1 AGENTES ANTIFNGICOS Profa. Dra. Claudia M. L.

Maffei (FMRP-USP) Fungos so microrganismos que se encontram no solo, na gua, nos vegetais, no ar, nos animais, no homem e em detritos em geral. So heterotrficos e seres eucariticos que possuem parede celular. Aos fungos que apresentam um s ncleo, cujas clulas so ovaladas ou redondas e livres, denominamos leveduras e aos que apresentam vrios ncleos, cujas clulas esto em disposio contnua na forma tubular (hifa), denominamos fungos filamentosos. Existem ainda os fungos que podem apresentar as duas morfologias segundo as condies nutricionais e de temperatura, denominados dimrficos.
Linhares , Valicenti Serra. Capitulo 11
Fungo filamentoso Levedura

Muitos fungos apresentam potencial patognico para os humanos. De acordo com os tecidos e rgos afetados, as micoses so classificadas em: micoses superficiais, micoses cutneas, micoses subcutneas e micoses sistmicas ou profundas (Quadro 1). Alm dessas micoses, encontradas principalmente no hospedeiro normal, as micoses chamadas oportunistas se caracterizam por serem causadas por fungos de baixa virulncia, que convivem pacificamente com o hospedeiro, mas que, ao encontrar condies favorveis, como distrbios do sistema imunolgico, metablicos e iatrogenia, desenvolvem seu poder patognico, invadindo os tecidos e causando leses. Quadro 1. Classificao e etiologia das micoses mais freqentes Classificao Micose Agente
Superficial Cutnea Subcutnea Pitirase vesicolor Dematofitoses Esporotricose Micetomas Cromoblastomicose Paracoccidioidomicose Histoplasmose Coccidioidomicose Blastomicose Candidase (cutnea, de mucosas, disseminada) Criptococose Aspergilose (pulmonar e inavsiva) Fusariose (invasiva e ocular) Zigomicose (rinofacial e invasiva) Pneumoscitose Malassezia spp Microsporum, Trichophyton e Epdermophyton Sporothix schenckii Pseudoallescheria boydii Fonsecaea pedrosoi, Phialophora verrucosa, Cladosporium carrionii Paracoccidioides brasiliensis Histoplasma capsulatum Coccidioides immitis Blastomyces dermatitidis Candida albicans e outras espcies Cryptococcus neoformans e C. gattii Aspergillus fumigatus e outras espcies Fusarium spp Mucor spp, Rhizopus spp Pneumocystis jiroveci

Sistmicas

Oportunistas

Nos ltimos vinte anos, a freqncia das infeces fngicas sistmicas, principalmente as oportunistas invasivas, tm crescido drasticamente e isso se deve a

2 fatores como a imunossupresso causada pela Sndrome da Imunodeficincia Adquirida (AIDS), induzida para transplantes ou resultante da quimioterapia com antitumorais. Outros possveis fatores incluem: o uso indiscriminado de antimicrobianos de largo espectro, o uso crnico de corticides e a prtica de procedimentos mdicos invasivos, envolvendo grandes cirurgias com circulao extracorprea, uso de cateteres perifricos, centrais e prteses, hemodilise e procedimentos endoscpicos. Freqentemente, o tratamento das micoses profundas comea empiricamente, uma vez que o diagnstico pode ser difcil e habitualmente obtido tardiamente. Alguns fatores contribuem para a dificuldade na escolha da droga e devem ser relevados como: a) os agentes so encontrados na natureza como formas de vida livre, em reservatrios animais e fazendo parte da microbiota normal do homem; b) so microrganismos de reproduo relativamente lenta; c) o tratamento geralmente prolongado. Melhorias no diagnstico de tais infeces, que propiciem maior rapidez no incio da terapia e a escolha apropriada do antifngico, alm de profilaxia eficaz e desenvolvimento de medicamentos que aumentem a capacidade de resposta dos organismos imunocomprometidos tambm so necessrios. O desenvolvimento de um agente antifngico um desafio porque h poucos alvos potenciais de ao que no sejam compartilhados pelo fungo e a espcie humana. O antifngico ideal deve ter um amplo espectro de atividade, ter ao fungicida ao invs de fungisttica, estar disponvel em formulaes oral e parenteral, causar poucas interaes medicamentosas, ser seguro em doses eficazes, ter baixo custo-efetivo e ser estvel resistncia microbiana. Os principais antifngicos atualmente comercializados so apresentados no Quadro 2, classificados pela sua estrutura qumica e mecanismo de ao. No Quadro 3, os mesmos antifngicos so relacionados conforme o uso teraputico (tpico ou sistmico), e no Quadro 4 apresentamos algumas substncias de uso tpico, que j foram amplamente utilizadas e que atualmente atuam com coadjuvantes na teraputica das micoses superficiais e cutneas. Quadro 2. Classificao dos Antifngicos Por estrutura qumica Por mecanismo de ao
Grupos farmacolgicos Antibiticos (Macroldeos polinicos, derivados do grisano, nucleosideos-peptdicos) Pirimidina fluorada Azis Imidazis Triazis Antifngico Anfotericina B Nistatina Natamicina Griseofulvina Nicomicina Flucitosina Miconazol Cetoconazol Fluconazol Itraconazol Voriconazol Caspofungina Tolnaftato Terbinafina Amorolfina Ciclopirox/olamina Sordarina Alvo Parede celular Funo da membrana celular ligao aos esteris Sntese do lanosterol Sntese do ergosterol Antifngico Nicomicina Caspofungina Anfotericina B Nistatina Natamicina Terninafina Tolnaftato Azis Imidazis Triazis

Lipo-hexapeptdeo cclico Tiocarbamato Alilaminas Morfolina Hidroxipiridonas Peptdeos

