Colestase Neonatal

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COLESTASE NEONATAL
ELISA DE CARVALHO RENATA BELM PESSOA M. SEIXAS CLARA CAMPOS

Elisa de Carvalho Doutora em Cincias da Sade pela Universidade de Braslia (UnB). Coordenadora da Residncia Mdica em Gastroenterologia Peditrica do Hospital de Base do Distrito Federal (HBDF). Especialista em Gastroenterologia Peditrica pela Sociedade Brasileira de Pediatria (SBP) e pela Associao Mdica Brasileira (AMB). Chefe da Unidade de Pediatria do HBDF Renata Belm Pessoa M. Seixas Mestranda em Cincias da Sade pela UnB. Preceptora da Residncia Mdica em Gastroenterologia Peditrica do HBDF. Especialista em Pediatria pela SBP e pela AMB. Presidente do Centro de Estudos da Unidade de Pediatria do Hospital HBDF Clara Campos Mestranda em Cincias da Sade pela UnB. Especialista em Pediatria pela SBP e pela AMB. Mdica Pediatra da Secretaria de Estado de Sade do Distrito Federal (SES-DF)
INTRODUO
A ictercia por predomnio da bilirrubina indireta em recm-nascidos comum e, na maioria das vezes, fisiolgica. Entretanto, o aumento da bilirrubina direta traduz a presena de doena hepatocelular ou biliar e necessita explorao clnica urgente. Nesses casos, o esclarecimento precoce do diagnstico etiolgico e a instituio do tratamento adequado exercem influncia decisiva na sobrevida e na qualidade de vida de muitos pacientes.
Pode-se considerar a colestase neonatal uma urgncia em Gastroenterologia Peditrica.
Colestase o termo utilizado para descrever os estados patolgicos que cursam com a reduo do fluxo biliar, por alteraes anatmicas ou funcionais do sistema biliar.
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Consequentemente, os pacientes colestticos apresentam concentraes sricas elevadas de substncias que habitualmente so excretadas na bile, como a bilirrubina conjugada (direta) (BD), os sais biliares e o colesterol. Os principais achados clnicos so a ictercia, a hipocolia ou acolia fecal, a colria e o prurido; e os laboratoriais so o aumento srico dos sais biliares, do colesterol e da bilirrubina direta (BD > 2,0mg/dL ou > 20% da bilirrubina total).1 A frequncia da colestase neonatal difcil de ser avaliada, situando-se por volta de 1:2.500 nascidos vivos,2 e seu diagnstico diferencial inclui um grande nmero de doenas. Para melhor entendimento das causas de colestase, importante compreender, mesmo que de modo resumido, os mecanismos de formao e secreo biliar.
OBJETIVOS
Aps a leitura deste captulo, espera-se que o aluno possa:

conhecer os mecanismos de formao e secreo biliar; realizar o diagnstico diferencial da colestase neonatal; revisar os processos patolgicos especficos que se manifestam com colestase neonatal.
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ESQUEMA CONCEITUAL
Formao e secreo da bile Abordagem diagnstica Abordagem teraputica Atresia de vias biliares extra-hepticas Erros inatos do metabolismo Colestase neonatal Galactosemia Frutosemia Tirosinemia hereditria tipo 1 Colestase intra-heptica hereditria Sndrome de Alagille (defeito do Jagged 1, ductopenia sindrmica) Deficincia de alfa-1-antitripsina Colestase intra-heptica familiar progressiva PFIC1 (deficincia de FIC1) PFIC2 (deficincia de BSEP) PFIC3 (deficincia da MDR3) Erros inatos do metabolismo dos cidos biliares Casos clnicos Concluso
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FORMAO E SECREO DA BILE

A formao e a secreo da bile so essenciais para a manuteno da funo heptica normal. Ambos os processos so regulados pela unidade funcional formada pelos hepatcitos e pelas clulas epiteliais dos dutos biliares (colangicitos), que mantm continuidade com os dutos biliares extra-hepticos. A secreo biliar atravs dos dutos biliares um processo dinmico, regulado pelos cidos biliares e por outros componentes da bile. O processo de formao da bile inicia-se com a captao de solutos do sangue pelos hepatcitos, continuando com o transporte intracelular entre as organelas e a secreo de novos substratos formados atravs da membrana canalicular. Dessa forma, o processo de formao da bile requer transporte ativo atravs da membrana basolateral (sinusoidal) do hepatcito, seguido de movimento transcelular por uma variedade de mecanismos, tendo como evento final o transporte ativo para o espao canalicular entre os hepatcitos e, em seguida, para a luz duodenal por meio dos ductos biliares.3
LEMBRAR
A membrana canalicular, de modo diferente da membrana basolateral, rica em colesterol, esfingomielina e transportadores ATP-binding cassette (ABC), que funcionam como bomba de exportao dos cidos biliares e de uma variedade de solutos.
Dois importantes membros da superfamlia de transportadores ABC so a bomba de transporte de sais biliares (bile salt export pump BSEP, ABCB11) e a protena de resistncia multidrogas 3 (MDR3, ABCB4), envolvida no transporte dos fosfolipdeos. O papel essencial dessas molculas, recentemente identificadas na secreo biliar normal, destaca a relao entre os diferentes passos metablicos e propicia a identificao de sndromes colestticas especficas em crianas e em adultos. O principal mecanismo das diferentes formas de colestase intra-heptica hereditria a alterao do transporte canalicular dos cidos biliares ou fosfolipdeos. Mutaes do BSEP e do MDR3 resultam em entidades que cursam com colestase, denominadas colestase intra-heptica familiar progressiva (PFIC, do ingls progressive familial intrahepatic cholestasis) tipos 2 e 3, respectivamente.
LEMBRAR
Outra protena cuja mutao responsvel pelo desenvolvimento da colestase intraheptica familiar progressiva tipo 1 a FIC1 (ATP8B1).4
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13 A Figura 1 descreve de modo esquemtico os mecanismos de formao e de excreo biliar.

Hepatcito NTCP Na+ BSBSOATPs BSEP BSOABSMRP2 MDR3 MRP1 OAOC+BS MRP3 MDR1 PC
Tbulo renal proximal Na+ BSISBT OAMRP2 BS- MRP3 Rim
Colangicito ISBT t - ISBT Na+ Na+ BSBSOC+ OABSMDR1 MRP3
Ducto Entercito MRP3
OABSNa+ BS-
MDR1 MRP2 Intestino
ISBT
Figura 1 Sistema de transporte hepatobiliar no fgado e nos tecidos extra-hepticos. O sal biliar capturado pelos hepatcitos via NTCP (basolateral Na+/taurocholate cotransporter) e OATs (organic anion transporting proteins). Os sais biliares monovalentes so excretados pela bomba de exportao do sal biliar canalicular (bile salt export pump BSEP), enquanto o sal biliar bivalente junto com conjugados aninicos (AO-) so excretados pela bomba de exportao conjugado canalicular (MRP2). A bomba de exportao de fosfolipdeo (MDR3) facilita a excreo de fosfatidilcolina (PC), o que forma micelas na bile com o sal biliar e o colesterol. Drogas catinicas (OC-) so excretadas pela bomba de exportao de multidrogas (MDR1). Outra isoforma basolateral de MRP1 and MRP3 (multidrug resistance-associated protein) fornece uma rota alternativa para a eliminao do sal biliar e do sal no-biliar OA- dos hepatcitos para a circulao sistmica. O sal biliar reabsorvido no leo terminal ISBT (Ileal Na+-dependent bile salt transporter) e excretado pelo MRP3. Mecanismos semelhantes existem nos tbulos renais proximais e nos colangicitos, em que uma adicional t-ISBT (truncated isoform) pode estar envolvida na excreo do sal biliar dos colangicitos. MRP2 tambm est presente na membrana apical dos entercitos e nos tbulos renais proximais, enquanto o MRD1 tambm encontrado no intestino e nos ductos biliares
Fonte: Trauner e Boyer (2003).4
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1. Analise as afirmaes sobre a formao e a secreo da bile. I. Ambos os processos so essenciais para a manuteno da funo heptica normal. II. Ambos os processos so regulados pela unidade funcional formada pelos hepatcitos e pelas clulas epiteliais dos dutos biliares (colangicitos), que mantm continuidade com os dutos biliares extra-hepticos. III. A secreo biliar atravs dos dutos biliares um processo dinmico, regulado unicamente pelos cidos biliares. Quais esto corretas? A) B) C) D) Apenas a II e a III. Apenas a I e a III. Apenas a I e a II. Nenhuma.
Resposta no final do captulo
2. Qual o principal mecanismo das diferentes formas de colestase intra-heptica hereditria? ....................................................................................................................................................... ........................................................................................................................................................ ........................................................................................................................................................ ........................................................................................................................................................ 3. Descreva, de modo esquemtico, no quadro a seguir, os mecanismos de formao e de excreo biliar.
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ABORDAGEM DIAGNSTICA
O recm-nascido apresenta uma reconhecida propenso colesttica, por imaturidade dos mecanismos relacionados produo da bile, especialmente no que se refere ao metabolismo dos cidos biliares. Dessa forma, no perodo neonatal, a colestase uma manifestao clnica frequente e o seu diagnstico diferencial amplo, englobando doenas com diferentes prognsticos, como demonstrado no Quadro 1. Quadro 1 DIAGNSTICO DIFERENCIAL DE COLESTASE NEONATAL
I Causas intra-hepticas Colestase associada infeco Vrus (citomegalovrus, herpes vrus simples, vrus da hepatite B, HIV, parvovrus B19, outros) Bactrias (infeco do trato urinrio, sepses, listeria, sfilis e outros) Protozorios (toxoplasmose) Doenas metablicas Defeito no ciclo da ureia (colestase neonatal associada deficincia de citrina, deficincia de arginase) Desordens do metabolismo de metais (hemocromatose neonatal, sobrecarga infantil de cobre nowilsoniana) Desordens do metabolismo de lipdios (doena de Niemann-Pick tipo C, doena de Wolman, doena de depsito de ster de colesterol) Desordens do metabolismo do carboidrato (galactosemia, frutosemia, glicogenose tipo 4) Desordens do metabolismo de aminocidos (tirosinemia) Hepatopatias mitocondriais
Formas hereditrias da colestase intra-heptica Desordens dos transportadores de membrana ou de secreo Deficincia dos transportadores dos cidos biliares deficincia de BSEP (progressiva e persistente: PFIC2; benigna e recorrente: BRIC2) Deficincia dos transportadores de fosfolpides deficincia do MDR3 (PFIC3) Deficincia do transportador de ons CFTR (fibrose cstica) Deficincia de FIC1 (progressiva e persistente: PFIC1 e doena de Byler; benigna e recorrente: BRIC1) Ictiose neonatal sndrome da colangite esclerosante Artrogripose Sndrome de Aagenaes (sndrome da colestase com linfedema) Deficincia de alfa-1-antitripsina Desordens da biossntese ou conjugao dos cidos biliares Deficincia da 3-hidroxiesteroide 5-C27 esteroide desidrogenase/isomerase Deficincia da 3-oxosteroide 5-redutase Deficincia da oxisterol 7 -hidrolase Deficincia de BAAT (bile transporter familial hypercholanemia) Deficincias secundrias (distrbios peroxissomais: sndrome de Zellweger) Desordens da embriognese Sndrome de Alagille (defeito de Jagged 1) Malformao da placa ductal (ARPKD, ADPLD, doena de Caroli) No-classificadas Sndrome de McCune-Albright Defeito funcional de Villin Cirrose infantil indiana
(Continua)
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Sndromes endcrinas Hipotireoidismo Pan-hipopituitarismo
Sndromes genticas Sndrome de Down Outras trissomias Sndrome de Turner Sndrome de Zellweger

Doenas de depsito Doena de Gaucher Frmacos e toxinas (txicas) Endotoxemia, colestase associada nutrio parenteral, hidrato de cloral, antibiticos e outras drogas Hipoxia/hipoperfuso
Outras Lpus neonatal Doena de Caroli Sndrome da bile espessa Histiocitose X Sndrome de ativao macrofgica (linfo-histiocitose hemofagoctica)
Idiopticas Hepatite neonatal idioptica Ductopenia no-sindrmica
II. Causas extra-hepticas

