidioso e inespecfico, caracterizado por sintomas como anorexia, nuseas e astenia. Algumas vezes, o paciente com hepatite crnica ativa completamente assintomtico, enquanto em outras, desenvolve sintomatologia da hepatite virai aguda, com ictercia, colria, acolia fecal e hepatomegalia dolorosa. Tambm podem estar presentes manifestaes extrahepticas, como rash maculopapular, artralgia e glomerulonefrite. Estes sinais e sintomas extra-hepticos so particularmente proeminentes em mulheres jovens com a forma "idioptica" (auto-imune) da doena, sendo comuns amenorria, tireoidite, serosite, pneumonite, vasculite, sndrome de Sjgren e outras. O desenvolvimento de hepatite crnica ativa pode ser suspeitado pela histria e exame fsico, mas o diagnstico de certeza s pode ser estabelecido por bipsia heptica.

3- Diagnstico
QUADRO DE CONCEITOS I Por ser uma doena essencialmente oligossintomtica ou mesmo assintomtica (pelo menos nas fases iniciais), a suspeio do diagnstico de hepatite crnica depende basicamente de exames complementares, sendo geralmente realizado a partir da deteco de alteraes no 'hepatograma' ou de positivdade dos marcadores sorolgicos das hepatites

Nas hepatites virais, os nveis de ALT (TGP) costumam ser maiores que os de AST (TGO) e a inverso deste padro sugere doena avanada (cirrose) ou concomitncia de leso heptica pelo lcool. A fosfatase alcalina e a gama-GT apresentam nveis normais ou discreta elevao. A albumina e a atividade de protrombina se mantm dentro dos limites da normalidade, exceto nos casos de cirrose com insuficincia heptica crnica ou agudizada. 3.2- Diagnstico Etiolgico Mtodos sorolgicos e moleculares permitem identificao da presena e do estado de replicao dos vrus B e C .

tensa replicao virai. A replicao do vrus B tambm pode ser constatada pela deteco de altos ttulos sricos de HBV-DNA (pelo mtodo da hibridizao) e pela presena de HBeAg no tecido heptico, demonstrvel por tcnica de imuno-histoqumica. Vrus C: O anticorpo anti-HCV indica exposio ao vrus C, que pode ser atual ou pregressa e, portanto, a presena do anti-HCV no indica infeco em atividade. A positividade de anticorpos anti-HCV nos testes de triagem (ELISA) pode ser confirmada atravs do teste RIBA (recombinant immunoblot assay), que pesquisa a reatividade contra diferentes protenas do vrus C. Para investigar a existncia de viremia e caracterizar a replicao do vrus C necessrio realizar pesquisa do HCV-RNA no soro. Do ponto de vista diagnstico, uma vez constatada a viremia, pode-se determinar quantitativamente a carga virai e identificar o gentipo do vrus (classificados de 1 a 6); estes testes so teis quando se pretende iniciar a terapia. Vrus D: Um outro vrus causador de haptite crnica o vrus D (HDV). Este vrus s capaz de infectar indivduos portadores do vrus B. Na verdade, ocorre uma co-infeco ou uma super-infeco desses vrus. Apesar do HDV

3.1- Perfil Laboratorial Heptico A dosagem srica de aminotransferases (ALT ou TGP/AST ou TGO) o exame mais importante para o diagnstico e acompanhamento das hepatites. Nas hepatites crnicas, o seu aumento menos pronunciado do que na hepatite aguda, geralmente se estabilizando em nveis pouco acima do limite normal entre 1-5 vezes os valores de referncia (entre 40-300 UT/L). Entretanto, elas tambm podem exibir um padro flutuante, com perodos de normalizao intercalados com nveis elevados, ou podem manter-se persistentemente na faixa normal.