Miconazol Cetoconazol Fluconazol Itraconazol Voriconazol

Diviso nuclear Sntese de DNA/RNA Quelante de ons Sntese de protenas

Amorolfina Griseofulvina Flucitosina Ciclopirox/olamina Sordarina

3 Quadro 3. Terapia Antifngica Uso tpico Uso sistmico Polinicos Nistatina Polinicos Anfotericina B desoxicolato Natamicina Anfoteriocina B formulaes lipdicas Derivados Clotrimazol Derivados Imidazlicos Cetoconazol imidazlicos azlicos Miconazol Triazlicos Fluconazol Econazole Itraconazol Sertoconazol Voriconazol Tioconazol Flucitosina Cetoconazol Equinocandinas - Caspofungina Amorolfina Griseofulvina Terbinafina Terbinafina Tolnaftato Sulfametoxazol + Trimetoprim Ciclopirox/olamina Iodeto de potssio (soluo saturada) Quadro 4. Preparaes tpicas de susbstncias antifngicas inespecficas cidos e sais cido undecilnico:undecilenato de zinco 1:4 a 1:10 cido propinico:propionato de sdio - 1:3 Tiosulfato de sdio 25% com cido saliclico 1% Cloreto de alumnio 30% Sulfeto de selnio 2,5% Permanganato de potssio 1:5000 Tintura de iodo (iodo metalide 2% e iodeto e sdio 2,4% em 50% de etanol Queratinolticos cido benzico 12% com cido saliclico 6% (Ungento de Whitfield) e emolientes Propilenoglicol 50% Urea 40% Corantes Violeta de genciana Para a prescrio de um antifngico importante conhecer a farmacodinmica desta, ou seja, a relao entre a farmacocintica, a concentrao e o tempo de exposio da droga com o resultado obtido, quer como cura microbiolgica ou alguma medida de eficcia clnica. In vitro, essa relao medida pela concentrao inibitria mnima (CIM), atravs dos testes de sensibilidade. Os mtodos empregados para a definio desse parmetro so divididos em: a) mtodos de diluio, em meios lquidos por macro ou microdiluio e em meios slidos; b) mtodos de difuso, visando medir o halo de inibio formado, atravs do uso de discos de papel de filtro que contm concentrao fixa da droga ou fitas patenteadas que contm gradiente de densidade, no chamado E-test.
Testes de sensibilidade a antifngicos

Diluio em caldo Macromtodo

Diluio em caldo Micromtodo

Difuso E-Test

4 Para fins de padronizao, o mtodo aceito internacionalmente e preconizado pelo CLSI (Clinical and Laboratory Standards Institute), antigo NCCLS (National Committee for Clinical Laboratory Standards) a diluio em meio lquido, tanto em tubos quanto em microplacas. Diferente do que existe hoje para bactrias, onde o mtodo padronizado por Kirby-Bauer amplamente utilizado em qualquer laboratrio clnico, alguns fatores limitantes da tcnica para fungos (solubilidade do antifngico, estabilidade qumica do antifngico, composio e pH do meio de cultura, concentrao do inoculo, tempo e temperatura de incubao, concentrao plasmtica do antifngico), restringe seu uso somente para centros especializados, pois o teste, a leitura e sua interpretao devem ser feitos de forma muito criteriosa. Com os resultados de CIM obtidos feita a classificao da amostra do fungo em estudo segundo seu perfil de sensilidade/resistncia. Neste ponto, importante ter bem claro a definio de resistncia clnica, ou seja, crescimento ou persistncia de um microrganismo no foco da infeco, mesmo que neste stio existam concentraes teraputicas do antifngico. Fatores que contribuem para a resistncia clnica
Fatores do fungo CIM inicial Tipo e sorotipo celular (levedura, filamentoso, dimrfico) Estabilidade gnica da cepa Tamanho do inculo Formao de biofilmes Ao biolgica da droga Farmacocintica e dose Efeitos adversos Interaes medicamentosas Imunocompetncia Stio e gravidade da infeco Presena concomitante da material inerte (cateter, prteses) Lata de adeso ao tratamento

Fatores da droga

Fatores do hospedeiro

Chama a ateno que o conceito de sensibilidade/resistncia clnica est diretamente associado a concentrao srica da droga e a sua farmacocintica, portanto necessrio a determinao dos endpoits de cada droga, o que s possvel para drogas de uso sistmico. Abaixo so apresentados esses valores, estabelecidos pelo CLSI. Antifngico Cetoconazol Fluconazol Itraconazol Anfotericina B Flucitosina Sensvel 4,0 8,0 0,125 1,0 4,0 g/ml g/ml g/ml g/ml g/ml S-DD = Sensvel Dose-dependente 8,0 - 16,0 g/ml 16,0 - 32,0 g/ml 0,25 - 0,5 g/ml 1,0 - 4,0 g/ml 8,0 - 16,0 g/ml Resistente 32,0 64,0 1,0 4,0 32,0 g/ml g/ml g/ml g/ml g/ml Concentrao plasmtica 3 4,5 g/ml 4,0 8,0 g/ml 1,0 2,3 g/ml 1,8 3,5 g/ml 45,0 g/ml

Com esses conceitos em mente, passamos a caracterizar os antifngicos mais comuns, segundo sua estrutura qumica, mecanismo de ao, farmacocintica, efeitos adversos, interaes medicamentosa e uso teraputico.

Polinicos

Representa a primeira classe de antifngicos descrita, composta por antibiticos polinicos, cuja estrutura macrocclica e caracterizada por tomos de carbono divalentes dispostos em srie. A cadeia de duplas ligaes conjugadas no-substitudas (heptaeno) forma o lado apolar da molcula e na poro oposta, uma cadeia poli-hidroxilada com sete grupos hidroxila livres, lhe confere a caracterstica hidroflica. Em uma das extremidades encontra-se um resduo micosamina (lactona) com um aminogrupo livre, formando uma cabea polar anfotrica (Figura 1). A molcula tem aproximadamente 24 de comprimento, ou seja, o equivalente a meia camada de fosfolipdeo. Os trs principais membros dessa classe so a nistatina (1949), a anfotericina B (1956) e a natamicina, extrados de actinomicetos do solo, respectivamente: Streptomyces noursei, Streptomyces nodosus e Streptomyces natalensis.

Linares NC, Valicenti MR, Serra HA. Quimioterapia antifngica, Capitulo 11

Figura 1. Estrutura qumica dos antibiticos polinicos Mecanismo de ao: Os antibiticos polinicos exercem atividade fungicida, principalmente em fungos que esto na fase estacionria do crescimento, porque se unem por interaes hidrofbicas ao ergosterol, o esterol predominante encontrado na membrana citoplasmtica dos fungos. Com essa ligao so formadas estruturas octamricas que albergam no seu interior poros de 0,8 nm de dimetro, modificando a permeabilidade da membrana e causando a morte celular por perda de nutrientes e ons essenciais (Figura 2). Apresentam uma certa toxicidade seletiva porque a cadeia terminal do ergosterol formada por vrias ligaes insaturadas, que conferem rigidez ao lipdeo, com conseqente melhor fixao da cadeia polinica, enquanto os outros esteris, como o colesterol das membranas de mamferos, apresentam menor afinidade pela cadeia polinica. Essas drogas tambm tm atividade oxidante sobre o metabolismo celular e certa capacidade imunoestimulante sobre o hospedeiro, por promover a liberao de citocinas pr-inflamatrias (TNF- e IL-1) pelos macrfagos.

Octmero formado pelo complexo anfotericina : ergosterol

ERGOSTEROL

Interface hidrofbica

Complexo anfotericina B : ergosterol

Poro de 0,8 nm

Figura 2. Mecanismo de ao dos antibiticos polinicos.