Atresia de vias biliares extra-hepticas Cisto de coldoco Perfurao espontnea das vias biliares Coledocolitase Colangite esclerosante neonatal Estenose das vias biliares Compresso externa das vias biliares (massas ou tumores)
BSEP = Bomba de transporte dos sais biliares; MDR3 = Protena de resistncia multidrogas 3; PFIC = Colestase intraheptica familiar progressiva; BRIC = Colestase intra-heptica benigna recorrente; CFTR = Regulador transmembrana da fibrose cstica; ADPLD = Doena heptica policstica autossmica dominante; ARPKD = Doena renal policstica autossmica recessiva.
Fonte: Modificado de Balistreri e Bezerra (2006).5
Importantes progressos na descoberta de muitas doenas e na elucidao de seus mecanismos fisiopatolgicos ocorreram nas ltimas trs dcadas. Na dcada de 70, o diagnstico diferencial do recm-nascido com aumento da bilirrubina direta se limitava atresia biliar, que era responsvel por 25% dos casos; s infeces, como toxoplasmose, rubola, citomegalovrus, herpes e outros vrus (3%); e a algumas doenas gentico-metablicas, como galactosemia, tirosinemia, fibrose cstica e miscelneas (7%). Ainda na dcada de 70, a maioria dos pacientes (65%) era designada como portadora de hepatite neonatal idioptica, um termo conveniente para definir os pacientes portadores de colestase, sem causa especfica ou diagnstico etiolgico. Nas ltimas dcadas, uma grande mudana desse perfil ocorreu graas aos avanos da gentica molecular, que permitiu o reconhecimento de muitas doenas que antes eram classificadas como hepatite neonatal idioptica.
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17 Os maiores progressos ocorreram no campo dos erros inatos do metabolismo e nas alteraes genticas de processos fundamentais do metabolismo ou da funo excretora heptica, como alterao da fisiologia da membrana (transporte); biossntese de cidos biliares; ou disfuno de organelas. Atualmente, a atresia biliar continua sendo responsvel por 25% dos casos de colestase neonatal, enquanto a hepatite neonatal idioptica por apenas 15%. Os demais pacientes apresentam deficincia de alfa-1-antitripsina (10%); doenas metablicas (20%); infeces virais (5%); e causas hereditrias de colestase intra-heptica como sndrome de Alagille, colestase intra-heptica familiar progressiva e erro inato do metabolismo dos cidos biliares (25%); lembrando que a prevalncia das infeces virais varia entre as diferentes regies.5
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LEMBRAR
Avanos ocorreram, especialmente, no esclarecimento das doenas metablicas e das causas hereditrias da colestase intra-heptica.
A prioridade na avaliao investigar se a colestase secundria a causas intra-hepticas, como infeces e doenas gentico-metablicas, que necessitam de tratamento clnico urgente; ou se decorrente de causas extra-hepticas, como a atresia de vias biliares extra-hepticas, que exige correo cirrgica precoce. Quanto s causas infecciosas, a sfilis, a toxoplasmose, a rubola e a citomegalovirose podem cursar com colestase. Alm disso, as infeces bacterianas podem resultar em ictercia colesttica, merecendo destaque a infeco do trato urinrio por Escherichia coli. Nos pacientes com sepse, o comprometimento heptico pode ser apenas um componente do envolvimento de mltiplos rgos. Nesses, a antibioticoterapia adequada e o tratamento de suporte intensivo propiciam a possibilidade de recuperao. De modo diferente, se estiver presente o aumento do INR (international normalized ratio) e o lactente no estiver sptico, distrbios que se apresentam com insuficincia heptica fulminante no neonato devem ser considerados, como a hemocromatose, a tirosinemia, a galactosemia, a frutosemia e as citopatias mitocondriais. Apesar de os transtornos que cursam com insuficincia heptica fulminante serem incomuns, um alto grau de suspeio deve ser mantido, j que o incio imediato do tratamento a nica esperana de sobrevivncia.3 Nos recm-nascidos, especialmente nos prematuros, que requerem nutrio parenteral prolongada, alterao heptica que cursa com colestase representa um importante problema.
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A etiologia da colestase neonatal relacionada nutrio parenteral ainda no est totalmente elucidada, mas parece ser decorrente de jejum prolongado com ausncia do estmulo enteral, de efeitos txicos dos componentes da nutrio parenteral ou da falta de nutrientes especficos e dos relacionados doena do paciente. Nesses casos, deve-se, se possvel:

iniciar nutrio enteral; rever as solues parenterais; utilizar nutrientes especficos como taurina e colina; prescrever frmacos, como o cido ursodesoxiclico; tratar a doena de base.
Se houver progresso da doena heptica, o transplante heptico pode ser considerado.6
LEMBRAR
Na abordagem etiolgica, deve-se avaliar no somente a histria clnica completa do paciente, mas tambm o exame fsico minucioso e os exames complementares.
Do ponto de vista clnico, a colestase se manifesta por ictercia, hipocolia/acolia fecal, colria, prurido e xantomas. Quando a ictercia est presente, a doena facilmente reconhecida. Entretanto, em alguns lactentes colestticos, as consequncias da deficincia das vitaminas lipossolveis podem ser os nicos sinais/sintomas da presena de colestase. Nessas crianas, a hiperbilirrubinemia pode no ser clinicamente evidente, e o atraso no diagnstico pode causar graves problemas, como a hemorragia intracraniana decorrente da deficincia de vitamina K. Enfatiza-se que a colorao das fezes e da urina faz parte da avaliao do paciente ictrico, pois a deteco da hipocolia/acolia fecal pode contribuir para o diagnstico precoce dos pacientes colestticos. Por esse motivo, alguns pases j esto utilizando a escala colorimtrica das fezes para seguimento dos recm-nascidos e lactentes7 (Figura 2).
Fezes normais
Fezes suspeitas
Figura 2 Escala cromtica das cores das fezes. Estabelece as cores de fezes normais e as suspeitas em relao presena de colestase neonatal.
Fonte: Jacquemim (2007).7
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19 Devido diminuio do fluxo biliar, substncias excretadas na bile, como cidos biliares e colesterol, elevam-se na corrente sangunea e devem ser dosadas na avaliao laboratorial dos pacientes colestticos. 4. Por que o recm-nascido apresenta uma reconhecida propenso colesttica? ....................................................................................................................................................... ........................................................................................................................................................ ........................................................................................................................................................ ........................................................................................................................................................ 5. Complete o quadro com informaes sobre o diagnstico diferencial de colestase neonatal. Diagnstico diferencial de colestase neonatal I Causas intra-hepticas Colestase associada infeco Doenas metablicas Formas hereditrias da colestase intra-heptica Sndromes endcrinas Sndromes genticas Doenas de depsito Frmacos e toxinas Idiopticas Outras II. Causas extra-hepticas
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6. Assinale a alternativa INCORRETA sobre a abordagem diagnstica da colestase neonatal. A) A prioridade na avaliao investigar se a colestase secundria a causas intra-hepticas, como infeces e doenas gentico-metablicas, que necessitam tratamento clnico urgente; ou se decorrente de causas extra-hepticas, como a atresia de vias biliares extra-hepticas, que exige correo cirrgica precoce. B) As infeces bacterianas podem resultar em ictercia colesttica, merecendo destaque a infeco do trato urinrio por Escherichia coli. C) Nos pacientes com sepse, o comprometimento heptico pode ser apenas um componente do envolvimento de mltiplos rgos. Nesses, a antibioticoterapia adequada e o tratamento de suporte intensivo propiciam a possibilidade de recuperao. D) Se estiver presente o aumento do INR e o lactente no estiver sptico, distrbios que se apresentam com insuficincia heptica fulminante no neonato devem ser desconsiderados.
7. Por que nos recm-nascidos, especialmente nos prematuros, que requerem nutrio parenteral prolongada, a alterao heptica que cursa com colestase representa um importante problema? ....................................................................................................................................................... ........................................................................................................................................................ ........................................................................................................................................................ ........................................................................................................................................................
8. Marque V (verdadeiro) ou F (falso) em relao abordagem diagnstica da colestase neonatal. A) ( ) A etiologia da colestase ainda no est totalmente elucidada, mas parece ser decorrente de jejum prolongado com ausncia do estmulo enteral, de efeitos txicos dos componentes da nutrio parenteral ou da falta de nutrientes especficos e dos relacionados doena do paciente. B) ( ) Se houver progresso da doena heptica, o transplante heptico no pode ser considerado. C) ( ) Na abordagem etiolgica, deve-se avaliar no somente a histria clnica completa do paciente, mas tambm o exame fsico minucioso e os exames complementares. D) ( ) Do ponto de vista clnico, a colestase se manifesta por ictercia, hipocolia/ acolia fecal, colria, prurido e xantomas. Quando a ictercia est presente, a doena facilmente reconhecida.
Respostas no final do captulo
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ABORDAGEM TERAPUTICA
As complicaes relacionadas colestase crnica so graves e independem da etiologia. A reteno dos constituintes da bile e a reduo da concentrao intraluminar (intestinal) dos sais biliares desencadeiam uma srie de eventos, como a ictercia, o prurido, a deficincia de vitaminas, a desnutrio e a progresso da hepatopatia, como demonstrado na Figura 3.
Colestase
Reteno dos componentes da bile cidos biliares Colesterol Bilirrubina Cobre Prurido/hepatoxicidade Xantomatose Ictercia Hepatotoxicidade
Reduo da bile no intestino Reduo da concentrao intraluminar de sais biliares M-absoro
Deficincia de vitaminas lipossolveis
Esteatorreia
A Cegueira noturna D Raquitismo E Degenerao neuromuscular K Coagulopatia
Desnutrio Doena heptica progressiva Hipertenso portal Cirrose heptica Varizes esofgicas Hiperesplenismo Ascite Insuficincia heptica Sndrome hepatorrenal Sndrome hepatopulmonar
Figura 3 Complicaes da colestase crnica.
Fonte: Modificado de Carvalho e colaboradores (2007).8
Retardo do desenvolvimento neuropsicomotor
A abordagem teraputica da colestase envolve tanto um tratamento inespecfico, direcionado para as consequncias da colestase, de modo independente do que a esteja ocasionando, quanto um tratamento especfico, conforme a doena em questo.
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O tratamento inespecfico tem como objetivo atenuar as complicaes da colestase, como a m-absoro. A avaliao nutricional do paciente, as recomendaes dietticas e a reposio de vitaminas se revestem de grande importncia, pois manter o paciente em bom estado nutricional influencia no estado geral da criana, no ndice de infeces e na evoluo ps-transplante heptico.
LEMBRAR
A avaliao nutricional deve incluir a medida de peso, estatura, circunferncia braquial e prega triciptal. Em vista da reteno hdrica e da presena de visceromegalias comumente observadas nos pacientes hepatopatas, a avaliao isolada do peso no um bom indicador nutricional nesses pacientes.
O tratamento especfico depende da entidade envolvida. Neste captulo, abordar-se-o a atresia de vias biliares extra-hepticas, por constituir a principal indicao de transplante heptico na faixa etria peditrica; as colestases intra-hepticas familiares e as doenas metablicas. Os dois ltimos grupos, por terem apresentado grandes avanos nas ltimas dcadas. 9. Como deve ser feita a abordagem teraputica da colestase neonatal? ....................................................................................................................................................... ........................................................................................................................................................ ........................................................................................................................................................ ........................................................................................................................................................ 10. Quais so as complicaes da colestase crnica na criana? ....................................................................................................................................................... ........................................................................................................................................................ ........................................................................................................................................................ ........................................................................................................................................................
ATRESIA DE VIAS BILIARES EXTRA-HEPTICAS