Vrus B: A infeco crnica pelo vrus B identificada pela positividade do HBsAg por perodo superior a 6 meses, e anti-HBc IGG positivo, com anti-HBc IGM negativo. Este marcador, entretanto, no fornece informaes sobre o estado de replicao do vrus. Para avaliar replicao virai necessrio realizar pesquisa do HBeAg e do anti-HBe, que refletem presena e ausncia de replicao, respectivamente. Fazem exceo a esta regra os casos de infeco pelo vrus B mutante pr-core, que no produz HBeAg; por isso, estes casos podem apresentar anti-HBe positivo mesmo em vigncia de in-

CAPTULO 3 - HEPATITES VIRAIS CRNICAS

no aumentar a chance de cronificao do HBV, aumenta significativamente a chance de hepatite fulminante ou evoluo para cirrose heptica. O diagnstico do HDV depende do diagnstico da infeco por HBV (HBsAg) e do anti-HDV. 3.3- Ultra-sonografia (US) Em casos de cirrose avanada, a US pode mostrar alterao no tamanho ou na ecotextura do fgado. Quando h hipertenso portal, pode identificar aumento de calibre da veia porta ou esplenomegalia. Alm disso, a US pode detectar ascite antes da mesma ser perceptvel ao exame fsico. Entretanto, na maioria das hepatites crnicas e nos estgios iniciais de cirrose, a US pode ser inteiramente normal ou demonstrar um aumento do fgado. Portanto, uma US normal no afasta a possibilidade de doena heptica. 3.4- Diagnstico Histolgico

Os portadores de infeco crnica pelo vrus C devem ser imunizados contra as hepatites A e B, e os portadores crnicos do vrus B devem se vacinados contra hepatite A. Gomo o HBV no diretamente lesivo ao parnquima heptico, o quadro de hepatite originado por este vrus se justifica por uma resposta imune-elular dirigida contra antgenos virais especficos, expressados pelos hepatcitos Na tentativa de destruir os vrus, o prprio sistema imune lesa os hepatcitos (neste caso, os principais responsveis so os linfcitos T citotxicos CD8+). Desta forma, nos casos de leso hepatocelular grave, preciso manter ateno especial funo heptica antes que se indique o tratamento com imunoestimuladores. Devemos sempre ter em mente que o uso destes medicamentos, como o interferon, geralmente acentua transitoriamente a leso do parnquima heptico. 4.2- Tratamento Especfico

terceiro ms de tratamento. Os efeitos colaterais graves mais frequentemente descritos so citopenias (principalmente plaquetopenia e leucopenia), induo ou exacerbao de auto-imunidade e depresso (inclusive com ideao suicida). Algumas das principais contra-indicaes ao interferon so baseadas nestes possveis efeitos colaterais. So consideradas contra-indicaes ao interferon, alm do preo (...), a presena de neutrfilos < 1.500/mm3, plaquetas < 50.000 /mm 3 ou Hb < lOg/dL; doena autoimune no controlada ou sistmica grave (ex. lpus eritematoso sistmico); transplante de rgos (exceto fgado); histria de depresso grave, cirrose descompensada e gravidez. As hepatites crnicas B e C tm esquemas distintos de aplicao do IFN, em relao a dose, tempo de tratamento e associao com outras drogas, como exposto abaixo. 4.3- Tratamento da Hepatite B e Controle de Resposta A droga de escolha o interferon-alfa, na dose de 30 a 35 milhes de Unidades (MU) por semana (5 MU por dia ou 10 MU, 3 vezes por semana), por via subcutnea, por um perodo de 4 meses. Com este esquema de tratamento, tem sido obtida taxa de resposta de 25 a 40% (mdia de 33%). .A lamivudina, um anlogo nucleosdeo (o mesmo utilizado nos esquemas anti-HIV, conhecido como 3TC), representa uma opo para o tratamento da hepatite B, nos casos em que existe contra-indicao ou intolerncia aos efeitos colaterais do IFN. Esta droga tambm est indicada nos casos que no responderam ao esquema de tratamento com IFN e na hepatite crnica B por HBV mutante pr-core. Como voc bem percebe na tabela 4 (pg. seguinte), uma das grandes vantagens da lamivudina sobre o interferon-alfa a sua eficcia contra o mutante pr-core. Seu mecanismo de ao essencialmente antiviral. uma droga habitualmente bem tolerada e praticamente isenta de efeitos colaterais. Deve ser usada na dose de 100 a 150 mg/dia, por um perodo de pelo menos 1 ano. Tratamentos prolongados com esta droga podem, por um lado, aumentar a resposta de 33% para 44% (aps 3 anos), entretanto, tambm podem induzir mutaes no genoma do HBV, que o tornam resistente ao tratamento. A mais conhecida destas mutaes chamada de mutao YMDD. Alguns imunossupressores (como a prednisolona) foram testados para o tratamento da hepatite B, objetivando a reduo da resposta inflamatria ao vrus com consequente reduo do dano heptico. Entretanto, no se conseguiu estabelecer um benefcio no uso destes medicamentos, havendo, inclusive, agravamento da doena heptica aps sua retirada. O controle de resposta ao tratamento feito pela normalizao dos nveis de ALT e pela soroconverso HBeAg anti-HBe, caracterizando o fim da replica o virai. No necessria a realizao de bipsia heptica para comprovao de resposta ao tratamento. 4.4- Tratamento da Hepatite C e Controle de Resposta Atualmente, o tratamento de escolha em hepatite C o esquema combinado de Interferon-alfa + ribavirina.