Linares NC, Valicenti MR, Serra HA. Quimioterapia antifngica,Capitulo 11, Lacaz et al. Tratado de Micologia Mdica,Capitulo 41, 2002

1. Anfotericina B Espectro de ao e resistncia: A anfotericina B um agente de amplo espectro com eficcia demonstrada contra a maioria dos agentes de micoses sistmicas (Paracoccidiodes, Histoplasma, Blastomyces, Coccidioides e Sporothrix) e oportunistas (Candida, Cryptococcus, Aspergillus, Fusarium, Penicillium, Mucor e Rhizopus), alm de efeito antiparasitrio contra Leishmania, porm sem atividade contra Candida lusitanea, Candida guilliermondii, Trichosporon spp, Sedosporium spp, e alguns fungos demceos. Na prtica clnica a taxa de resistncia observada a essa droga muito baixa, atribuda, essencialmente, s alteraes quantitativas e qualitativas de ergosterol presente nas membranas celulares. Formulaes: encontrada na forma de p liofilizado insolvel em gua. Sua solubilidade obtida quando associada ao desoxicolato (sal biliar) que facilmente precipita quando na presena de sais. Apesar do baixo custo, essa formulao apresenta como desvantagens: significativos efeitos colaterais relacionados infuso e nefrotoxicidade, a qual leva hipercaliria, e esta hipocalemia. Quando isto acontece passa a ser uma medicao de alto custo em decorrncia da necessidade de correo das complicaes geradas. Visando minimizar esses efeitos deletrios, pela natureza anfiptica da anfotericina B, na dcada de 1990 foram lanadas no mercado trs formulaes lipdicas: complexo lipdico, disperso coloidal e lipossomal (Tabela 1).

7 Tabela 1. Formulaes comerciais da Anfotericina B Ano 1956 1995 1996 1997 Nome genrico Anfotericina B desoxicolato Anfotericina B complexo lipdico (ABLC) Anfotericina B disperso coloidal (ABCD) Anfotericina B lipossomal Nome comercial Fungizone Abelcet Amphotec ou Amphocil Ambisome Forma coloidal fita disco vesculas

Tomando-se sempre a anfotericina desoxicolato como antifngico de referncia para se comparar novos antifngicos que surgem no mercado farmacutico, as formulaes lipdicas so comprovadamente menos nefrotxicas, mas ainda causam aumento dos nveis sricos de creatinina e distrbios nos eletrlitos, podendo raramente nos casos mais graves, devido a perda de potssio, desestabilizar o sistema de conduo cardaca, provocando fibrilao ventricular e bito durante a infuso. Por isso, crtico monitorar os eletrlitos nos pacientes que recebem qualquer forma desta droga. As formulaes lipdicas podem ser administradas em dose mais alta para melhorar a eficcia teraputica. A droga convencional normalmente empregada at 1 mg/kg/dia, j as doses das formulaes lipdicas podem variar de 3 a 6 mg/kg/dia para obteno da mesma eficcia teraputica, pois apresentam menor atividade in vitro sobre leveduras e fungos filamentosos. Estes agentes so indicados para tratar infeces fngicas invasivas em pacientes que so refratrios ou intolerantes formulao convencional. A anfotericina B liposomal (Ambisome) apresenta tambm uma indicao especfica para uso como terapia emprica para possveis infeces fngicas em pacientes neutropnicos. As formulaes lipdicas de anfotericina B so drogas de alto custo. Enquanto a dose de um dia de tratamento com a anfotericina convencional sai nos EUA por cerca de US$ 20,00, uma formulao lipdica pode chegar a US$ 1.000,00 por dia. O clnico dever fazer um rigoroso balano entre os benefcios do maior ndice teraputico contra o aumento do custo. Por exemplo, um paciente diabtico com proteinria e uma creatinina srica pr-existente de 2,5 mg/dL deve receber j inicialmente um formulao lipidica. Outra situao a associao de drogas nefrotxicas em um nico paciente, como os aminoglicosdeos a ciclosporina, que apresentam sinergismo nesta ao txica. Abelcet complexo lipdico (ABLC) Complexo com dimiristoilfosfatidilcolina e dimiristoilfosfatidilglicerol, constituindo partculas em forma de roseta de fitas, com tamanho entre 1,6 e 11 m. Sem vantagem quanto s reaes de infuso, mas menos nefrotxica Amphocil Disperso coloidal (ABCD) Contida, junto com sulfato de colesterol, em microdiscos com dimetro mdio de 122 nm. Apresenta baixas concentraes no pulmo. Menos nefrotxica, mas causa mais reaes imediatas, da necessidade de infuso lenta.

8 Ambisome - Anfotericina B lipossomal A droga incorporada em lipossomos, ou seja, microesferas lipdicas com 55 a 75 nm de dimetro, preparadas com lecitina de soja, colesterol e diestearoilfosfatidilglicerol. O veculo retirado da circulao pelo sitema monoctico-macrofgico e a anfotericina B liberada por fosfolipases no interior das clulas. Apresenta baixa toxicidade tanto imediata como dose-dependente e atinge altas concentraes em fgado, bao e lquor. Farmacocintica: A anfotericina B apresenta baixa absoro oral (< 5%) pois rapidamente se fixa a membranas plsmticas, das quais se desprende lentamente, tornando obrigatria a administrao por via endovenosa, que deve ser feita aps diluio da droga em soro glicosado, em infuso lenta (4 horas ou mais). A dose diria preconizada de 1,0 mg/kg de peso corporal, e aps uma hora da infuso obtm-se concentrao plasmtica mxima de 1 a 2,0 g/ml, dentro do limite teraputico, sendo que concentraes acima de 3 g/ml so consideradas txicas. Com um Vd de 4 litros/kg atinge as maiores concentraes no fgado, bao, rins e pulmo, atravessa a placenta, mas tem m penetrao no humor vtreo, lquido amnitico e lquor (apenas 2 a 4% da concentrao plasmtica). Cerca de 91 a 95 % da droga se liga a beta-lipoprotenas, sendo que a sua meia vida inicial gira entre 24 a 48 horas e a meia vida de eliminao final de 15 dias. Seu metabolismo desconhecido, no sendo alterado em casos de portadores de insuficincia renal ou hepatopatias. A excreo urinria diria de 3% e esse composto no removido por hemodilise. Anfotericina B desoxicolato Nefrotoxicidade Cerca de 65% dos pacientes que recebem anfotericina B desenvolvem reaes relativas a nefrotoxicidade, que so reversveis com a suspenso do tratamento. A ao nefrotxica, dose-dependente, de d por interao direta com membranas celulares causando danos na poro distal dos tbulos renais, com perda de sdio, potssio e magnsio. Como resposta, ocorre vasoconstrio das arterolas aferentes e conseqente diminuio do fluxo renal e da taxa de filtrao glomerular, causando isquemia e injria, resultando em elevao da creatina srica, que atinge nveis maiores que 25 a 50% do nivel basal, e se mostra grave quando maior que 200% (Figura 3). Cerca de 15% dos pacientes podem requer dilise. Concentraes txicas da droga (5 g/ml) produzem necrose de todos as estruturas dos tbulos distais e coletores. Em paralelo, ocorre uma diminuio da produo de eritropoietina pelos rins, resultando em anemia normoctica e normocrmica. A nefrotoxicidade prevenida atravs de infuso lenta da droga (de 6 a 24 horas), hidratao adequada ps-infuso com soluo salina isotnica, reposio de potssio e magnsio, aplicao da droga em dias alternados, uso de eritropoietina e transfuso sangnea.