A atresia de vias biliares extra-hepticas (AVBEH), definida como ausncia ou obliterao dos ductos biliares extra-hepticos, constitui, ainda hoje, a principal causa de transplante heptico em crianas.1 Apesar dos inmeros esforos mundiais, o nico tratamento disponvel continua sendo o cirrgico, a portoenterostomia de Kasai e suas modificaes. Crianas no-tratadas vo a bito na totalidade, por complicaes relacionadas hipertenso portal e cirrose heptica, e, mesmo os casos tratados necessitam, em sua maioria, do transplante heptico. A divulgao de conhecimentos que facilitem o diagnstico da AVBEH de extrema importncia, pois o prognstico melhor se a criana for submetida ao tratamento cirrgico (portoenterostomia) dentro dos primeiros 2 meses de vida.8
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23 A AVBEH uma patologia que acomete recm-nascidos e lactentes, e sua incidncia um pouco maior no Japo [1:9.600 nascidos vivos (nv)]9 do que nos Estados Unidos (1:14.000 nv)10 e no Reino Unido (1:15.000 nv),11 com pequeno predomnio do sexo feminino (1,2:1).12 A obstruo do lmen dos ductos biliares pode acometer qualquer ponto da rvore biliar extra-heptica, sendo o stio da obliterao a base para a classificao dos tipos de atresia,13 como demonstrado no Quadro 2. Quadro 2 CLASSIFICAO DA AVBEH, CONFORME O LOCAL DA OBLITERAO DOS DUCTOS BILIARES EXTRA-HEPTICOS
Tipo Tipo 1 Tipo 2 Tipo 3 Prevalncia ~ 5% ~ 3% > 90% Caractersticas Acomete o ducto biliar comum (coldoco), e os ductos proximais so prvios. A vescula, em geral, contm bile. Acomete os ductos hepticos, a vescula no contm bile e a transeco dos remanescentes proximais demonstra dois lumens biliares distintos. Atresia envolvendo os ductos hepticos direito e esquerdo. A obstruo se estende ao porta hepatis e no existem lumens proximais para anastomose no porta hepatis.
Fonte: Carvalho e Colaboradores (2007).8
Conforme a poca em que ocorre a obliterao das vias biliares, a atresia pode apresentar-se de duas formas: a embrionria, ou fetal, e a clssica ou perinatal. A embrionria responsvel por 20% dos casos14 e, nela, a rvore biliar extra-heptica pode no ter sido formada, e a associao com ms-formaes estruturais so comumente observadas.15 A anomalia mais frequente a sndrome da poliesplenia, uma alterao da lateralidade observada em 8 a 12% dos portadores de atresia e caracterizada pela presena de poliesplenia ou asplenia associada a fgado na linha mdia, interrupo da veia cava inferior, veia porta pr-duodenal, situs inversus e/ou m rotao intestinal.14 Outras ms-formaes congnitas podem ser observadas, como anormalidades cardacas, pncreas anular, sndrome dos clios imveis, atresia duodenal, atresia esofgica, rins policsticos, fissura palatina e atresia jejunal.16
LEMBRAR
Na forma perinatal, os ductos biliares so prvios ao nascimento, mas uma reao inflamatria e esclerosante, decorrente de algum dano perinatal, resulta na obliterao da rvore biliar. responsvel por 80% dos casos de atresia e, em geral, no se associa s ms-formaes.14
Os sinais clnicos que caracterizam a AVBEH so a ictercia, a acolia fecal, a colria e a hepatomegalia. So observados tanto na forma embrionria, quanto na perinatal. Entretanto, quanto idade de incio e aos sintomas associados, essas duas formas podem manifestar-se de diferentes maneiras, como descrito a seguir.
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As crianas portadoras da forma embrionria, em geral, apresentam ictercia de incio precoce, nas primeiras trs semanas de vida. Como a ictercia fisiolgica pode ser continuada com a colesttica comum que o paciente no relate perodo anictrico. Esses pacientes apresentam, usualmente, baixo peso ao nascimento, e a investigao adicional pode revelar a associao com outras ms-formaes.14 Na forma perinatal, os pacientes apresentam bom peso de nascimento, fezes coradas nos primeiros dias de vida e aspecto saudvel, apesar da ictercia, que se inicia, tipicamente, entre a segunda e a sexta semanas de vida. Nessa fase, as fezes, que estavam inicialmente pigmentadas, tornam-se progressivamente aclicas, e a urina, escura (colria).16 Deve-se enfatizar que a ictercia pode ser leve, apesar da obstruo das vias biliares. Principalmente em pacientes com pele escura, a alterao da cor da pele pode no ser muito evidente, podendo ser observadas apenas esclertidas discretamente ictricas. Assim como no incio do quadro, a criana se encontra, habitualmente, em bom estado geral e com peso adequado, muitas vezes, a ictercia leve negligenciada, e o diagnstico feito tardiamente. Nas fases mais adiantadas, pode-se observar esplenomegalia, circulao colateral, ascite, hemorragia digestiva alta por rotura de varizes esofagogstricas e outros sinais e sintomas decorrentes da hipertenso porta e da cirrose heptica.12 Do ponto de vista laboratorial, os pacientes apresentam elevao da bilirrubina total (BT), com predomnio da bilirrubina direta ou conjugada. Todavia, de modo interessante, a BT raramente maior do que 12mg/dL, podendo ser to baixa como 5mg/dL a 8mg/dL; e a BD usualmente menor do que 8mg/dL, a despeito da obstruo completa das vias biliares.14 Quanto s enzimas hepticas, em geral, as canaliculares, gamaglutamiltransferase (GGT) e fosfatase alcalina (FA) encontram-se mais elevadas do que as tissulares, alanina aminotransferase (ALT) e aspartato aminotransferase (AST). Merece destaque especial a GGT, pois a fosfatase alcalina tambm tem origem ssea. A elevao dos cidos biliares universal nesses pacientes.14 A funo heptica, avaliada pelo nvel de albumina e dos fatores da coagulao, encontra-se dentro da normalidade, nas fases iniciais da doena, podendo-se detectar hipoalbuminemia e coagulopatia nos pacientes cirrticos.
LEMBRAR
importante lembrar que o INR pode estar alterado apenas pela deficincia de vitamina K.13
A ecografia, avaliando as caractersticas da vescula biliar, apresentou sensibilidade de 91,9%, especificidade de 96,7%, valor preditivo positivo de 89,5%, valor preditivo negativo de 97,5% e acurcia de 95,6%, para o diagnstico de atresia.17 Outro sinal ecogrfico importante a presena do cordo triangular. Analisando a presena desse cordo nos pacientes atrsicos, Tan Kendrick e colaboradores observaram baixo percentual de falso-negativo e nenhum caso de falso-positivo para o diagnstico de atresia,18 e Park e colaboradores demonstraram alta especificidade e valor preditivo positivo de 95%.19 Apesar da alta especificidade, importante enfatizar que a ausncia desse sinal no suficiente para descartar o diagnstico de AVBEH.16
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25 A cintilografia hepatobiliar com cido iminodiactico marcado com tecncio (Tc-99m DISIDA) tem valor limitado. Nos casos em que se detecta a presena do radiotraador no intestino, podese afirmar que as vias biliares esto prvias, o que exclui a possibilidade de obstruo das vias biliares. Entretanto, a falha da excreo do istopo para o intestino, com eliminao urinria, apresenta 50 a 75% de especificidade para o diagnstico de atresia, a despeito da alta sensibilidade (95%). Isso porque as doenas colestticas parenquimatosas podem demonstrar o mesmo padro.20 A bipsia heptica tem papel de destaque no diagnstico da AVBEH. Os aspectos observados no estudo histopatolgico so expanso dos espaos portas, por proliferao ductular e infiltrado inflamatrio, plugs biliares nos dctulos biliares, formao de pontes porto-porta, balonizao e transformao gigantocitria dos hepatcitos. O principal papel da histologia , na verdade, definir se o quadro obstrutivo ou no. Para tal, a proliferao dos ductos biliares e a presena de plugs nos dctulos so os achados mais especficos para o diagnstico de atresia. Com esses parmetros, a acurcia, a sensibilidade e a especificidade so de 90,5%, 100%, e 75,9%, respectivamente.21 Quando a bipsia realizada em idade precoce, o resultado pode ser falso-negativo, pois os achados caractersticos, especialmente a proliferao ductular difusa, podem instalar-se apenas aps 9 semanas de idade. Assim, a bipsia heptica deve ser repetida se o paciente no apresentar melhora clnica, at que o diagnstico seja estabelecido ou a possibilidade de atresia descartada.22 O diagnstico definitivo consiste na demonstrao da obstruo fibrosante da rvore biliar extra-heptica durante laparotomia exploradora com colangiografia, pois nenhuma das modalidades diagnsticas disponveis apresenta sensibilidade e especificidade de 100% para o diagnstico da atresia.12 Em resumo, se a bipsia sugestiva de obstruo, est indicada a laparotomia com colangiografia operatria, pois apenas esse procedimento pode confirmar ou afastar, definitivamente, a possibilidade de atresia nesse caso. Na realidade, a definio do diagnstico continua sendo um desafio, diante do qual a anlise de todas as informaes permite maior ndice de acerto. Quanto ao tratamento da AVBEH, ainda hoje, a nica alternativa continua sendo a portoenterostomia, introduzida por Kasai e Suzuki, em 1959.8 Nesse procedimento cirrgico, a drenagem biliar estabelecida por meio da anastomose de um conduto intestinal superfcie do hilo heptico (porta-hepatis), tipo Y-de-Roux, com ala em torno de 40cm2. Para se obter fluxo biliar satisfatrio, o importante, segundo Schweizer e colaboradores, que a disseco seja realizada alm da bifurcao dos ramos da veia porta.23 Quanto ao prognstico, se a portoenterostomia no for realizada, ocorre implacavelmente a progresso da fibrose, com insuficincia heptica e bito, com 1 ano em 50 a 80% das crianas, e at os 3 anos em 90 a 100% dos pacientes.24,25
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De modo diferente, os pacientes submetidos ao tratamento cirrgico podem apresentar, basicamente, trs diferentes evolues:

resposta satisfatria, na qual o paciente tem boa evoluo clnica, embora possa apresentar discretas alteraes das enzimas hepticas; resposta parcial, na qual o paciente apresenta drenagem biliar satisfatria, mas evolui com fibrose heptica progressiva; falha teraputica, situao em que a criana apresenta evoluo igual ou mesmo pior dos pacientes no-tratados.
Os fatores que influenciam o prognstico so:14

a idade do paciente no momento da cirurgia; a extenso da fibrose heptica no momento da cirurgia; o grau de destruio dos ductos biliares intra-hepticos; o nmero de episdios de colangite ascendente; a experincia do cirurgio; o local da obliterao das vias biliares; a forma da atresia, se embrionria ou fetal. Um ponto fundamental a idade do paciente, pois a drenagem biliar satisfatria observada em at 80% daqueles submetidos portoenterostomia precocemente, enquanto essa taxa se situa entre 10 a 20% nos lactentes operados com 4 meses.24
Quando o paciente chega tardiamente, com mais de 3 meses, a realizao da cirurgia de Kasai se justifica, pois mesmo que o percentual de cura seja menor, existe a possibilidade de adiar a necessidade do transplante heptico. Entretanto, esses pacientes precisam ser selecionados. A avaliao pr-operatria deve identificar as crianas com doena heptica avanada, nas quais a cirurgia de Kasai no teria bons resultados e o adiamento do transplante seria prejudicial.24 Quanto ao local da obstruo na rvore biliar, os pacientes com ductos biliares proximais prvios e obliterao distal (atresia tipo 1) tm melhor prognstico do que aqueles que apresentam atresia proximal, estendendo-se para o porta hepatis.26 Os portadores das formas embrionrias parecem apresentar pior prognstico quando comparados queles da forma perinatal.27 A evoluo insatisfatria das crianas que so submetidas ao Kasai com idade inferior a 30 dias reflete, provavelmente, a diferente patognese da forma embrionria ou fetal. Quanto aos fatores preditivos, o nvel de bilirrubina no ps-operatrio excelente preditor de sobrevida em longo prazo. Nveis menores do que 1,0mg/dL, aps 3 meses da cirurgia, associamse a bom prognstico, sendo pouco provvel a necessidade futura de transplante.28 Essa observao tem um valor prtico significativo, pois tem o potencial de identificar pacientes que necessitam maior apoio medicamentoso e nutricional durante o perodo de progresso da doena.
LEMBRAR
O seguimento dos pacientes deve ser rigoroso, pois pode haver progresso da leso heptica e instalao da cirrose, a despeito da drenagem biliar satisfatria.
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27 Apenas 11% dos adolescentes e adultos jovens portadores de atresia e submetidos portoenterostomia no apresentam evidncias de doena crnica heptica, sendo considerados curados.29 Do total de crianas portadoras de AVBEH, 70 a 80% necessitam do transplante heptico durante as primeiras duas dcadas de vida,25 o que torna essa entidade a principal indicao do transplante na faixa etria peditrica, sendo responsvel por 50% dos transplantes realizados em crianas.30 Nenhuma outra patologia, nem na idade adulta, responsvel por essa monta de indicao para o transplante. O momento do transplante e o estado nutricional do paciente so fatores que influenciam na evoluo ps-transplante. No se deve esperar que o paciente apresente desnutrio e insuficincia heptica terminal para que seja indicado. Os progressos relacionados ao transplante e o encaminhamento adequado dos pacientes proporcionaram um aumento substancial na taxa de sobrevida.31 Atualmente, a sobrevida em longo prazo das crianas transplantadas portadoras de atresia atinge 80 a 90%.9 Se, por um lado, no houve muita evoluo nas possibilidades teraputicas direcionadas atresia, por outro, em vista das melhores tcnicas cirrgicas e da evoluo dos frmacos imunossupressores, o transplante heptico se tornou um tratamento efetivo na faixa etria peditrica.31 Novas perspectivas relacionadas ao tratamento da AVBEH se baseiam especialmente no papel da disfuno imune na obstruo das vias biliares, o que ainda hoje no completamente entendido, apesar de constituir o foco de vrias pesquisas.32 Investigaes a respeito do interferon gama, das clulas CD8+,33 bem como das clulas T regulatrias, que inibem a resposta imunomediada pelas clulas T efetoras (clulas CD4+CD25+, que atuam de modo dependente do contato; das clulas TH3, que agem por meio da liberao do TGF-; e das clulas TR1, que atuam pela produo da IL-10)34 so necessrias, tanto no modelo animal quanto em humanos, para avaliar se esses aspectos seriam potenciais alvos de interveno teraputica. 11. O que a AVBEH? ....................................................................................................................................................... ........................................................................................................................................................ ........................................................................................................................................................ ........................................................................................................................................................ 12. Complete o quadro com informaes sobre a classificao da AVBEH. Tipo Tipo 1 Tipo 2 Tipo 3 Caractersticas
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13. Sobre a AVBEH INCORRETO afirmar que A) a anomalia mais frequente a sndrome da poliesplenia. B) outras ms-formaes congnitas podem ser observadas, como anormalidades cardacas, pncreas anular, sndrome dos clios imveis e atresia duodenal, atresia esofgica, rins policsticos, fissura palatina e atrasia jejunal. C) na forma perinatal, os ductos biliares so prvios ao nascimento, mas uma reao inflamatria e esclerosante, decorrente de algum dano perinatal, resulta na obliterao da rvore biliar. D) os sinais clnicos que caracterizam a AVBEH so a ictercia, a acolia fecal, a colria e a hepatomegalia e so observados somente na forma embrionria.
14. Em relao aos exames complementares, para o diagnstico de atresia biliar, pode-se afirmar que A) a visualizao da vescula biliar na ultrassonografia exclui o diagnstico de atresia. B) a presena do espessamento ecognico periportal (cordo triangular) apresenta baixa especificidade para o diagnstico de atresia biliar. C) na cintilografia hepatobiliar com cido iminodiactico marcado com tecncio (Tc-99m DISIDA), a excreo intestinal do traador em at 24 horas aps a sua administrao exclui o diagnstico de atresia de vias biliares em recmnascidos com ictercia neonatal, pois permite detectar a permeabilidade das vias biliares no momento do exame. D) nenhuma das anteriores.
15. Em relao atresia biliar pode-se afirmar que A) a bipsia heptica tem papel de destaque no diagnstico da AVBEH, pois auxilia a definir, se o quadro obstrutivo ou no. Para tal, a proliferao dos ductos biliares e a presena de plugs nos dctulos so os achados mais especficos para o diagnstico de atresia biliar. B) se a bipsia for realizada em RN, o resultado pode ser falso-negativo, pois os achados caractersticos, especialmente a proliferao ductular difusa, podem instalar-se apenas aps 9 semanas de idade. C) se a bipsia for sugestiva de obstruo, a laparotomia com colangiografia operatria est indicada, pois apenas esse procedimento pode confirmar ou afastar, definitivamente, a possibilidade de AVBEH. D) Todas as alternativas anteriores esto corretas.
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29 16. Quanto ao prognstico, se a portoenterostomia no for realizada, ocorre implacavelmente a progresso da fibrose, com insuficincia heptica e bito, com 1 ano em 50 a 80% das crianas, e at os 3 anos em 90 a 100% dos pacientes. De modo diferente, os pacientes submetidos ao tratamento cirrgico podem apresentar, basicamente, 3 diferentes evolues. Quais so elas? ....................................................................................................................................................... ........................................................................................................................................................ ........................................................................................................................................................ ........................................................................................................................................................ 17. Que fatores influenciam na evoluo ps-transplante heptico? ....................................................................................................................................................... ........................................................................................................................................................ ........................................................................................................................................................ ........................................................................................................................................................
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ERROS INATOS DO METABOLISMO