Quando Indicar a Bipsia Heptica... A bipsia heptica deve ser indicada em todos os pacientes que apresentam evidncias de replicao virai e/ou aumento dos nveis de ALT (TGP). E importante termos isso em mente, j que esta bipsia apresenta os seus riscos inerentes de exame invasivo.

Qual a Indicao de Tratamento especfico? Tm indicao de tratamento especfico os pacientes que possuem replicao virai (presena de HBeAg, em hepatite B, ou de HCV-RNA positivo em hepatite C) e apresentam evidncias de leso do parnquima heptico, caracterizada pela elevao de ALT acima de 1,5 vezes o valor de referncia e bipsia heptica demonstrando hepatite crnica ativa com 'necrose em sacabocado'. O arsenal teraputico inclui basicamente: 1- Interferon-alfa (antiviral e imunoestimulador) 2- Antivirais (lamivudina, ribavirina) "Embora o mecanismo fisiopatolgico da cronificao das hepatites virais no esteja ainda totalmente elucidado, acredita-se que a produo endgena de interferon-a na fase aguda da infeco virai seja necessria para a resoluo do processo". Assim, a principal droga utilizada no tratamento das hepatites virais crnicas o interferon-a (IFN), que possui potencial para inibio da sntese proteica (ao antiviral) e tende a promover ativao generalizada do sistema imunolgico, acentuando a atividade sobre os hepatcitos infectados. Em funo desta ltima propriedade, os candidatos a terapia com interferon no devem mostrar evidncias de descompensao heptica, como ictercia, ascite, encefalopatia ou hemorragia digestiva, e devem possuir boa funo de sntese nos exames laboratoriais (tempo de protrombina e albumina). O interferon-alfa pode causar grande variedade de efeitos colaterais, em diversos aparelhos e sistemas. H descrio de comprometimento cardaco, renal, pulmonar, visual, auditivo, neuropsiquitrico, dermatolgico, endocrinolgico, auto-imune e hematolgico, mas estes efeitos so raros e geralmente reversveis com a suspenso da medicao. No incio do uso, muito frequente o aparecimento de sintomas que se assemelham aos de um 'quadro gripal', com febre, cefalia, mialgia, anorexia e prostrao. Estes sintomas tendem a se reduzir e a desaparecer com o uso continuado, raramente persistindo aps o

O estudo histolgico fundamental para avaliao do grau de atividade inflamatria (portal, periportal e lobular) e do grau de fibrose (estadiamento), que so informaes essenciais para a definio da conduta, uma vez que s tm indicao de tratamento os pacientes que apresentam significativa necrose periportal (necrose em saca-bocado ou piecemeal necrosis). Em pacientes com infeco crnica pelo vrus B, a bipsia tambm permite a anlise semi-quantitativa do HBcAg, que um marcador de replicao virai. Alm disso, a bipsia heptica ainda permite a identificao da coexistncia de outras possveis causas de elevao de ALT, tais como esteatose, hepatotoxicidade por drogas e/ou doena heptica alcolica.

4- Tratamento 4.1- Recomendaes Gerais No existem restries dietticas ou de atividade fsica para os pacientes com hepatite crnica. Deve ser evitado apenas o uso de drogas potencialmente hepatotxicas e o consumo de bebida alcolica, que podem agravar o curso clnico da hepatite crnica.

fundamental que os pacientes com infeco crnica pelos vrus B e C sejam aleitados quanto s possveis vias de transmisso e o risco de contaminao de terceiros. Os parceiros sexuais e contactantes domiciliares de portadores de hepatite B devem ser submetidos vacinao, se forem suscetveis a esta infeco (anti-HBc e antiHBs negativos).