Figura 3. Mecanismo da nefrotoxicidade da anfotericina B Anfotericina B desoxicolato efeitos adversos relacionados infuso Devido a liberao de IL-1, TNF e prostaglandinas pelos macrfagos freqente observar febre, calafrios, hipotenso arterial, acompanhados de taquicardia, taquipnia, nuseas e vmitos. A intensidade desses sintomas varia de paciente para paciente e diminui com a progresso do tratamento. A diminuio desses efeitos adversos durante a infuso da droga obtida com pr-medicao de anti-inflamatrios no esterides como: aspirina, paracetamol ou ibuprofeno 20 minutos antes da infuso; de hidrocortisona 25 mg IV imediatamente antes da infuso; ou de analgsico opiide (meperidina ) 25 mg IV, lentamente. Anfotericina B desoxicolato efeitos adversos dose-dependentes Por alteraes das membranas celulares (ligao imediata aos lipdeos) em poucas ocasies so relatados sintomas pulmonares (dor torcica, dispnia, hipxia), dor abdominal e das pernas.Tambm raras so as reaes de hipersensibilidade. possvel ocorrer tromboflebite no local da aplicao endovenosa, que pode ser prevenida associando heparina infuso. Pela perda de potssio e magnsio podem ocorrer arritmias cardacas. Interaes medicamentosas: Quando associada a flucitosina, que possue distinto alvo de ao, apresenta sinergismo antifngico, podendo reduzir sua dose e conseqentemente, seus efeitos txicos. Questionvel antagonismo com os azis devido a diminuio da produo de ergosterol. Quando associada a drogas que atuam no nefron, como ciclosporina e aminoglicosdeos ocorre uma potencializao direta da nefrotoxicidade. As tiazidas e diurticos de ala por depleo de volume tambm contribuem para a toxicidade renal. Digitlicos e bloqueadores neuromusculares tm suas toxicidades elevadas pela hipocalemia determinada pela anfotericina B e pela diminuio do clearence dessas drogas pela nefrotoxicidade.

10 Uso teraputico: No havendo contra-indicao por hipersensibilidade droga ou aos componentes da preparao, anfotericina B usado para o tratamento de micoses sistmicas graves, por via endovenosa. uma das poucas drogas que pode ser prescrita na gravidez, quando a necessidade de tratamento de doena fngica imperiosa. As doses preconizadas para adultos e crianas so as mesmas. Para determinao da tolerncia droga recomenda-se dose de prova de 1mg em 25 mL de dextrose a 5%, durante 20 minutos, com monitoramento dos sinais vitais e seguimento de efeitos adversos. Se bem tolerada, a dose indicada de anfotericina desoxicolato de 1 mg/kg/dia (iniciando com 0,25 a 0,3 mg/kg/dia), mas a dose acumulada mxima durante o tratamento no deve exceder 4 a 5 gramas pelo risco de dano renal irreversvel. Para as formulaes lipdicas a dose recomendada varia de 3 a 6 mg/kg/dia. Embora a anfotericina B seja sensvel a luz no se deve cobrir o frasco de infuso totalmente, pois necessrio supervisionar a droga que facilmente precipita em solues salinas, da a indicao de s preparar a droga em dextrose. Em casos de candidase urinria de paciente em uso de sonda vesical, pode ser feita irrigao intravesical com 50 g/mL de anfotericina B diluda em gua estril e dada a baixa disponibilidade da droga no lquor, para as meningoecefalites por fungos pode-se administrar a droga por via intratecal, com o cateter posicionado a nvel lombar, cisternal ou ventricular. Nesse caso, inicia-se o tratamento com 0,05 a 0,1 mg diluda em 5 mL de soluo glicosada a 10%, at atingir 0,5 mg por duas a trs vezes por semana. Em casos de endoftalmite fngica pode ser feita a injeo intra-ocular, no entanto, causa irritao e dor como quando injetada em articulaes. O uso tpico de anfotericina B restrito a casos de candidase cutnea, pois existem frmacos mais ativos contra outros fungos que causam micoses em pele, unha e cabelos ou em mucosas. Estudos randomizados demonstram eficcia comparvel e a mesma taxa de sobrevivncia entre pacientes neutropnicos que receberam anfotericina liposomal e anfotericina convencional na teraputica antifngica emprica. Porm, os pacientes que receberam a droga lipossomal tiveram significativamente menos reaes relacionadas infuso, como febre (17% vs 44%) e calafrios (18% vs 54%). A nefrotoxicidade tambm foi significativamente menor (19% vs 34%). Para o tratamento de aspergilose disseminada em pacientes imunossuprimidos a anfotericina convencional demonstrou ser menos efetiva que a anfotericina lipossomal. Pacientes que receberam a formulao lipossomal tiveram uma melhor resposta (50% vs 20%, nas infeces confirmadas; 52% vs 29%, nas suspeitas de infeco) e uma menor letalidade (22% vs 38%). Quando avaliado o complexo lipdico de anfotericina B (Abelcet) em pacientes intolerantes anfotericina convencional uma resposta completa ou parcial foi demonstrada em 42% de pacientes com aspergilose, 67% de pacientes com candidase disseminada, 71% de pacientes com zigomicose e 82% de pacientes com fusariose. Apesar destes dados no serem comparativos, eles sugerem que as formulaes lipdicas de anfotericina B podem ser efetivas contra vrias micoses. 2. Nistatina Com estrutura qumica similar a anfotericina B, apresenta mecanismo de ao sobre o ergosterol das membranas celulares, mas por no ser absorvida pelo trato intestinal, pele ou mucosas sua ao teraputica se restringe a infeces mucocutneas produzidas por diferentes espcies de Candida, observadas na boca, esfago, intestino, vagina ou reas intertriginosas. No se observa desenvolvimento de resistncia durante o curso do tratamento, embora esta possa ser observada in vitro. As preparaes tpicas, geralmente associadas a antibacterianos e corticides, utilizadas 2 a 3 vezes ao dia, incluem tabletes

11 vaginais, pomadas, cremes e ps que contm 100.000 unidades, e as suspenses orais contm de 100.000 a 500.000 unidades, devendo ser administrada 4 a 6 mL para adultos e 2 mL para crianas, 4 vezes ao dia (bochechar e engolir). No mercado j existe uma formulao lipossmica que est em fase de avaliao clnica. So incomuns os efeitos adversos causados pela nistatina, com poucos relatos de gosto amargo, nuseas, vmitos e irritao local.