Vrios erros inatos do metabolismo podem relacionar-se colestase neonatal. Neste captulo, abordaremos a galactosemia, a frutosemia e a tirosinemia hereditria tipo 1, por serem entidades nas quais os tratamentos especficos disponveis, se institudos precocemente, podem evitar alta morbimortalidade.
GALACTOSEMIA
Existem alteraes distintas no metabolismo da galactose, consequentes deficincia de diferentes enzimas envolvidas no metabolismo da galactose e classificadas como galactosemia tipo 1 (deficincia de galactose-1-fosfato uridil transferase); tipo 2 (deficincia de galactoquinase); tipo 3 (uridil difosfogalactose-4-epimerase); e a de Duarte. As manifestaes clnicas so diferentes para cada uma delas. Neste captulo, abordar-se- apenas a forma clssica ocasionada pela deficincia de galactose1-fosfato-UPD-transferase, que catalisa a segunda etapa na converso heptica da galactose em glicose (Figura 4).35 Trata-se de um erro inato do metabolismo dos hidratos de carbono, de transmisso autossmica recessiva, muito grave, que pe em risco a vida do paciente, pois apresenta efeitos txicos, agudos e crnicos, no fgado e em outros rgos. As manifestaes da doena so devidas ao acmulo da galactose-1-fosfato (Gal-1-P) e do galactitol.
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Glicognio
UDP - Glicose Glicose - 1 - P Galactose

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Gal - 1 - P
UDP - Gal
Glicose - 6 - P Frutose- 6 - P
11
Glicose
Frutose - 1,6 - DiP

9 10
Frutose
Frutose - 1 - P
Triose - P
Fosfoenolpiruvato Oxaloacetato Piruvato Ciclo do TCA

Figura 4 Stios de deficincias enzimticas no metabolismo dos carboidratos. Sntese de glicognio: (1) glicose-6fosfatase, (2) glicognio sintetase, (3) amilo-1,6-glicosidase (ramificadora), (4) 1,4-glucan-6-glicosiltransferase (desramificadora), (5) fosforilase, (6) fosforilase quinase. Metabolismo da galactose: (7) galactoquinase. (8) galactose1-fosfato-UDP-transferase. Metabolismo da frutose: (9) frutoquinase, (10) frutose-1-fosfato aldolase, (11) frutose-1,6difosfatase.
Fonte: Bezerra (2003).35
Lactato
Os sinais e sintomas se iniciam nos primeiros dias de vida aps a ingesto de leite materno ou de frmula infantil com lactose; podendo-se observar sinais de:

hipoglicemia; vmitos; letargia; diarreia; ictercia; hepatomegalia; sinais de insuficincia heptica aguda grave; tubulopatia renal; catarata; aumento da presso intracraniana; edema cerebral; hemlise.
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LEMBRAR
A criana pode apresentar-se cirrtica, j ao nascimento. Alm disso, alteraes na capacidade bactericida e fagoctica dos neutrfilos so comuns, sendo a sepse por E. coli muito frequente.
O retardo mental, leve a moderado, comum; e nas meninas expostas continuamente excessiva quantidade de galactose, pode haver leso permanente dos ovrios, causando o hipogonadismo hipergonadotrfico do adulto. curioso observar que a funo gonadal masculina no alterada nos pacientes portadores de galactosemia. Do ponto de vista laboratorial, observa-se aumento da galactose srica e urinria; presena de substncias redutoras na urina devido presena de galactose (negativa pelo teste da glicose oxidase); sinais de disfuno heptica, como hipoalbuminemia e coagulopatia; elevao srica das bilirrubinas e das aminotransferases; acidose metablica hiperclormica e sndrome de Fanconi associada. Assim, a pesquisa de substncias redutoras na urina positiva, e a cromatografia de glicdeos demonstra excreo aumentada de galactose. O diagnstico da galactosemia confirmado apenas pela dosagem da atividade da enzima galactose-1-fosfato-UPD-transferase nos eritrcitos, pois a presena de galactose na urina pode relacionar-se a outras doenas hepticas graves. A histopatologia heptica demonstra a presena de colestase, vacuolizao gordurosa difusa e alteraes pseudoductulares, com pouca inflamao nos hepatcitos. Nos estgios avanados da doena, pode haver ndulos de regenerao, e a cirrose se torna evidente. O tratamento da galactosemia se baseia na excluso definitiva da galactose da dieta, o que pode resultar na reverso de condies que ameaam a vida do paciente, desde que a dieta seja instituda precocemente. Caso contrrio, o paciente pode evoluir com sequelas permanentes, como complicaes neurolgicas, hormonais ou at mesmo bito por insuficincia heptica. Apesar da dieta adequada, podem ser observados deficincia ovariana e dficit intelectual, pela exposio intratero galactose. O diagnstico pr-natal possvel, sendo recomendada a excluso da lactose da dieta materna durante a gestao. O incio precoce da dieta de restrio parece correlacionar-se com uma evoluo favorvel, j que essa tem o potencial de prevenir o acmulo de Gal-1-P no feto em desenvolvimento. A catarata regride, mas, em geral, no desaparece completamente com a dieta livre em galactose. Pode persistir uma fibrose portal ou perilobular residual, mas a cirrose um evento raro nos casos tratados precocemente.
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FRUTOSEMIA
Atualmente, trs distrbios do metabolismo da frutose j so bem conhecidos:35

a deficincia da frutose-1-fosfato aldolase (intolerncia hereditria frutose), a diminuio da atividade da frutoquinase (frutosria essencial), a deficincia da frutose-1,6-difosfatase (ver Figura 4, apresentada anteriormente).
LEMBRAR
A deficincia da frutose-1-fosfato aldolase, transmitida por carter autossmico recessivo, cursa com acmulo de frutose-1-fosfato no fgado, rim e epitlio de intestino delgado.
O incio dos sintomas ocorre quando alimentos contendo sacarose/frutose so introduzidos na dieta. As manifestaes clnicas da doena so nuseas, vmitos (recorrentes e persistentes), diarreia, ictercia, hepatomegalia, hipoglicemia, hipodesenvolvimento, tubulopatia renal, anemia, trombocitopenia, insuficincia hepatocelular e cirrose heptica. muito importante a relao cronolgica observada entre a introduo da frutose na dieta e o incio das manifestaes clnicas. A averso aos alimentos doces tambm frequente. Do ponto de vista laboratorial, observa-se pesquisa positiva de substncias redutoras na urina, e a cromatografia de glicdeos revela a presena de frutosria. O diagnstico confirmado pela determinao da atividade da frutose-1-fosfato-aldolase em material da bipsia heptica ou intestino delgado, pela pesquisa da mutao ou pelo teste intravenoso de tolerncia frutose. Esse ltimo, se possvel, deve ser evitado. Os achados laboratoriais, reversveis com uma rigorosa excluso da frutose da dieta, incluem hipoglicemia (aps ingesto de frutose), hipofosfatemia, elevao das aminotransferases sricas, hiperbilirrubinemia, hiperuricemia, aumento da excreo dos uratos, acidose hiperclormica, hiperlactatemia, hipocalemia, hipermagnesemia, anemia e trombocitopenia. Os altos nveis de F-1-P encontrados nos pacientes com deficincia de aldolase inibem tanto a gliconeognese como a glicogenlise, contribuindo, dessa forma, para a hipoglicemia. A histologia heptica revela presena de esteatose associada fibrose portal no-inflamatria e acentuada formao pseudoacinar, que ocasiona a ruptura dos cordes de hepatcitos. Cilindros biliares e fibrose portal e lobular podem estar presentes. A cirrose se desenvolve caso no seja instituda a dieta com excluso de frutose.
O tratamento da frutosemia consiste em dieta de excluso de frutose, sacarose e sorbitol, pois esse ltimo metabolizado em frutose.
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TIROSINEMIA HEREDITRIA TIPO 1

A tirosinemia hepatorrenal ou tirosinemia hereditria tipo 1 (TH1) um distrbio grave do metabolismo da tirosina, de herana autossmica recessiva, ocasionada pela deficincia da fumarilacetoacetato hidrolase (FAH), que impede o metabolismo da tirosina e ocasiona o acmulo de metablicos txicos (Figura 5).35 Desses, o fumarilacetoacetato e seus metablitos secundrios, succinilacetoacetato e succinilacetona, so compostos hepatotxicos e ocasionam doena heptica grave, enquanto o acmulo do maleilacetoacetato ocasiona leso tubular e pode estar envolvido na leso renal observada nos pacientes com TH1. Outro produto secundrio txico que se acumula, denominado acetoacetona, inibe a enzima porfirina sinttica cido delta-aminolevulnico (-ALA) dehidratase, que responsvel pela converso de -ALA em porfobilinognio. Essa inibio secundria leva ao aumento dos nveis de -ALA, que neurotxica e provoca crises neurolgicas da tirosinemia hepatorrenal.
Fenilalanina
1
Tirosina
2
4 - OH - fenilpiruvato
3
Homogentisato Glicina + Succinato