M E D C U R S O - "Do INTERNATO RESIDNCIA"

Tabela 4 Tratamento da Hepatite B Crnica - Leia atentamente esta tabela...

Tabela 5
I

Tratamento da Hepatite C Crnica - Leia atentamente esta tabela...

CAPTULO 3 - HEPATITES VIRAIS CRNICAS

O IFN deve ser administrado em doses de 3 MU, 3 vezes por semana, por via sub-cutnea, e a ribavirina em doses dirias de 1.000 mg (at 75 kg) a 1.200 mg (> 75 kg), por via oral. Atualmenle est se usando uma outra forma de interferon alfa: o interferon peguilado. Trata-se da ligao da molcula de interferon com a substncia polietilenoglicol (PEG); Este radical confere propriedades farmacocinticas vantajosas ao interferon-alfa, permitindo maior eficcia teraputica com posologia de 1 vez por semana (especialmente para o gentipo 1). Por ser 10 vezes mais caro do que o interferon-alfa tradicional, o interferon peguilado liberado pelo Ministrio da Sade apenas para o tratamento do gentipo 1. O principal efeito colateral da ribavirina a induo de hemlise, que ocorre em quase todos os pacientes. Embora frequente, a hemlise habitualmente bem tolerada, por ser de leve intensidade e reversvel com a suspenso da medicao. So consideradas contra-indicaes ribavirina: insuficincia renal, doena cardaca grave, anemia, hemoglobinopatias e gravidez (a droga teratognica). O tempo de tratamento depende do gentipo do vrus C, que deve ser pesquisado, antes do tratamento, em todos os pacientes. Os casos com gentipo 1 devem ser tratados por 12 meses e os casos com gentipo 2 ou 3 podem ser tratados por apenas 6 meses. Quando no houver informaes sobre o gentipo/carga virai do HCV, deve ser feito tratamento por 12 meses. Gentipo 1, carga virai alta (> 2 milhes cpias/mL) e cirrose so fatores preditivos de pior resposta ao tratamento. O melhor parmetro para avaliao de resposta ao tratamento o comportamento da viremia (HCVRNA), que deve ser pesquisada por PCR qualitativo, que o mtodo mais sensvel. A normalizao dos nveis de ALT tambm importante na caracterizao de resposta, porm a ALT menos fidedigna que o HCV-RNA, uma vez que alguns pacientes apresentam normalizao de ALT sem negativar a viremia. No 3o ms de tratamento, realizada uma avaliao preliminar de resposta atravs da pesquisa do HCVRNA; os pacientes que mantm HCV-RNA positivo no 3 ms so considerados no responsivos e, nestes casos, o tratamento deve ser interrompido. No 6" ms, o HCV-RNA tambm deve ser pesquisado, porque cerca de metade dos pacientes no adquirem uma resposta virolgica sustentada (apresentam recada) nos primeiros 6 meses do final da terapia. Assim, o melhor parmetro de resposta a negatividade do HCV-RNA no 6o ms aps o fim do tratamento. Esta negativao persistente da viremia corresponde geralmente erradicao da infeco pelo vrus C e tem excelente prognstico. A partir da identificao desta resposta, deve-se retestar o PCRHCV a cada ano, com o objetivo de identificar recadas tardias. No necessria a repetio da bipsia heptica para avaliao de resposta ao tratamento. Cerca de 40% dos pacientes tratados com terapia combinada tm apresentado resposta sustentada; no grupo de pacientes com gentipos 2 ou 3, esta taxa se eleva para 60-70%.