3. Natamicina Esse antibitico polinico, apresenta um espectro de ao ampliado, especialmente para fungos filamentosos do gnero Fusarium, Cephalosporium e Aspergillus, porm, pela sua m absoro, tem seu uso direcionado para aplicaes tpicas contra micoses oculares (crnea, conjuntiva clios), geralmente causadas pelos fungos descritos e leveduras. Em casos de queratite empregada na forma de suspenso a 5%, por instilao de uma gota a cada hora por dia/noite, durante 2 a 3 semanas. Para conjuntivites e blefarites basta a instilao da mesma suspenso, 4 a 6 vezes dirias.

AZIS
So compostos sintticos heterocclicos, suficientemente apolares para se difundirem pelos tecidos infectados, subdivididos em imidazis e triazis com base no nmero de nitrognios presentes no anel azol, cuja diferena estrutural resulta em diferentes afinidades de ligao da droga ao sistema enzimtico citocromo P-450 fngico (Figura 4). O primeiro azol (clotrimazol) foi sintetizado em 1944, mas introduzido na teraputica s em 1958. Seguiu-se ento a introduo do miconazol e do econazol para uso tpico, at que na dcada de 1980 surge o cetonazol que, adquirindo a propriedade de ser absorvido por via oral, revolucionou o tratamento das micoses sistmicas anteriormente restrito aos antibiticos polinicos. Logo se observou que esse composto tambm interferia com as vias do citocromo P-450 do hospedeiro envolvidas na esteroidognese e assim, seu uso sistmico est sendo deslocado pelo aparecimento dos triazis (fluconazol e itaconazol) que tm uma menor interferncia nesse metabolismo humano. Atualmente uma segunda gerao de triazlicos j se encontra disponvel no mercado (voriconazol) ou est em fase de estudos clnicos (ravuconazol e posaconazol), visando oferecer um espectro de atividade mais amplo. No total, existem mais de 20 tipos de azis, sendo alguns, de uso mais comum, representados na Figura 5.

Compostos sintticos N N N N Imidazol N Triazol

Figura 4. Anel azol com dois ou trs tomos de nitrognio.

12

Fluconazol

Voriconazol

Ravuconazol

Itraconazol

Posaconazol

Linares NC, Valicenti MR, Serra HA. Quimioterapia antifngica, Capitulo 11

B
Figura 5. Estrutura qumica dos imidazis (A) e triazis (B) mais utilizados.

13 Mecanismo de ao: Os azis inibem, de forma no competitiva e reversvel, enzimas que participam das etapas finais da biossntese do ergosterol. A principal enzima inibida a lanosterol 14 -desmetilase, uma enzima microssmica do citocromo P-450 (CYP51), codificada pelo gene ERG11, complexada a uma flavoprotena. A droga se liga atravs de um grupo nitrognio na posio 5 do anel azol ao grupo heme da enzima alvo e bloqueia a desmetilao do carbono 14 do lanosterol, gerando depleo de ergosterol e excesso de 14 -metilesteris (Figura 6). O resultado um acmulo de precursores que substituem o ergosterol na membrana celular gerando modificaes na permeabilidade da membrana fngica, na atividade de enzimas ligadas membrana (ATPase e enzimas de transporte de eltrons), na coordenao da sntese de quitina, inibindo assim o crescimento do fungo, e portanto exercendo um efeito fungisttico. Outra enzima que participa dessa biosntese e atingida pelos azis a C-5 esterol redutase,codificada pelo gene ERG 3.
Gene ERG1 Enzima Esqualeno epoxidase 2,3 xido esqualeno Esterol intermedirio Esqualeno Inibidor Alilaminas Tiocarbamatos

ERG7 ERG11 ERG24 ERG25 ERGX ERGY ERG6 ERG2

Lanosterol sintetase Lanosterol Lanosterol 14 desmetilase 14-esterol redutase C-4 esterol desmetilases Zimosterol C-24 esterol metiltransferase C-8 esterol isomerase Episterol Azis Morfolinas

Fecosterol Morfolinas

C
ERG3 ERG5 ERG2 C-5 esterol redutase C-22 esterol desaturase C-24 esterol redutase

Azis (?)

Ergosterol

Figura 6. (A) Stio cataltico da lanosterol 14 -desmetilase. (B) Azol ligado ao centro ativo da enzima. (C) Oxidao do substrato pela transferncia de eltrons. (D) Passos sucessivos da oxidao do C14, com converso do grupo metila a carboxilato, desprendimento como formiato insaturado e reduo final. (E) Via biossinttica do ergosterol a partir do escaleno.
Linares NC, Valicenti MR, Serra HA. Quimioterapia antifngica, Capitulo 11 Lacaz et al. Tratado de Micologia Mdica,Capitulo 41, 2002 White e al, 1998- Clin,Microbiol.Rev, 11:382-402

14 Toxicidade: Infelizmente, devido a natureza no seletiva do alvo teraputico os azis apresentam toxicidade para o hospedeiro, pois ocorre inibio cruzada de enzimas dependentes do P-450 envolvidas na estereidognese adrenal e gonadal (sntese de cortisol e de testosterona, respectivamente) de mamferos. O efeito mais acentuado na supresso da sntese de testosterona, causando ginecomastia, oligosperma, perda da libido e impotncia sexual. Esse efeito adverso observado principalmente como os imidazis de uso sistmico (cetoconazol), mas os compostos triazis, especificamente os de 2 gerao, so menos txicos porque apresentam uma afinidade 1000 vezes maior pelas enzimas P450 fngicas, nas concentraes teraputicas indicadas. Cerca de 5% dos pacientes podem apresentar manifestaes alrgicas como rash cutneo, prurido e eosinoflia, alm de distrbios gastrointestinais (nuseas e vmitos) e cefalia. Os azis de uso sistmico so teratognicos, assim no recomendado seu uso durante a gestao nem durante a amamentao, pois estes so eliminados pelo leite. Espectro de ao: Os azis atuam na maioria dos fungos que causam micoses superficiais, cutneas, subcutneas, profundas e oportunistas como: Malassezia, dermatfitos, agentes de cromoblastomicose, Paracoccidiodes, Histoplasma, Coccidioides, Blastomyces, Candida e Cryptococcus. Os triazis mais recentes tambm atuam em Aspergillus, Fusarium e Sedosporium. Resistncia: O aumento do nmero de infeces fngicas em pacientes imunodeprimidos (aidticos, transplantados, em tratamento para cncer) gera um uso macio de azis por via sistmica, de forma profiltica ou teraputica, que vem trazendo a tona o problema da resistncia. Estudos mostram taxas de 32 a 84% de resistncia em amostras de leveduras isoladas de pacientes imunodeprimidos com candidase da orofaringe, quer primria (apresentada por todas as cepas de uma mesma espcie de fungo e no tem relao com a exposio ao antifngico) ou secundria (que se desenvolve depois da exposio aos antifngicos e pode ser devida a alteraes fenotpicas ou genotpicas que se manifestam de forma estvel ou transitria). De forma resumida, os mecanismos envolvidos na resistncia aos azis so: aumento ou alterao da enzima alvo e diminuio da concentrao intracelular da droga por efluxo ativo (Tabela 2). Estudos com amostras seqenciais de pacientes em tratamento mostram que o ltimo mecanismo o mais freqente e o que mais contribui para o aumento da resistncia cruzada observada entre os azis (Figura 7). Tabela 2. Base bioqumica da resistncia aos azis Mecanismo Alterao no alvo da droga (lanosterol 14 -desmetilasegene ERG11). Superproduo da enzima alvo (lanosterol 14 desmetilase- gene ERG11). Reduo na concentrao intracelular da enzima alvo (lanosterol 14 -desmetilasegene ERG11). Causado por: Mutao que altera a ligao da droga sem alterar a capacidade de catalizar a desmetilao. Aumento do nmero de cpias da enzima alvo. Superproduo de bombas especficas de efluxo de drogas: genes CDR ATP-binding cassete (ABC) genes MDR Facilitadores maiores (MF) Comentrios Alvo ativo, mas tem uma reduzida afinidade pelo azis. Resulta em aumento da sntese de ergosterol Pobre penetrao atravs da membrana, efluxo ativo da droga.