4
Maleilacetoacetato - ALA
7
Succinilacetoacetato + Succinilacetona
Fumarilacetoacetato
6
Porfobilinognio
Fumarato + Acetoacetato
Heme
Figura 5 Metablicos intermedirios da via de degradao da fenilalanina-tirosina. As enzimas representadas por nmeros so (1) fenilalanina hidroxilase, (2) tirosina aminotransferase, (3) p-hidroxifenilpiruvato dioxigenase, (4) homogentisato oxidase, (5) maleilacetoacetato isomerase, e (6) fumarilacetoacetato hidrolase. Na ausncia de fumarilacetoacetato hidrolase (tirosinemia hereditria tipo 1), fumarilacetoacetato metabolizado por via acessria do metabolismo, ocasionando a produo de succinilacetoacetato e succinilacetona. O acmulo de succinilacetona induz a um bloqueio secundrio na biossntese do heme por meio da inibio da cido aminolevulnico dehidratase (7). O NTBC bloqueia a via de degradao da tirosina pela inibio da phidroxifenilpiruvato dioxigenase (3), impedindo, dessa forma, o acmulo de precursores metablicos txicos.
Fonte: Bezerra (2003).35
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COLESTASE NEONATAL
Sugerem o diagnstico da TH1 a presena de ictercia, coagulopatia, insuficincia heptica, hepatomegalia, raquitismo, vmitos, diarreia, hipodesenvolvimento, anemia, hipoglicemia, edema, ascite e sintomas urinrios. As manifestaes da doena podem apresentar-se de forma aguda ou crnica. A forma aguda tem incio geralmente no primeiro ms de vida e se manifesta com uma disfuno progressiva do fgado e pela sndrome renal de Fanconi. Os sinais clnicos e os sintomas incluem retardo no ganho pndero-estatural, anorexia, hepatoesplenomegalia, ascite e ditese hemorrgica. O sangramento frequentemente desproporcional magnitude da disfuno heptica. A ictercia pouco frequente na fase inicial da doena e, quando presente, o seu grau varivel. Se no tratados, os lactentes geralmente falecem durante o primeiro ano de vida. A forma crnica tem incio mais gradual, e os achados clnicos so de menor gravidade. As principais manifestaes so o raquitismo resistente vitamina D e as crises neurolgicas, as quais so muito mais frequentes nessa forma do que na forma aguda. Podemos encontrar, ainda, dor abdominal intermitente, baixo ganho pndero-estatural, vmitos, diarreia e, eventualmente, cirrose.
LEMBRAR
Uma complicao importante da tirosinemia o desenvolvimento do carcinoma hepatocelular que foi relatado em at 37% dos pacientes, com mais de 2 anos, atingindo, principalmente, os portadores da forma crnica da doena.
O diagnstico de tirosinemia sugerido pela presena de nveis sricos aumentados de tirosina e metionina, elevao importante da alfafetoprotena srica e coagulopatia, sendo confirmado pela presena de succinilacetona e succinilacetoacetato na urina. O dficit enzimtico pode ser detectado em fibroblastos. Na histologia heptica, inicialmente, observam-se microndulos, que progridem para cirrose macronodular. H deposio de ferro e alteraes gordurosas com formaes pseudoglandulares dos hepatcitos e ocasional transformao gigantocelular. O tratamento da TH1 consiste em orientaes dietticas, uso de medicamentos e transplante heptico. Recomenda-se dieta com restrio de tirosina e fenilalanina. A dieta especialmente til na diminuio da doena tubular renal, mas tem pouco efeito na preveno da doena heptica e neurolgica. Quanto farmacoterapia, recomenda-se o uso do 2-(2-nitro-4-trifluorometilbenzoil)-1,3-ciclohexanodione (NTBC), produto que bloqueia o metabolismo da tirosina, impedindo a formao de seu metablico txico (succinilacetona). A administrao desse composto melhora a funo heptica e impede a ocorrncia das crises neurolgicas.
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35 Apesar dos grandes avanos no tratamento de pacientes com tirosinemia, obtidos graas ao desenvolvimento do NTBC, o transplante de fgado continua sendo a nica terapia definitiva para essa enfermidade. A doena heptica ligada tirosina e a disfuno renal so eliminadas aps o transplante.
PRORN SEMCAD
18. Um recm-nascido de 20 dias de vida foi internado em uma UTI neonatal com quadro de ictercia colesttica, convulses e insuficincia heptica. Vinha em uso de leite materno exclusivo. Ao exame clnico apresentava, alm da ictercia, hepatoesplenomegalia e catarata. Os exames demonstraram

ALT = 380U/L AST = 690U/L INR = 2,8 BT = 18,3mg/dL BD = 14,0mg/dL BI = 4,3mg/dL PT = 6,5g/dL albumina = 3,0g/dL globulinas = 3,5g/dL
Assinale a hiptese diagnstica mais provvel. A) B) C) D) Frutosemia. Galactosemia. Tirosinemia. Nenhuma das anteriores.
19. Como se confirma o diagnstico da galactosemia em crianas? ....................................................................................................................................................... ........................................................................................................................................................ ........................................................................................................................................................ ........................................................................................................................................................
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COLESTASE NEONATAL
20. Analise as afirmativas sobre a galactosemia. I. O tratamento se baseia na excluso definitiva da galactose da dieta, o que pode resultar na reverso de condies que ameaam a vida do paciente, desde que a dieta seja instituda precocemente. II. Se no houver a excluso definitiva da galactose da dieta, o paciente pode evoluir com sequelas permanentes, como complicaes neurolgicas, hormonais ou, at mesmo, bito por insuficincia heptica. III. Apesar da dieta adequada, podem ser observados deficincia ovariana e dficit intelectual, pela exposio intratero galactose. Qual das afirmativas est correta? A) B) C) D) Apenas a I. Apenas a II. Apenas a III. Todas.
21. Um lactente de 5 meses foi internado na UTI peditrica com quadro de ictercia colesttica, hipoglicemia e convulses. Recebeu aleitamento materno exclusivo at os 3 meses, quando foram introduzidas frutas e sopa. Desde essa poca, o paciente iniciou vmitos e diminuio do ganho ponderal, sem melhora, mesmo com uso da domperidona e da ranitidina, prescritos pelo pediatra. Ao exame clnico, apresentava ictercia e hepatoesplenomegalia. Os exames demonstraram

ALT = 250U/L AST = 343U/L INR = 1,9 BT = 5,3mg/dL BD = 4,0mg/dL BI = 1,3mg/dL PT = 6,5 g/dL albumina = 3,3g/dL globulinas = 3,2g/dL glicemia = 35mg/dL gasometria = acidose metablica
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37 22. A retirada da frutose da dieta do paciente com frutosemia suficiente como forma de tratamento da doena? Por qu? ....................................................................................................................................................... ........................................................................................................................................................ ........................................................................................................................................................ ........................................................................................................................................................
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23. Um lactente de 2 meses foi internado na UTI peditrica com quadro de ictercia colesttica, insuficincia heptica e hemorragia digestiva alta. Fazia uso de aleitamento materno exclusivo. Ao exame clnico, apresentava ictercia e hepatoesplenomegalia. Os exames demonstraram

ALT = 150U/L AST = 190U/L INR = 3,9 BT = 4,3mg/dL BD = 3,0mg/dL BI = 1,3mg/dL PT = 6,0g/dL albumina = 3,2g/dL globulinas = 2,8g/dL alfafetoprotena = 110.000,00ng/mL glicemia = 47mg/dL gasometria = acidose metablica
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COLESTASE NEONATAL
COLESTASE INTRA-HEPTICA HEREDITRIA

As diferentes causas genticas da colestase intra-heptica representam um grupo heterogneo de doenas, por definio, crnicas, que, em geral, manifestam-se na infncia com colestase neonatal, apresentando caractersticas clnicas semelhantes, mas com patognese e implicaes prognsticas diferentes. Em relao patognese, podem ser decorrentes de alteraes na embriognese, no transporte canalicular (cido biliar ou fosfolipdeo) ou na biossntese dos cidos biliares. Essas entidades isoladamente so raras, mas, em conjunto, so comuns. Neste captulo, abordar-se-o a sndrome de Alagille, a deficincia de alfa-1-antitripsina, as colestases intra-hepticas familiares progressivas e os erros inatos do metabolismo dos cidos biliares.
SNDROME DE ALAGILLE (DEFEITO DO JAGGED 1 DUCTOPENIA SINDRMICA)

A sndrome de Alagille tem padro de herana autossmica dominante, com penetrncia reduzida e expressividade varivel, sendo decorrente de mutaes do gene JAGGED-1, localizado no brao curto do cromossomo 20.3 Curiosamente, parece no haver correlao entre o fentipo e o gentipo heptico, podendo ocorrer variabilidade fenotpica entre os pacientes portadores da mesma mutao. Em geral, observam-se ictercia colesttica de incio precoce, acompanhada de hipocolia ou acolia fecal transitria, baixo peso ao nascer, dficit de crescimento e intensa hipercolesterolemia. O prurido e os xantomas so proeminentes nas fases mais avanadas da doena. Os pacientes exibem diferentes fentipos, podendo apresentar-se com diferentes combinaes dos achados descritos a seguir:

colestase crnica, consequente rarefao dos ductos biliares interlobulares (ductopenia); cardiopatia congnita (especialmente estenose pulmonar perifrica); alteraes vertebrais, como vrtebras em borboleta, aumento da distncia interpeduncular e outras; embriotxon posterior, pupilas ectpicas e outras anormalidades oculares; fcies caractersticas (fronte alargada, queixo pontiagudo e proeminente, aparncia triangular da face, hipertelorismo). O diagnstico da sndrome de Alagille baseia-se no achado de pelo menos 3 das caractersticas descritas, mas cardiopatias mais graves como a tetralogia de Fallot, alteraes renais, pancreticas e cerebrovasculares podem ser observadas. As alteraes hepticas e cardacas so, na maioria das vezes, responsveis pela morbidade e pela mortalidade dos pacientes. Complicaes decorrentes da colestase, como deficincia de vitaminas lipossolveis e doena ssea tambm podem estar presentes.36
O prognstico da sndrome de Alagille varivel. A progresso para cirrose ocorre em 10 a 20% dos casos. Nesses, o tratamento se dirige s complicaes da hipertenso porta, devendo ser avaliada a necessidade de transplante heptico. Nos demais pacientes, as estratgias do manejo teraputico incluem a preveno e o tratamento das complicaes da colestase crnica e das manifestaes extra-hepticas.
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DEFICINCIA DE ALFA-1-ANTITRIPSINA
A alfa-1-antitripsina (A1AT) uma glicoprotena sintetizada, principalmente, pelos hepatcitos e, em menor grau, pelos moncitos e macrfagos. Sua principal funo a inibio das proteases ao nvel tissular, em particular a elastase liberada pelos neutrfilos durante o processo inflamatrio. A sua deficincia se manifesta, em geral, com doena heptica em crianas e enfisema pulmonar de incio precoce em adultos. Mais de 90 variantes genticas da A1AT j foram descritas. Esse polimorfismo o resultado de diversas e mltiplas mutaes do gene, sendo as variantes estruturais classificadas de acordo com o fentipo do inibidor de proteases (Pi) e definidas por focalizao isoeltrica no plasma. A variante allica normal, denominada M (M1, M2 e M3), associa-se concentrao srica e atividade funcional normais da A1AT. De modo contrrio, nas variantes nulas (-1-AT null) no se detecta a presena de A1AT no soro. Das variantes que cursam com deficincia de A1AT, a mais comum associa-se ao fentipo PiZZ. Essa forma (Z) devida a uma mutao pontual no exon V do gene, que faz com que uma lisina substitua um cido glutmico na posio 342 da sequncia dos aminocidos da forma M. Relacionase falha na excreo da A1AT, com consequente reteno e acmulo dessa protena no retculo endoplasmtico dos hepatcitos. Na variante S, as protenas sintetizadas so degradadas e, dessa forma, no se acumulam no interior das clulas.37 Apenas 20 a 30% dos pacientes PiZZ desenvolvem hepatopatias, sendo o quadro clnico de evoluo e de gravidade varivel. A criana pode apresentar ictercia colesttica de incio precoce, que, em geral, desaparece nos meses seguintes. Alguns pacientes apresentam evoluo para cirrose heptica, em geral insidiosa. Entretanto, quadros caracterizados pela persistncia de ictercia e evoluo rpida e progressiva para a cirrose e insuficincia heptica tambm so relatados. Em relao aos exames laboratoriais, nveis baixos de alfa-1-globulina na eletroforese de protena convencional so sugestivos da doena, pois a A1AT representa, em mdia, 90% dessa frao. Alm disso, a dosagem especfica da alfa-1-antitripsina srica, em geral, encontra-se diminuda (< 100mg/dL). Vale lembrar, no entanto, que os nveis sricos da alfa-1-antitripsina aumentam em estados inflamatrios e, sendo assim, nveis normais no excluem a possibilidade do diagnstico. A determinao do fentipo (fenotipagem) o exame que estabelece o diagnstico definitivo da deficincia de alfa1-antitripsina.37 Do ponto de vista histolgico, os achados da deficincia de A1T1 podem ser similares aos da AVBEH, com fibrose portal e proliferao ductular, ou com rarefao dos ductos biliares intrahepticos. Aps 12 semanas de vida, podem ser observadas incluses globulares citoplasmticas PAS-positivas e diastase-resistentes, especialmente nos hepatcitos periportais. Os depsitos de alfa-1-antitripsina nos hepatcitos podem ser detectados por meio da imuno-histoqumica. A terapia de reposio pode, eventualmente, ser muito eficaz para evitar a progresso da doena pulmonar, mas ela no est indicada para prevenir ou retardar a evoluo da doena heptica. Atualmente, o transplante heptico a melhor opo de tratamento nos casos de cirrose, devendo ser indicado antes da instalao da insuficincia heptica.
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COLESTASE INTRA-HEPTICA FAMILIAR PROGRESSIVA