SUGESTES BIBLIOGRFICAS
Brunt, EM. Grading and staging the histopathological lesions of chronic hepatitis: The Knodell histology activity ndex and beyond. Hepatology 2000; 31:241. 2. De Groote, J, Desrnet, JV, Godigh, P et ai. A classification of chronic hepatitis. Lancet 1968; 2:626. 3. Popper, H, Schaffner, F. The vocabulary of chronic hepatitis (editorial). N Engl J Med 1971; 284:1154. 4. Abdi, W, Millan, JC, Mezey, E. Sampling varability on percutaneous liver biopsy. Arch Intern Med 1979; 139:667. 5. Regev, A, Berho, M, Jeffers, LJ, et ai. Sampling error associated with needle liver biopsy in patients with chronic hepatitis C vrus infection (abstract). Hepatology 1999; 30:67A. 6. Soloway, RD, Baggenstoss, AH, Schoenfield, LJ, et ai. Observer error and sampling varability tested in evaluation of hepatitis and cirrhosis by liver biopsy. Am J Dig Dis 1971; 16:1082. 7. Bonis, PA, loannidis, JP, Cappelleri, JC, et ai. Correlation of biochemical response to interferon alfa with histological improvement in hepatitis C: A metaanalysis of diagnostic test characteristies. Hepatology 1997; 26:1035. 8. Knodell, RG, Ishak, K, Black, WC. Formulaton and application of a numerical scoring system for assessing histological activity in asymptomatic chronic active hepatitis. Hepatology 1981; 1:431. 9. Bedossa, P, Poynard, T. An algorithm for the grading of activity in chronic hepatitis C. The Metavir Cooperative Study Group. Hepatology 1996; 24:289. 10. The French Metavir Cooperative Study Group. Intraobserver and interobserver variations n liver biopsy interpretation in patients with chronic hepatitis C. Hepatology 1994; 20:15. 11. Honkoop, P de Man, RA, Zondervan, PE, Schalm, SW. Histological improvement in patients with chronic hepatitis B vrus infection treated with lamivudine. Liver 1997; 17:103. 12. Haque, S, Chandra, B, Gerber, MA, Lok, AS. Iron overload in patients with chronic hepatitis C: A clinicopathologic study. Human Pathol 1996:27:1277. 13. Kaplan, MM, DeLellis, RA, Wolfe, HJ. Sustained biochemical and serologic remission in primary biliary cirrhosis in response to medicai treatment. Ann Intern Med 1997; 126:682. 14. Mattsson, L, Weland, O, Glaumann, H. Application of a numerical scoring system for assessment of histological outcome in patients with chronic posttransfusion non-A, non-B hepatitis with or without antibodies to hepatitis C. Liver 1990; 10:257. 15. Vaquer, P, Canet, R, Llompart, A, et ai. Histological evolution of chronic hepatitis C. Factors related to progression. Liver 1994; 14:265. 16. Yano, M, Kumada, H, Kage, M, et ai. The long-term pathological evaluation of chronic hepatitis C. Hepatology 1996; 23:1334. 17. Banner, BF, Barton, AL, Cable, EE, et ai. A detailed analysis of the Knodell score and other hstologic parameters as predictors of response to interferon therapy in chronic hepatitis C. Mod Pathol 1995; 8:232. 18. Poynard, T, Bedossa, P, Opolon, P Natural history of liver fibross progression in patients with chronic hepatitis C. Lancet 1997; 349:825. 19. Desmet, VJ, Gerber, M, Hoofnagle, JH, et ai. Classification of chronic hepatitis: Diagnosis, grading and staging. Hepatology 1994; 19:1513. 20. Scheur, PJ. Classificaton of chronic virai hepatitis: A need for reassessment. J Hepatol 1991; 13:372. 21. Lok, ASF, Lindsay I, Scheur. PJ, Thomas, HC. Clinicai and histological eatures of delta infection in chronic hepatitis B virus carriers. J Clin Pathol 1985; 38:530. 22. Roengk, HH, Auerbach, R, Malbach, Hl, et ai. Methotrexate guidelines-revised. J Am Acad Dermatol 1982; 6:145. 23. Ludwig, J, Dickson, ER, McDonald, GS. Staging of chronic nonsuppurative destruetive cholangitis (syndrome of primary biliary cirrhosis). Virchows Arch A Pathol Pathol Anat 1978; 379:103. 1.