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Paciente Amostra CIM de Fluconazol

Figura 7. Expresso de genes de resistncia ao fluconazol em amostras de Candida albicans isoladas de episdios distintos em pacientes com AIDS. Perea et al. Antimicrobial Agents and Chemotherapy, 45: 2676-84, 2001 Farmacocintica: totalmente diferente para os azis de uso tpico, que tm baixa absoro cutnea e oral, e para os de uso sistmicos, que apresentam boa absoro oral. De uma forma geral, pois mais adiante ser explicitada a farmacocintica especfica das drogas de uso mais freqente, os azis de uso tpico so pouco absorvidos pela pele (Bd inferior a 1%) e vagina (Bd de 1 a 10%), permanecem no estrato crneo por muito tempo e se difundem pouco e lentamente para o sangue, onde ento se unem s protenas plasmticas (90 a 98%) e sofrem metabolismo heptico. Os metablitos so inativos e so excretados por via biliar, renal ou ambas. Devido a diferenas de hidro-lipossolubidade, os azis de uso sistmicos apresentam comportamentos distintos quanto : absoro, distribuio tecidual, vias de metabolizao e excreo. Todos os azis tm meia-vida srica suficientemente longa para possibilitar a terapia com uma ou duas doses por dia. 1. Miconazol e outros azis de uso tpico Miconazol um imidazol que embora seja fornecido em formulao para aplicao endovenosa, tem seu uso restrito para micoses cutneas causadas por dermatfitos e Candida, e para infeces vaginais. No droga de primeira escolha para tratamento de infeces do couro cabeludo, barba e unhas. Penetra no estrato crneo onde persiste durante mais de 4 dias, e a absoro sistmica por via cutnea ou vaginal mnima. Na forma de creme, pomada, p, soluo (1 a 2%), deve ser aplicado 2 vezes ao dia, por no mnimo 14 dias. Os vulos vaginais geralmente contm 400 mg e devem ser aplicados uma vez ao dia, por 6 dias, porm, nos dias atuais, existem outras opes farmacolgicas mais efetivas e cmodas indicadas para o tratamento da candidase vaginal. Outros azis como: clotrimazol, bifonazol, econazol, sulconazol e tioconazol so amplamente utilizados na teraputica tpica de micoses superficiais, cutneas e candidases de mucosas, todos com espectro de ao semelhante. Existem apresentaes na forma de creme, pomadas, solues, ps e vulos vaginais. Qualquer droga de uso tpico pode produzir prurido, irritao ou queimao local. A seleo de um desses agentes baseada no custo e na disponibilidade, visto que no existe correlao entre a resposta clnica e os resultados obtidos nos testes de sensibilidade in vitro. 2. Cetoconazol um imidazol encontrado sob formulaes para uso tpico (pomadas, cremes, solues, a 1 ou 2%) e sistmico (comprimidos para ingesto oral). A absoro oral depende de pH cido e pode ser retardada pelo tipo de alimento. Indicado para o tratamento de micoses superficiais e cutneas e atualmente como segunda ou terceira escolha para

16 candidase oral e vaginal e micoses profundas como: paracoccidioidomicose, histoplasmose, coccidioidomicose e blastomicose. A dose recomendada para adultos de 200 mg, uma ou duas vezes ao dia na dependncia da gravidade da infeco, e para crianas de 3 a 6 mg/kg/dia. O tratamento deve ser continuado por uma a duas semanas aps o desaparecimento dos sintomas e pode durar meses. Sofre intensa metabolizao heptica, o que gerar elevao dos nveis de TGO e TGP, e o azol que mais causa efeitos colaterais pela inibio da sntese de esterides do hospedeiro (cortisol, testosterona), causando desde ginecomastia, perda da libido, impotncia sexual, irregularidades menstruais at insuficincia adrenal. So relatados, com baixa freqncia, outros efeitos adversos como: distrbios gastrointestinais (nuseas vmitos, dor abdominal, anorexia), rash e prurido, cefalia, febre, calafrios e fotofobia. contra-indicado na gravidez e na lactao. Esse imidazol eleva os nveis de ciclosporina e aumenta o tempo de protrombina em pacientes que tomam anticoagulantes orais. Os antihistamnicos H2 e anticidos reduzem sua absoro e a rifampicina acelera seu metabolismo, diminuindo sua concentrao plasmtica. 3. Fluconazol um triazol com apresentao farmacolgica para administrao por via oral (comprimidos de 50, 100 e 200 mg) e endovenosa (ampolas de 200 mg). Por ser hidrossolvel tem absoro oral independente do pH, se liga pouco a protenas plasmticas (11%), excretada quase que totalmente por via renal e tem boa penetrao tecidual, inclusive do sistema nervoso central. Atinge altas concentraes plasmtica (10 g/mL) em 2 a 4 horas aps sua administrao, com meia vida de 22 a 31 horas. Essas caractersticas fazem com que essa droga seja de primeira escolha para o tratamento de Neurocriptococose e Candidase oral, esofgica e vaginal, embora seu espectro de ao seja semelhante ao do cetoconazol. As doses recomendadas para adultos giram em torno e 100 a 200 mg, uma vez ao dia, at a resoluo do quadro, podendo ser feita, na dependncia da gravidade da doena, por via oral ou endovenosa, quando se recomenda velocidade mxima de infuso de 200mg/hora. Para crianas a dose recomendada de 3mg/kg/dia. A administrao de dose nica de 150 mg eficaz na candidase vaginal no complicada. Tambm apresenta efeitos indesejveis como: distrbios gastrointestinais (nuseas e vmitos), rash cutneo, elevao dos nveis de transaminases, cefalia e convulses, teratognese e apresenta pouco efeito sobre a inibio da sntese de esterides humanos. Pode ser eliminado por hemodilise ou dilise peritoneal. Sobre interaes farmacolgicas, essa droga aumenta o efeito de anticoagulantes orais e pode aumentar as concentraes plasmticas (portanto a toxicidade) da ciclosporina, da fenitona e dos hipoglicemiantes orais. A rinfampicina diminui a semi-vida de eliminao do fluconazol e as tiazidas aumentam a concentrao plasmtica desse triazol. 4. Itraconazol um triazol que esteve durante muito tempo disponvel em cpsulas (100 mg) e, mais recentemente, em soluo oral e endovenosa. A absoro oral da droga em cpsulas feita em meio cido e melhora quando administrada prxima ou junto s refeies. As solues endovenosa e oral contm ciclodextrina, a qual confere 30% a mais de biodisponibilidade, estabiliza o medicamento e aumenta sua absoro, resultando em maiores nveis sricos e teciduais do itraconazol. As concentraes de itraconazol no fgado, pulmo e nos superam o nvel srico, porm no possui penetrao no sistema nervoso central. Porque o itraconazol metabolizado pelo fgado e a ciclodextrina