As patologias classificadas como colestase intra-heptica familiar progressiva envolvem um grupo de doenas hereditrias, autossmicas recessivas, caracterizadas por doena heptica colesttica, sem anormalidades estruturais hepatobiliares. Os mecanismos fisiopatolgicos dessas patologias envolvem alteraes na funo de excreo heptica, especificamente, na gerao do fluxo biliar. Atualmente, trs entidades so classificadas como colestase intra-heptica familiar progressiva: PFIC1, PFIC2 e PFIC3. A despeito de algumas diferenas clnicas, laboratoriais e histolgicas, elas so caracterizadas por:

colestase hepatocelular crnica; ausncia de distrbios anatmicos identificveis; padro de ocorrncia consistente com herana autossmica recessiva; combinao caracterstica de aspectos clnicos, bioqumicos e histolgicos que sero discutidos a seguir.
PFIC1 (deficincia de FIC1)
A colestase intra-heptica familiar progressiva tipo 1 uma doena autossmica recessiva complexa, com envolvimento de mltiplos rgos, decorrente da mutao do gene ATP8B1 (FIC1), localizado no cromossoma 18q21-22, que codifica um membro da famlia das ATPases tipo P envolvido no transporte de aminofosfolipdeos dependente de ATP.3
O FIC1 expresso predominantemente no intestino e nos colangicitos. Como os pacientes portadores de PFIC1 apresentam baixa concentrao de cidos biliares na bile, provvel que o FIC1 esteja envolvido, mesmo que indiretamente, na secreo biliar dos cidos biliares. Especulase que esses pacientes apresentem aumento da expresso dos transportadores de cidos biliares (apical sodium-dependent bile acid transporter - ASBT) no leo, e baixa expresso do ileal bile acid binding protein (IBABP). Esses aspectos so interessantes, apesar de ainda no comprovados, pois a fisiopatologia da PFIC1 parece estar relacionada com o aumento da absoro ileal dos cidos biliares, consequente ao aumento da expresso intestinal do ASBT e diminuio da secreo canalicular desses. Essa ltima, decorrente, provavelmente, da expresso diminuda do BSEP (ver Figura 1) e de uma alterao na via FXR (farnesoid X receptor), mecanismo importante na homeostase dos cidos biliares.5 A PFIC1, tradicionalmente conhecida como doena de Byler, pois foi inicialmente descrita nos membros de uma famlia Amish americana, descendentes de Jacob Byler, caracteriza-se, do ponto de vista clnico, pela presena de ictercia, no perodo neonatal ou mais tardiamente (lactentes), hipocolia ou acolia fecal, hepatomegalia, esplenomegalia e prurido. Esses sinais e sintomas podem estar associados diarreia e desnutrio, pois o gene FIC1 apresenta expresso em vrios tecidos, incluindo fgado, intestino, pncreas e rim. Assim, pode-se dizer que se trata de uma doena com envolvimento de mltiplos sistemas.
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41 Do ponto de vista laboratorial, sugerem o diagnstico da PFIC1 a GGT dentro da normalidade, apesar do quadro colesttico, com hiperbilirrubinemia moderada, elevao das concentraes das aminotransferases e concentraes aumentadas dos cidos biliares sricos.3 No estudo histolgico do fgado, em geral, so observadas alteraes discretas como leve colestase canalicular e balonizao de hepatcitos. A fibrose portal leve ou ausente nos pacientes mais jovens, sendo mais acentuada, com formao de pontes, nos pacientes mais velhos. A microscopia eletrnica demonstra presena de material granular e amorfo na luz canalicular dos canalculos, que se encontram dilatados, achado caracterstico da PFIC1.3 Em relao ao prognstico, essa uma doena que evolui progressivamente para cirrose e falncia heptica na infncia ou no comeo da adolescncia. O carcinoma hepatocelular pode desenvolver-se. O tratamento clnico da PFIC1 se baseia no suporte nutricional, na reposio de vitaminas e nas medidas direcionadas ao prurido. Os progressos relacionados ao tratamento do prurido no so evidentes na prtica clnica, apesar dos avanos ocorridos nos conhecimentos do transporte biliar. As medicaes disponveis mais utilizadas atualmente so o cido ursodeoxiclico e a rifampicina, mas essas apresentam sucesso limitado, sendo comum a presena de prurido refratrio ao tratamento clnico nos pacientes portadores de PFIC1. Nesses casos, a derivao biliar externa ou a excluso do leo terminal so opes teraputicas que podem melhorar a qualidade de vida desses pacientes, lembrando que se deve proceder reposio das vitaminas B6 e B12 nos pacientes submetidos excluso do leo terminal.5,36 Como a expresso de FIC1 maior no intestino do que no fgado, alteraes na absoro intestinal podem estar envolvidas na patognese dessa doena e podem explicar os resultados obtidos na derivao biliar externa, na qual a vescula externalizada por um estoma feito com ala de intestino delgado. Nessa condio, postula-se que haveria diminuio da reabsoro dos cidos biliares, com consequente reduo do pool dos cidos biliares intra-hepticos, o que preveniria algumas das consequncias da colestase, como o prurido. Os resultados dessa tcnica so melhores se a cirurgia for realizada antes da progresso da fibrose e desenvolvimento da cirrose heptica.5,36
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PFIC2 (DEFICINCIA DE BSEP)
Nos pacientes portadores de PFIC2, foram identificadas mutaes no gene ABCB11, localizado no cromossomo 2q24, que codifica a bomba de excreo dos sais biliares (BSEP).3 A BSEP expressa, preferencialmente, no fgado, localiza-se na membrana canalicular e funciona como um transportador de cidos biliares dependente de ATP (ver Figura 1, apresentada anteriormente).
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A consequncia da mutao da BSEP a diminuio do transporte de cidos biliares dependente da BSEP, o acmulo dos cidos biliares no interior dos hepatcitos e a leso hepatocelular progressiva.5,36 Do ponto de vista clnico, observam-se prurido, ictercia, hipodesenvolvimento, hepatomegalia e esplenomegalia. Assim, esses pacientes se assemelham aos portadores de PFIC1, com exceo dos sintomas extra-hepticos, apresentados pelos portadores de PFIC1 e no apresentados pelos portadores de PFIC2.5,36
LEMBRAR
Do ponto de vista laboratorial, como nos os pacientes portadores de PFIC1, apesar do quadro colesttico, a GGT encontra-se normal.
A caracterstica histolgica que potencialmente diferencia os pacientes com deficincia da BSEP daqueles com alterao no FIC1 a presena de clulas gigantes, que persiste durante a infncia.3 Outras alteraes observadas so:

colestase canalicular proeminente; balonizao de hepatcitos; fibrose perivenular, pericelular e periportal, com progresso para cirrose; discreta colangiopatia. O tratamento da PFIC2 de suporte, e relaciona-se s consequncias da colestase e da hepatopatia progressiva. A derivao biliar externa parcial e a excluso do leo terminal podem ser consideradas nos pacientes com prurido de difcil controle. O transplante heptico necessrio em muitos casos.
PFIC3 (deficincia da MDR3)
O terceiro tipo de colestase intra-heptica familiar progressiva (PFIC3) decorrente de mutao no gene ABCB4, localizado no cromossoma 7q21, que codifica a protena de resistncia multidrogas-3 (MDR3), que funciona como um transportador de fosfolipdeos (flippase) e est presente na membrana canalicular3 (ver Figura 1, apresentada anteriormente).
Em condies normais, o transporte de fosfolipdeos para a bile dependente de MDR3 induz formao de micelas e, consequentemente, proporciona um papel citoprotetor para o epitlio dos ductos biliares contra o efeito detergente lesivo induzido pelo cido biliar. As mutaes do MDR3 alteram o transporte de fosfolipdeos para os canalculos, induzindo formao de bile com teor habitual de cidos biliar e baixa concentrao de fosfolipdeo.5,36 Dessa forma, a quantidade proporcionalmente alta de cido biliar, na ausncia de fosfolipdeo na bile, confere efeito txico a essa, o que justifica os achados laboratoriais e histolgicos descritos a seguir.
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43 O curso clnico dos portadores de PFIC3 semelhante ao dos pacientes portadores de deficincia de BSEP (PFIC2). Quanto aos achados laboratoriais, apresentam elevao da bilirrubina conjugada e das aminotransferases, como os portadores de PFIC1 e 2. Entretanto, de modo diferente desses pacientes, os portadores de PFIC3 apresentam elevao da concentrao srica de GGT. O aspecto caracterstico da histologia heptica a proliferao ductal, associada a infiltrado inflamatrio, fibrose portal e periportal com progresso para cirrose.5,36
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LEMBRAR
Vale mencionar que outras manifestaes descritas so colelitase (com baixo teor de fosfolipdeo), colestase induzida por frmacos; colestase da gravidez (pacientes heterozigotos).
O tratamento da PFIC3 similar ao descrito para os portadores de PFIC2.
24. Sobre a sndrome de Alagille INCORRETO afirmar que A) tem padro de herana autossmica dominante, com penetrncia reduzida e expressividade varivel, sendo decorrente de mutaes do gene JAGGED-1, localizado no brao curto do cromossomo 20. B) em geral, observam-se ictercia colesttica de incio precoce, acompanhada de hipocolia ou acolia fecal transitria, baixo peso ao nascer, dficit de crescimento e intensa hipercolesterolemia. C) o prurido e os xantomas so inexistentes nas fases mais avanadas da doena. D) os pacientes apresentam diferentes fentipos, podendo apresentar-se com diferentes combinaes dos achados.
25. Em que se baseia o diagnstico clnico da sndrome de Alagille? ....................................................................................................................................................... ........................................................................................................................................................ ........................................................................................................................................................ ........................................................................................................................................................
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26. Sobre a alfa-1-antitripsina (A1AT) INCORRETO afirmar que A) a alfa-1-antitripsina (A1AT) uma glicoprotena sintetizada principalmente pelos moncitos e macrfagos e, em menor grau, pelos hepatcitos. B) sua principal funo a inibio das proteases ao nvel tissular, em particular a elastase liberada pelos neutrfilos durante o processo inflamatrio. C) a sua deficincia se manifesta, em geral, com doena heptica em crianas e enfisema pulmonar de incio precoce em adultos. D) mais de 90 variantes genticas da A1AT j foram descritas.
27. As patologias classificadas como colestase intra-heptica familiar progressiva envolvem um grupo de doenas hereditrias, autossmicas recessivas, caracterizadas por doena heptica colesttica, sem anormalidades estruturais hepatobiliares. Quais so os mecanismos fisiopatolgicos dessas patologias? ....................................................................................................................................................... ........................................................................................................................................................ ........................................................................................................................................................ ........................................................................................................................................................ 28. Atualmente, trs entidades so classificadas como colestase intra-heptica familiar progressiva. Complete o quadro com informaes a respeito delas. Definio PFIC1 Diagnstico Prognstico Tratamento
PFIC2
PFIC3
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ERROS INATOS DO METABOLISMO DOS CIDOS BILIARES

As alteraes da sntese dos cidos biliares so classificadas em primrias e secundrias. As primrias so decorrentes de deficincias congnitas das enzimas envolvidas na sntese dos cidos clico e quenodeoxiclico, como a deficincia da 3-hidroxi-c27-esteroide oxidoreductase (3HSD) e a deficincia da 4-3-oxosteroide 5-redutase (3O5R). Em relao s secundrias, podem-se citar as desordens peroxisomais como a sndrome de Zellweger e a sndrome de Smith-LemliOpitz, ocasionada pela deficincia da D7-desaturase.38
LEMBRAR
Os erros inatos da biossntese dos cidos biliares foram recentemente identificados e relacionados patognese de algumas formas de colestase intra-heptica familiar.
O papel exato dos cidos biliares em iniciar e perpetuar a leso heptica ainda no foi estabelecido, mas sabe-se que uma falha em qualquer um dos 14 passos enzimticos envolvidos na sntese dos principais cidos biliares primrios (cido clico e quenodeoxiclico), a partir do colesterol, pelo fgado, ocasiona bloqueio da produo desses e acmulo dos metablitos intermedirios. Dessa forma, a colestase pode ser decorrente da diminuio do fluxo biliar consequente diminuio dos cidos biliares primrios e da provvel hepatotoxicidade dos metablitos intermedirios (cidos biliares atpicos).38 Essa entidade observada em pacientes com caractersticas semelhantes s apresentadas pelos portadores de colestase intra-heptica familiar progressiva, mas com uma importante diferena, que a ausncia de prurido na presena de ictercia colesttica. Sugere o diagnstico de erro inato do metabolismo dos sais biliares a presena de hepatopatia, ictercia por predomnio da bilirrubina direta, ausncia de prurido e cido biliar srico dentro da normalidade. Alm disso, a diminuio da concentrao intestinal dos cidos biliares induz diminuio da absoro da gordura e das vitaminas lipossolveis, o que pode resultar em m absoro.
O tratamento requer administrao de cidos biliares e, se o paciente no receber tratamento adequado, a doena heptica pode progredir.3,5,36
Em relao ao diagnstico, do ponto de vista bioqumico, observa-se reduo ou completa ausncia dos cidos clico e quenodeoxiclico no sangue, na bile e na urina. A confirmao do diagnstico realizada com a cromatografia dos cidos biliares na urina, na qual se observa aumento dos cidos biliares atpicos, ou seja, dos metablitos intermedirios relacionados ao bloqueio da sntese dos cidos biliares.
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COLESTASE NEONATAL
O tratamento consiste na administrao de cidos biliares (clico e ursodeoxiclico). Esses oferecem concentraes intestinais adequadas de cidos biliares e inibem a formao dos metablitos txicos. Dessa forma, evitam a desnutrio, impedem a progresso da doena heptica e a necessidade do transplante heptico. A instituio do tratamento precoce normaliza os achados clnicos, as alteraes bioqumicas e histolgicas j descritas. O reconhecimento dessa entidade muito importante, pois se no-tratada, o curso pode ser fatal.3,5,36,38 29. Como so classificadas as alteraes da sntese dos cidos biliares? ....................................................................................................................................................... ........................................................................................................................................................ ........................................................................................................................................................ ........................................................................................................................................................
30. Sobre os erros inatos do metabolismo dos cidos biliares INCORRETO afirmar que A) os erros inatos da biossntese dos cidos biliares foram recentemente identificados e relacionados patognese de algumas formas de colestase intraheptica familiar. B) o papel exato dos cidos biliares em iniciar e perpetuar a leso heptica bem estabelecido. C) a colestase pode ser decorrente da diminuio do fluxo biliar consequente diminuio dos cidos biliares primrios e da provvel hepatotoxicidade dos metablitos intermedirios. D) sugere o diagnstico a presena de hepatopatia, ictercia por predomnio da bilirrubina direta, ausncia de prurido e cido biliar srico dentro da normalidade.
31. Marque V (verdadeiro) ou F (falso) sobre os erros inatos do metabolismo dos cidos biliares A) ( ) O tratamento consiste na administrao de cidos biliares (clico e ursodeoxiclico). B) ( ) Os cidos biliares (clico e ursodeoxiclico) oferecem concentraes intestinais adequadas de cidos biliares e inibem a formao dos metablitos txicos. C) ( ) Esses cidos evitam a desnutrio e impedem a progresso da doena heptica. Porm, no reduzem a necessidade do transplante heptico. D) ( ) A instituio do tratamento precoce normaliza os achados clnicos, as alteraes bioqumicas e histolgicas j descritas. O reconhecimento dessa entidade muito importante, pois, se no tratada, o curso pode ser fatal.
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CASOS CLNICOS
CASO CLNICO 1
Criana com 1 ano e 3 meses, sexo feminino, foi encaminhada ao servio de gastroenterologia peditrica, por apresentar hepatoesplenomegalia e elevao das enzimas hepticas. Segundo a me, os pais so consanguneos. A criana nasceu em boas condies, mas vinha evoluindo com dificuldade de ganhar peso e aparecimento de ndulos em trax. Negava vmitos. No momento da admisso, o peso foi de 7.500g e a estatura de 71cm. Ao exame fsico observou-se ictercia (discreta), ndulos em costelas, alteraes em membro superior direito (MSD), sugestivas de fratura, hepatomegalia, com fgado a 6cm do RCD (Figura 6) e esplenomegalia, com bao a 3cm do RCE. A me negava traumas que pudessem ocasionar fraturas. As fezes eram hipoclicas. No havia alteraes oculares, como catarata. Dieta na admisso: leite de vaca, comida de sal e frutas. Os exames laboratoriais solicitados na admisso demonstraram:

hemograma = anemia; AST= 250U/L, ALT = 180U/L, GGT = 115U/L, FA = 834U/L; BT = 5,1mg/dL, BD = 3,9mg/dL, BI = 1,2mg/dL; INR = 3,5; protenas totais = 6,5g/dL, albumina de 3,0g/dL, globulina = 3,5g/dL; creatinina = 0,3mg/dL, ureia = 35mg/dL; glicemia = 51mg/dL; alfafetoprotena = 158.000,00ng/mL; gasometria: acidose metablica; estudo radiolgico: presena de fratura em MSD; ecografia de abdome: hepatoesplenomegalia e sinais de esteatose heptica.
Figura 6 Criana de 1 ano e 3 meses, apresentando ictercia discreta, hepatomegalia, rosrio raqutico e sinais de fratura em MSD.
Fonte: Traumer e Boyer (2003).4
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COLESTASE NEONATAL
32. Diante do quadro clnico e laboratorial apresentado, qual das seguintes hipteses a mais provvel? A) Atresia de vias biliares, pois a criana apresenta colestase (BD>2,0mg/dL) e hipocolia fecal. B) Galactosemia, pois os pais so consanguneos e a paciente apresenta acidose metablica e hipoglicemia. C) Tirosinemia, tendo em vista a hepatoesplenomegalia, o raquitismo, o distrbio da coagulao e a elevao importante da alfafetoprotena. D) Frutosemia, pois a criana apresenta acidose metablica, mesmo na ausncia dos vmitos.
33. A tirosinemia hepatorrenal ou tirosinemia tipo 1 um distrbio grave causado pela deficincia da A) B) C) D) fumarilacetoacetato hidrolase. frutose-1-fosfato aldolase. galactose-1-fosfato-UDP-transferase. alfa-1-antitripsina.
34. Qual a causa provvel da acidose metablia que a paciente do caso clnico 1 apresenta? A) B) C) D) Aumento do lactato. Tubulopatia renal. Produo de cidos orgnicos. Nenhuma das anteriores.
35. A criana apresenta sinais de acometimento heptico como: hepatomegalia, alteraes das enzimas hepticas e da funo heptica (diminuio da albumina e aumento do INR). Nesse caso, o que se pode esperar na observao da bipsia heptica? A) Esteatose heptica, aspecto patognomnico da tirosinemia. B) Achados histolgicos caractersticos da doena, como a presena de clulas gigantes, proliferao ductular e plugs biliares. C) Esteatose e intenso pleomorfismo celular, achados caractersticos da tirosinemia. D) Plugs biliares, fibrose portal e agresso dos ductos biliares (em casca de cebola).
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49 Na histologia heptica de pacientes portadores de tirosinemia so comumente observados: esteatose, formaes pseudoglandulares dos hepatcitos, transformao gigantocelular e, de modo importante, acentuado pleomorfismo celular, aspecto observado na bipsia heptica da paciente em questo (Figura 7). Ademais, podem ser observados microndulos, que podem progredir para cirrose macronodular.
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Figura 7 Histologia heptica da paciente demonstrando esteatose heptica, fibrose e pleomorfismo celular (rea com intensa esteatose [mais clara] alternada com hepatcitos com menor grau de alterao [rea mais escura]).
importante lembrar que a esteatose heptica pode ser observada em vrias outras doenas metablicas como na galactosemia, na frutosemia, na glicogenose, entre outras. O que chama ateno nesse caso em relao ao diagnstico de tirosinemia so as reas com intensa esteatose alternadas com reas nas quais praticamente no se observa essa alterao. A presena de plugs biliares associada proliferao ductular achado caracterstico do padro obstrutivo (atresia biliar). A agresso ductular com reao fibrosa em torno de ductos biliares, em casca de cebola, compatvel com colangite esclerosante. Ao neonatologista: Nos casos de colestase neonatal, observa-se que o principal papel da histologia heptica definir se o quadro obstrutivo ou no, isto , se o tratamento ser cirrgico ou clnico. No caso em questo, a histologia no compatvel com quadro obstrutivo, mas sugere a presena de erro inato do metabolismo.
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36. Em vista dos dados descritos, pode-se concluir que a paciente em questo apresenta alteraes irreversveis no apenas no fgado, mas em outros rgos, como no rim. Nesse caso, o diagnstico e o tratamento precoces, ainda no perodo neonatal, poderiam evitar a instalao dessas complicaes e influenciar no prognstico da paciente do caso clnico 1? A) No, pois, ainda hoje, no existe tratamento especfico para a tirosinemia. As medidas de suporte, como a reposio de clcio, bicarbonato e vitaminas lipossolveis, so as nicas opes teraputicas. B) A idade do diagnstico no influencia no prognstico do paciente, pois, ainda hoje, o nico tratamento disponvel o transplante heptico. C) O diagnstico precoce de fundamental importncia, pois o tratamento com o NTBC (2 [2-nitro-4-trifluoro metil benzoil]-1-3-ciclohexano diona) pode impedir que o paciente apresente diversas alteraes decorrentes do erro inato do metabolismo da tirosina. D) As alternativas A e B esto corretas.
37. Quanto ao tratamento, no caso da paciente do caso clnico 1, existe alguma recomendao diettica? A) No, pois a administrao do NTBC elimina a necessidade de uma dieta com restrio de tirosina. B) Sim, no tratamento diettico do paciente, fundamental a restrio de tirosina e fenilalanina. C) Sim, de fundamental importncia a dieta com restrio apenas de tirosina. D) Tendo em vista que a maioria dos pacientes necessita do transplante heptico, no se recomenda dieta de restrio, para que no haja prejuzo nutricional para o recm-nascido ou lactente.
38. No caso clnico 1, qual(is) exame(s) deve(m) ser solicitado(s) para confirmar o diagnstico da tirosinemia? A) Dosagem srica da tirosina, pois sua elevao um achado especfico da tirosinemia tipo 1. B) Dosagem da succinilacetona no sangue ou urina. C) Determinao da deficincia da fumarilacetoacetase em fibroblastos da pele. D) As alternativas B e C esto corretas.
39. Qual das alternativas abaixo uma complicao importante no curso clnico dos pacientes portadores de tirosinemia? A) B) C) D) Insuficincia ovariana. Adenomas hepticos. Diarreia crnica. Carcinoma hepatocelular.
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CASO CLNICO 2
Um recm-nascido (RN), de 27 dias, nascido de parto cesrio a termo hospitalar, em boas condies, com peso de nascimento = 3.240g, foi admitido com quadro de ictercia, fezes aclicas, colria e hepatomegalia. Os pais relatavam incio da ictercia h uma semana e negavam outros sinais ou sintomas. Vinha em uso de leite materno exclusivo, mantendo boa evoluo ponderal. Os exames demonstraram:

BT = 9mg/dL, BD = 7mg/dL; AST = 230U/L, ALT = 198U/L, GGT = 690U/L, FA = 1500U/L; proteinograma e INR normais.
40. Quanto ao caso clnico 2, assinale a alternativa correta. A) O proteinograma e o INR dentro da normalidade excluem a possibilidade de atresia biliar, pois, nessa entidade, o paciente com 27 dias apresenta, na maioria dos casos, cirrose heptica descompensada. B) O diagnstico de atresia biliar pouco provvel, pois, nos casos de obstruo biliar, observam-se nveis mais elevados de bilirrubina direta. C) Nesse caso, a atresia biliar uma importante hiptese diagnstica, tendo em vista a presena de ictercia, acolia fecal, hepatomegalia e bom ganho ponderal, sem outros sinais e sintomas, associado elevao das enzimas hepticas com predomnio da GGT. D) A e B esto corretas.
CONCLUSO
Os aspectos descritos enfatizam a importncia da avaliao precoce dos recm-nascidos e lactentes com colestase neonatal, o que, ainda nos dias de hoje, muitas vezes no ocorre. A possibilidade da ictercia fisiolgica, ou pelo leite materno, pode confundir e atrasar o diagnstico, a no ser que a dosagem das bilirrubinas seja solicitada, permitindo a constatao de hiperbilirrubinemia direta. Mesmo em pases desenvolvidos, 14 a 29% dos portadores de atresia de vias biliares so encaminhados para avaliao com mais de 90 dias de idade.24,39 No Brasil, urgente a divulgao de um alerta amarelo, com a incluso da escala cromtica das cores das fezes na caderneta de sade da criana. Paralelamente, recomenda-se avaliar todo paciente com ictercia com mais de 14 dias de vida,40 pois com essa idade no se pode mais manter o diagnstico de ictercia fisiolgica. Essas medidas simples e de baixo custo podem exercer influncia decisiva, tanto na sobrevida, quanto na qualidade de vida de muitas crianas.
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RESPOSTAS S ATIVIDADES E COMENTRIOS