24. Ludwig, J, Barham, SS, LaRusso, NF, et ai. Morphologic features of chronic hepatitis associated with primary sclerosing cholangitis and chronic ulcerative colitis. Hepatology 1981; 1:632. 25. Brunt, EM, Janney, CG, Di Bisceglie, AM. Nonalcoholic steatohepatitis: A proposal for grading and staging the histological lesions. Am J Gastroenterol 1999; 94:2467. 26. Lok, AS, Heathcote, EJ, Hoofnagle, JH. Management of hepatitis B: 2000summary of a workshop. Gastroenterology 2001; 120:1828. 27. Perrillo, RP. The management of chronic hepatitis B. Am J Med 1994; 96:34S. 28. Scully LJ, Brown, D, Lloyd, C, et al. Immunological studies before and during interferon therapy in chronic HBV infection. Identification of factors predicting response. Hepatology 1990; 12:1111. 29. Wong, DK, Cheung, AM, O'Rourke, K, et ai. Effect of alpha interferon treatment in patients with hepatitis B e antigen positive chronic hepatitis B. A metaanalysis. Ann Intern Med 1993; 119:312. 30. Lok, AS. Antiviral therapy for the Asian patient with chronic hepatitis B. Semin Liver Dis 1993; 13:360. 31. Carman, WF, Jacyna, MR, Hadziyannis, S, et ai. Mutation preventing formation of e antigen in patients with chronic HBV infection. Lancet 1989; 2:588. 32. Lok, AS, Akarca, U, Greene, S. Mutations in the precore region of hepatitis B virus sorve to enhance the stability of the secondary structure of the pre-genomic encapsidation sgnal. Proc Natl Acad Sei U SA 1994; 91:4077. 33. Fattovich, G, Farei, P, Rugge, M et ai. A randomized controlled trial of lymphoblastoid interferonalpha in patients with chronic hepatitis B lacking HBeAg. Hepatology 1992; 15:584. 34. Brunetto, MR, Garin, M, Saracco, G, et ai. Hepatitis B virus unable to secrete e antigen and response to interferon in chronic hepatitis B. 'Gastroenterology 1993; 105:845. 35. Lampertico, P, Del Ninno, E, Manzin, A, et ai. A randomized, controlled trial of a 24-month course of interferon alfa 2b in patients with chronic hepatitis B who had hepatitis B virus DNA without hepatitis B e antigen in serum. Hepatology 1997; 26:1621. 36. 15. Martin, P, Hann, HW, Westerberg, S, et ai. Intereron-alpha (2b) therapy is efficacious n AsianAmericans with chronic hepatitis B infection: A prospective controlled trial. Dig Dis Sei 1998; 43:875. 37. Lin, SM, Sheen, IS, Chien, RN, et ai. Long-term beneficiai effect of interferon therapy in patients with chronic hepatitis B virus infection. Hepatology 1999; 29:971. 38. Yuen, MF, Hui, CK, Cheng, CC, et ai. Long-term follow-up of interferon alfa treatment in chinese patients with chronic hepatitis B infection: The effect on hepatitis B e antigen seroconversion and the development of cirrhosis-related complications. Hepatology 2001; 34:139. 39. Fevery, J, Elewaut, A, Mchielsen, P, et ai. Efficacy of interferon alfa-2b with or without prednisone withdrawal in the treatment of chronic virai hepatitis B. A prospective double-blind Belgian-Dutch study. J Hepatol 1990; 11 Suppl 1:S108. 40. Perrillo, PP, Schiff, ER, Davis, GL, the Hepatitis Interventional Therapy Group. A randomized, controlled trial of interferon alfa-2b alone and after prednisone withdrawal for the treatment of chronic hepatitis B. N Engl J Med 1990; 323:295. 41. Cohard, M, Poynard, T, Mathurin, P, et ai. Prednisone-interferon combination in the treatment of chronic hepatitis B: Direct and indirect metanalysis. Hepatology 1994; 20:1390. 42. Manesis, EK, Hadziyannis, SJ. Interferon alpha Treatment and Retreatment of Hepatitis B e Antigen-Negative Chronic Hepatitis B. Gastroenterology 2001; 121:101. 43. Lok, AS. Treatment of chronic hepatitis B. J Virai Hepat 1994; 1:105. 44. Carreno, V, Marcellin, P, Hadziyannis, S, et ai. Retreatment of chronic hepatitis B e antigen-posi,'Ve patients with recombinant interferon alfa-2a. Hepatology 1999; 30:277.