17 excretada pela urina, a droga deve ser usada com precauo em pacientes com funo renal reduzida, portanto, esta droga contra-indicada na presena de nefrotoxicidade (clearence de creatinina menor que 30 mL/min). Tem um amplo espectro de atividade, mas no mais eficaz para candidase que a anfotericina B, e atua bem sobre outras micoses sistmicas como histoplasmose, blastomicose, cromoblastomicose e aspergilose, alm de atuar em onicomicoses. As doses indicadas (100 a 400 mg por dia) e o tempo de durao do tratamento variam de acordo com a patologia, podendo ultrapassar 10 meses ou mais em casos de cromoblastomicose. Como apresenta semi-vida de 20 a 64 horas, e permanece durante semanas na epiderme, pode ser utilizado em esquema de pulsos. Os efeitos adversos ao itraconazol incluem nuseas, dor abdominal, insuficincia heptica, prurido, rash cutneo, cefalia, tontura e, a doses muito altas, hipocalemia e edema. Pelo seu efeito teratognico no indicado para tratameno de onicomicose durante a gestao. As alteraes endcrinas so muito raras. Devido seu metabolismo estar ligado ao sistema enzimtico do citocromo P-450 (CYP3A4), o itraconazol associado com mltiplas interaes com outros medicamentos, ou elevando a concentrao do frmaco associado (alcalides da vinca, alprazolam, bloqueadores dos canais de clcio diidropiridnicos, ciclosporina, diazepam, digoxina, fenitona, haloperidol, indinavi, metilprednisolona, quinidina, sulfonilureias, terfenadina, varfaqrina, verpamil) ou induzindo sua baixa concentrao (anticidos, bloqueadores dos receptores H2, bloqueadores da bomba de prtons, carbamazepina, fenitona, fenobarbital, isoniazida, rifampicina, indinavir). 5. Voriconazol o derivado triazol de segunda gerao mais difundido no mercado atual, disponvel para administrao por via oral ou intravenosa. A absoro no depende de acidez gstrica e a biodisponibilidade da droga oral boa ( 85%). Alcana nveis inibitrios para fungos no encfalo e no lquor. ativo contra vrias espcies de Candida, inclusive C. krusei e C. glabrata, espcies naturalmente resistentes ao fluconazol, porm bloqueia mais intensamente a sntese do ergosterol dos fungos filamentosos, para os quais chega a ser fungicida. Demonstra excelente atividade in vitro contra espcies de Aspergillus resistentes anfotericina, e contra uma variedade de outros fungos filamentosos como: Fusarium, Paecilomyces, Alternaria, Bipolaris, Sedosporium e Pseudoallescheria. A dose preconizada para adultos de um comprimido VO de 200 mg a cada 12 horas (100 mg para pacientes com peso inferior a 40 kg), o que possibilita atingir concentrao srica mxima de 4 a 6 g/mL. metabolizado e excretado pelo fgado. Alm dos efeitos adversos comuns aos outros azis cerca de 30% dos pacientes apresentam distrbios visuais transitrios (discriminao de cores alterada, viso borrada, fotofobia), especialmente na primeira semana de terapia. A maior indicao de uso dessa droga para aspergilose invasiva, fusariose ou para diversas infeces oportunistas graves (por Candida krusei, C. glabrata ou fungos filamentosos) em pacientes neutropnicos. Como uma droga de uso recente, pouco se conhece sobre interaes medicamentosas distintas das j observadas com os outros azis. Na atualidade seu uso tem sido restringido pelo seu alto custo. 6. Ravuconazol e Posaconazol So derivados triazis de segunda gerao que apresentam in vitro um largo espectro de atividade, particularmente contra espcies de Candida e Fusarium. Apresentam biodisponibilidade oral adequada.Ensaios clnicos com esses agentes esto sendo realizados no momento.

18 Para efeito de comparao, so apresentados nas Tabelas 3 e 4, um resumo das principais propriedades farmacocinticas e interaes medicamentosas, apresentadas pelos azis de uso sistmico. Tabela 3. Propriedade farmacocinticas de azis de uso sistmico.
Propriedade Formulao (uso sistmico) Biodisponibilidade oral Ligao protica Vd L/kg [plasmstica] max g/ml aps 200mg VO Tmax (h) Meia vida % inalterada na urina Remoo por dilise peritoneal Remoo por hemodilise [LCR] Cetoconazol oral 75% 99% 0,35 1,5 - 3,1 14h 7 - 10 h 2 -4% No No < 10% Fluconazol oral, IV 90% 11% 0,7 - 0,8 10,2 24h 22 - 31 h 80% Sim Sim > 70% Itraconazol oral, IV 70% 99% 10,7 0,2 0,8 45h 24 - 42 h < 1% ? No < 1% Voriconazol oral, IV > 85% 60% 2-4 4-6 <2h 69h < 5% ? ? > 50%

Tabela 4. Interaes medicamentosas com azis de uso sistmico. Diminuio da [plasmtica] do azol
Ao por: Diminuio absoro Aumento metabolismo Droga Anticidos Bloqueadores H2 Sucralfato Isoniazida Fenitona Fenobarbital Rifampicina Importante Ceto e Itra Ceto e Itra Ceto Ceto e Itra Itra Ceto e Itra Potencial

Aumento da [plasmtica] de outras drogas

Droga Ciclosporina Digoxina Fenitona Tolbutamida Terfenadina Astemizol Warfarina Importante Ceto Ceto e Fluco Ceto e Itra Ceto e Itra Ceto, Itra e Fluco Potencial Itra e Fluco Itra Itra Ceto, Itra e Fluco

Ceto

Fluco

Alilaminas
So quimioterpicos sintticos derivados do naftaleno com uma cadeia lateral insaturada amnica. So compostos lipossolveis, o que determina sua grande deposio em membranas biolgicas. Seus principais representantes so: naftilina, butenafina e terbinafina (Figura 8), que comearam a serem comercializados na dcada de 1990. As duas primeiras so disponibilizadas apenas para uso tpico, enquanto a ltima encontrada em formulaes para uso tpico e oral.