Atividade 1 Resposta: C Comentrio: A secreo biliar atravs dos dutos biliares um processo dinmico, regulado pelos cidos biliares e por outros componentes da bile. Atividade 6 Resposta: D Comentrio: Se estiver presente o aumento do INR e o lactente no estiver sptico, distrbios que se apresentam com insuficincia heptica fulminante no neonato devem ser desconsiderados. De modo diferente, se estiverem presentes aumento do INR e o lactente no estiver sptico, distrbios que se apresentam com insuficincia heptica fulminante no neonato devem ser considerados. Atividade 8 Respostas: (De cima para baixo) F F V V. Comentrio: (A) - A etiologia est totalmente elucidada e decorre de jejum prolongado com ausncia do estmulo enteral; de efeitos txicos dos componentes da nutrio parenteral ou da falta de nutrientes especficos; e dos relacionados doena do paciente. (B) - Se houver progresso da doena heptica, o transplante heptico desconsiderado. Atividade 13 Resposta: D Comentrio: Os sinais clnicos que caracterizam a AVBEH so a ictercia, a acolia fecal, a colria e a hepatomegalia. Esses so observados tanto na forma embrionria, quanto na perinatal. Atividade 14 Resposta: C Comentrio: A ultrassonografia um exame importante na investigao da colestase neonatal, pois, em mos experientes, apresenta sensibilidade de 91,9% e especificidade de 96,7%. Entretanto, a presena da vescula biliar no descarta o diagnstico de atresia, pois o stio da obstruo biliar pode poupar a vescula. Ainda na ecografia de abdome, a presena de cordo triangular tem alta especificidade para o diagnstico de atresia, mas a sua ausncia no exclui essa possibilidade. A cintilografia hepatobiliar, quando detecta o radiotraador no intestino, demonstra a permeabilidade das vias biliares e, dessa forma, exclui a possibilidade de atresia biliar no momento do exame. No entanto, a falta da excreo intestinal, com eliminao urinria do radiotraador, no confirma a AVBEH, pois outras doenas colestticas podem demonstrar esse padro. Atividade 15 Resposta: D Comentrio: As alternativas A, B e C esto corretas, mas vale enfatizar que a definio do diagnstico etiolgico dos casos de colestase neonatal continua sendo um desafio, diante do qual a anlise de todas as informaes (clnicas, laboratoriais, histolgicas e de imagem) permite maior ndice de acerto, o que possibilita o tratamento adequado.
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53 Atividade 18 Resposta: B Comentrio: Tendo em vista a presena de ictercia colesttica, com insuficincia heptica precoce e catarata, o diagnstico de galactosemia o mais provvel, podendo ser confirmado pela dosagem da enzima galactose-1-fosfato-UPD-transferase nos eritrcitos. Enfatiza-se que se o RN necessitar de concentrado de hemcias, o sangue para esse exame deve ser coletado antes da transfuso. Como o leite materno no contm frutose, a presena de frutosemia no provvel. A tirosinemia pode cursar com insuficincia heptica precoce, mas a presena de catarata muito sugestiva de galactosemia. Atividade 20 Resposta: D Atividade 21 Resposta: A Comentrio: A presena de ictercia colesttica, associada hipoglicemia, acidose metablica e convulses, sugere a presena de erros inatos do metabolismo. Dentre as possibilidades diagnsticas, o quadro de vmitos coincidentes com a introduo de frutas na dieta altamente sugestivo de frutosemia. Atividade 23 Resposta: C Comentrio: O diagnstico diferencial dos lactentes que apresentam aumento do INR (international normalized ratio), na ausncia de sepse, inclui doenas que podem cursar com insuficincia heptica precoce, como a hemocromatose, a tirosinemia, a galactosemia, a frutosemia e as citopatias mitocondriais. O caso em questo muito sugestivo da forma aguda de tirosinemia, pois a coagulopatia, desproporcional magnitude da disfuno heptica bem como o aumento da alfafetoprotena sugerem o diagnstico. Outro dado importante que a ictercia pouco frequente na fase inicial da doena e, quando presente, pode ser de leve intensidade. importante a avaliao desse diagnstico, pois a tirosinemia apresenta tratamento disponvel, que consiste no uso do NTBC (2 [2-nitro-4-trifluoro-metil benzoil]-1-3ciclohexano diona), produto que bloqueia o metabolismo da tirosina, impedindo a formao de seu metablico txico (succinilacetona). Atividade 24 Resposta: C Comentrio: O prurido e os xantomas so proeminentes nas fases mais avanadas da sndrome de Alagille. Atividade 26 Resposta: A Comentrio: A alfa-1-antitripsina (A1AT) uma glicoprotena sintetizada principalmente pelos hepatcitos e, em menor grau, pelos moncitos e macrfagos. Atividade 30 Resposta: B Comentrio: O papel exato dos cidos biliares em iniciar e perpetuar a leso heptica ainda no foi estabelecido, mas sabe-se que uma falha em qualquer um dos 14 passos enzimticos envolvidos na sntese dos principais cidos biliares primrios, a partir do colesterol, pelo fgado, ocasiona bloqueio da produo desses e acmulo dos metablitos intermedirios.
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Atividade 31 Respostas: (De cima para baixo) V V F V. Comentrio: (C) Os cidos biliares evitam a desnutrio, impedem a progresso da doena heptica e a necessidade do transplante heptico. Atividade 32 Resposta: C Comentrio: Diante do quadro clnico, a hiptese mais provvel tirosinemia hepatorrenal ou tirosinemia tipo 1. Dos aspectos descritos, merecem destaque: pais consanguneos, o raquitismo (rosrio raqutico e fratura espontnea de MSD), a coagulopatia, a elevao acentuada da alfafetoprotena, a ictercia, a hepatoesplenomegalia e o hipodesenvolvimento. Quanto s outras hipteses, na atresia biliar, a paciente com 1 ano e 3 meses, no-operada, deveria apresentar ictercia mais pronunciada, acolia fecal, bem como sinais decorrentes da cirrose e da hipertenso porta, como ascite. Em relao galactosemia, falam contra essa hiptese a ausncia de catarata e a evoluo insidiosa, lembrando que a criana tem 1 ano e 3 meses e mantm uso de galactose na dieta. A ausncia de vmitos na presena de ingesto de frutose fala contra a hiptese de frutosemia. Ao neonatologista: importante lembrar que todas as quatro entidades citadas (atresia biliar, galactosemia, tirosinemia e frutosemia) podem manifestar-se nos primeiros meses de vida, fazendo parte do diagnstico diferencial da colestase neonatal, e tm tratamentos especficos disponveis. Avaliar a possibilidade dessas doenas e possibilitar o incio precoce das teraputicas so condutas que influenciam na sobrevida e na qualidade de vida desses pacientes, pois podese evitar o aparecimento de complicaes irreversveis. Atividade 33 Resposta: A Comentrio: A tirosinemia tipo 1 um distrbio causado pela deficincia da fumarilacetoacetato hidrolase, que altera o metabolismo da tirosina e ocasiona o acmulo de metablicos txicos, como a succinilacetona e o succinilacetoacetato, responsveis por manifestaes hepticas e extra-hepticas da doena. Ao neonatologista: A tirosinemia hepatorrenal ou tirosinemia hereditria tipo 1 (TH1) um distrbio do metabolismo da tirosina, de herana autossmica recessiva, estando, dessa forma, presente ao nascimento. Atividade 34 Resposta: B Comentrio: Uma das caractersticas da tirosinemia tipo 1 cursar com tubulopatia renal, decorrente do acmulo de metablitos txicos (succinilacetona, succinilacetoacetato e maleiacetoacetato). A extenso das alteraes eletrolticas e cido-bsicas depende, em grande parte, da gravidade da disfuno tubular proximal e so decorrentes da sndrome de Fanconi, que tambm pode ocasionar o raquitismo. Quanto s outras hipteses, a acidose ltica observada, como, por exemplo, nos pacientes portadores de glicogenose tipo 1; e a elevao dos cidos orgnicos nas acidemias orgnicas. Ao neonatologista: Ressaltamos que o diagnstico de tirosinemia tipo 1 deve ser avaliado em qualquer recm-nascido ou lactente que apresente patologia heptica inexplicada ou sndrome de Fanconi.
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55 Atividade 36 Resposta: C Comentrios: Uma evoluo no tratamento clnico da tirosinemia foi a disponibilizao do NTBC (2 [2-nitro-4-trifluoro metil benzoil]-1-3-ciclohexano diona), que previne o acmulo dos metablitos txicos. Os marcadores especficos da tirosinemia, como a succinilacetona urinria, praticamente desaparecem nos pacientes tratados. Ao neonatologista: Sabe-se que o diagnstico diferencial da ictercia colesttica amplo e heterogneo, mas enfatiza-se a importncia de investigar doenas cujos prognsticos dependam da introduo precoce de tratamentos especficos disponveis na atualidade, como o caso da tirosinemia. Nesse contexto, o neonatologista desempenha papel de destaque. Atividade 37 Resposta: B Comentrio: Como o NTBC provoca um aumento nos nveis de tirosina devido ao bloqueio enzimtico que produz, sua administrao no elimina a necessidade de uma dieta com restrio de tirosina e fenilalanina, diante do efeito txico do acmulo da tirosina. Ao neonatologista: No possvel obter a quantidade necessria de protenas por meio de alimentos naturais sem que haja excessiva ingesto de fenilalanina e tirosina, sendo necessria a utilizao de frmula isenta desses aminocidos, para suplementao proteica. Atividade 38 Resposta: D Comentrio: A elevao da tirosina, de modo isolado, no permite o diagnstico de tirosinemia tipo 1, uma vez que pode ser decorrente de insuficincia heptica de outras etiologias. O diagnstico da tirosinemia hepatorrenal baseia-se na elevao da succinilacetona no sangue ou na urina. A determinao da deficincia da fumarilacetoacetase em fibroblastos da pele tambm pode ser realizada para fins diagnsticos. Ao neonatologista: Como o aumento de tirosina uma alterao frequentemente observada no programa de triagem neonatal, importante enfatizar que esse pode ser decorrente da tirosinemia neonatal transitria. Nos casos de dvida diagnstica, devem ser solicitados exames inespecficos, para avaliar a presena de alteraes hepticas, renais e neurolgicas, bem como especficos, como a dosagem de succinilacetona, para confirmao diagnstica. Atividade 39 Resposta: D Comentrio: Uma complicao importante da tirosinemia o carcinoma hepatocelular que pode estar presente em at 37% dos pacientes, principalmente naqueles com a forma crnica da doena. A insuficincia ovariana pode estar presente em meninas portadoras de galactosemia. Os adenomas hepticos so uma preocupao nos portadores de glicogenose tipo 1, especialmente na segunda ou na terceira dcada de vida. A diarreia crnica comumente observada nos pacientes portadores de fibrose cstica e PFIC1. Ao neonatologista: Em resumo, o caso clnico descreve uma criana de um 1 e 3 meses, portadora de tirosinemia tipo 1 ou hepatorrenal, que j apresenta complicaes hepticas e renais. Enfatiza-se que a forma aguda da tirosinemia tipo 1 ou hepatorrenal pode manifestar-se no perodo neonatal por falncia heptica aguda e sndrome de Fanconi. O sangramento frequentemente desproporcional magnitude da disfuno heptica. A ictercia pouco frequente na fase inicial da doena e, quando presente, o seu grau varivel. Sem teraputica adequada, o bito ocorre, geralmente, durante o primeiro ano de vida. Dessa forma, o neonatologista desempenha papel fundamental na sobrevida e na qualidade de vida dessas crianas, pois o diagnstico e o tratamento precoces podem evitar a instalao das complicaes ilustradas nesse caso clnico.
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Atividade 40 Resposta: C Comentrio: Nos casos de atresia biliar, se a portoenterostomia no for realizada, ocorre, implacavelmente, a progresso da fibrose, com cirrose, insuficincia heptica e bito, entre 1 e 3 anos, na grande maioria das crianas. Entretanto, nas fases iniciais da doena, a funo heptica se encontra dentro da normalidade, como no caso clnico 2, em que o RN apresenta ictercia colesttica, com acolia fecal e boa funo heptica, aos 27 dias de vida. Quanto aos nveis de bilirrubinas, na atresia biliar, a despeito da obstruo completa das vias biliares, a BT raramente maior do que 12mg/dL e a BD usualmente menor do que 8mg/dL. A ausncia de outros sinais e sintomas, o bom estado geral e ganho ponderal satisfatrio falam contra a possibilidade do RN ser portador de doenas infecciosas e metablicas. A elevao das enzimas hepticas, especialmente da GGT, comumente observada nos casos de obstruo biliar, no sendo compatvel com o diagnstico de colestase intra-heptica familiar progressiva (PFIC do ingls progressive familial intrahepatic cholestasis) 1 e 2.
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ELISA DE CARVALHO RENATA BELM PESSOA M. SEIXAS CLARA CAMPOS

Pode-se considerar a colestase neonatal uma urgncia em Gastroenterologia Peditrica.

FORMAO E SECREO DA BILE

13 A Figura 1 descreve de modo esquemtico os mecanismos de formao e de excreo biliar.

Tbulo renal proximal Na+ BSISBT OAMRP2 BS- MRP3 Rim

Colangicito ISBT t - ISBT Na+ Na+ BSBSOC+ OABSMDR1 MRP3

Ducto Entercito MRP3

MDR1 MRP2 Intestino

Resposta no final do captulo

Sndromes endcrinas Hipotireoidismo Pan-hipopituitarismo

Idiopticas Hepatite neonatal idioptica Ductopenia no-sindrmica

II. Causas extra-hepticas

Se houver progresso da doena heptica, o transplante heptico pode ser considerado.6

Reduo da bile no intestino Reduo da concentrao intraluminar de sais biliares M-absoro

Deficincia de vitaminas lipossolveis

A Cegueira noturna D Raquitismo E Degenerao neuromuscular K Coagulopatia

Retardo do desenvolvimento neuropsicomotor

ATRESIA DE VIAS BILIARES EXTRA-HEPTICAS

Fonte: Carvalho e Colaboradores (2007).8

Os fatores que influenciam o prognstico so:14

ERROS INATOS DO METABOLISMO

UDP - Glicose Glicose - 1 - P Galactose

Frutose - 1,6 - DiP

Fosfoenolpiruvato Oxaloacetato Piruvato Ciclo do TCA

TIROSINEMIA HEREDITRIA TIPO 1

Homogentisato Glicina + Succinato

Resposta no final do captulo

Respostas no final do captulo

Resposta no final do captulo

COLESTASE INTRA-HEPTICA HEREDITRIA

SNDROME DE ALAGILLE (DEFEITO DO JAGGED 1 DUCTOPENIA SINDRMICA)

COLESTASE INTRA-HEPTICA FAMILIAR PROGRESSIVA

PFIC1 (deficincia de FIC1)

PFIC2 (DEFICINCIA DE BSEP)

PFIC3 (deficincia da MDR3)

O tratamento da PFIC3 similar ao descrito para os portadores de PFIC2.

ERROS INATOS DO METABOLISMO DOS CIDOS BILIARES

Respostas no final do captulo

Respostas no final do captulo

RESPOSTAS S ATIVIDADES E COMENTRIOS

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