Figura 8. Estrutura qumica das alilaminas.

19 Mecanismo de ao e resistncia: As alilaminas inibem, de forma no competitiva e reversvel, a epoxidao do escaleno que uma da etapa da biossntese do ergosterol anterior a atingida pelos azis (Figura 6). Essas drogas tm atividade fungicida principalmente por acmulo de escaleno, mas tambm por privao de esteris na membrana citoplasmtica causada pela interferncia nessa via biosinttica. Terbinafina Espectro de ao e resistncia: Essa droga ativa contra todos os dermatfitos, fungos filamentosos como Aspergillus, leveduras do gnero Candida e em menor grau a fungos dimrficos como Sporothrix schenckii. O uso dessa droga em menor escala comparado ao dos polinicos e azis, por enquanto revela que a resistncia no um fenmeno freqente, porm algumas amostras de Candida glabrata e Cryptococcus so naturalmente resistentes, possivelmente por superproduo de bombas de efluxo da droga (genes CDR). Farmacociontica: Aps administrao oral, terbinafina rapidamente absorvida, atingindo concentrao plasmtica mxima de 0,8 a 1,5 g/mL aps dose simples de 250 mg. Por administrao tpica absorvido menos de 5%. Apresenta biodisponibilidade de 70 a 80%, ligao de 99% a protenas plasmticas, Vd de 30 L/kg e vida mdia de excreo superior a 3 semanas. Por ser altamente lipoflica apresenta altas concentraes no tecido adiposo e em camadas crneas (pele, unhas e cabelo), e uma redistribuio lenta dos stios perifricos para o compartimento plasmtico central. No se concentra no tecido nervoso. O metabolismo da terbinafine no dependente do sistema de citocromo P-450, mas feito extensivamente no fgado, com subseqente excreo pela urina (70%) e fezes (20%). . Efeitos adversos: A sensibilidade da escaleno epoxidase de fungos as alilaminas muito superior a de mamferos e essa enzima no dependente do citocromo P-450, assim, os efeitos adversos ocasionados por essas drogas relacionados ao metabolismo de cortisol e testosterona so quase inexistentes. O que tem sido relatado so distrbios gastrointestinais (nuseas, vmitos, e diarria) em 5% dos pacientes, rash cutneo e reaes de hipersensibilidade em 3% dos pacientes, e em menor proporo: hepatite, pancitopenia, reaes de fotosensibilidade e perda de cabelo. No indicada durante a gestao por possveis efeitos teratognicos, embora passe a placenta e seja excretada pelo leite materno. Interaes medicamentosas: A terbinafine capaz de potencializar os efeitos antifngicos dos azis e da anfotericina B, o que possibilita a terapia em combinao de drogas, especialmente contra infeces por Aspergillus. A rifampicina e os antidepressivos tricclicos podem reduzir as concentraes circulantes de terbinafina, enquanto a cimetidina aumenta os mesmos. Uso teraputico: Desde sua introduo na prtica mdica, em 1991, a terbinafina por via oral ou tpica tem sua principal indicao para o tratamento de micoses cutneas da pele e unhas causadas por dermatfitos. Pode ser indicada tambm para o tratamento da pitirase vesicolor, da candidase superficial (intertrigo e onicomicose), da esporotricose em pacientes com intolerncia ao iodeto de potssio e da aspergilose, como 3 opo. Para o tratamento sistmico em adultos recomendada dose de 250 mg uma vez ao dia, e para crianas dose de 3,5 mg/kg/dia. O tratamento local feito com creme, gel ou loo a 1% aplicada no local de infeco uma vez ao dia. Embora seja rapidamente absorvida, a ao antifngica plena da terbinafina atingida em 2 semanas, em decorrncia do tempo que

20 leva para acumular o escaleno nas membranas, o que interfere diretamente com a durao do tratamento.

Tolnaftato
um tiocarbamato (Figura 9) de uso tpico introduzido na dcada de 1960, que a exemplo das alilaminas age inibindo, de forma no competitiva, a escaleno epoxidase, interferindo dessa forma com a biossntese do ergosterol. Tem uma ao predominante sobre dermatfitos (Microsporum, Trichophyton e Epidermophyton), com pouca afinidade pela de enzima de leveduras (Candida) e fungos dimrficos. Est disponvel em concentrao de 1% nas formas de creme, gel, p e soluo, associado ou no a corticides, a agentes queratinolticos (cido saliclico), e a antibiticos polinicos (nistatina) com quem compartilha ao sinrgica. Recomeda-se aplicaes de 2 a 4 vezes ao dia, por 7 a 21 dias. Atua como fungisttico impedindo a diviso das hifas germinativas de tal forma que a eliminao do patgeno se d por associao com a descamao da pela e a atividade imune do hospedeiro. Para tinea pedis, principal indicao, so relatadas taxas de cura de at 80%.

Figura 9. Estrutura qumica do tolnaftato e amorolfina

Amorolfina
uma morfolina sinttica (Figura 9), de uso tpico, tambm introduzida na dcada de 1990, que atua em duas etapas sucessivas da biossntese do ergosterol, mediadas pelas enzimas 14 redutase (ERG24) e 7- 8 isomerase (ERG2), de forma no competitiva e reversvel (Figura 6). Tem efeito fungisttico sobre dermatfitos e leveduras do gnero Candida, sem relatos de resitncias at o momento. Aps aplicao tpica de cremes (0,25% - 1 vez ao dia) ou de esmaltes (5% - 1 vez por semana) apresenta deposio no estrato crneo e unhas, com absoro sistmica de 4 a 10%, dos quais 80% se recuperam na urina e 20% nas fezes. A durao do tratamento pode durar de 2 a 6 meses, na dependncia do local acometido. Como efeitos adversos so descritas apenas irritaes locais em decorrncia do veculo alcolico, e no so relatadas interaes medicamentosas importantes. Est contra-indicada em casos de hipersensibilidade, na gestao e durante a amamentao.

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Ciclopirox/olamina
uma hidroxipiridona (Figura 10), de uso tpico, que quela ons di e trivalentes necessrios para as atividades enzimticas e da cadeia respiratria das clulas fngicas, que assim deixa de captar aminocidos e nutrientes, inibe a sntese de parede e estaciona seu ciclo celular na fase G1 e S. indicada para o tratamento de micoses cutneas causadas por dermatfitos e leveduras, com relatos de taxas de cura de at 90%, e para tratamento da pitirase versicolor. Est disponvel na forma de creme e loo a 1% ou como xampu de 1 a 3%. Deve ser aplicado 2 vezes ao dia, e a durao do tratamento depende do local acometido. Penetra at a derme e se concentra nos folculos pilosos e glndulas sebceas, com absoro mnima a partir desses stios. Pode causar hipersensibilidade local.

Figura 10. Estrutura qumica da ciclopirox/olamina e da griseofulvina.

Griseofulvina
um antibitico produzido por Penicillium griseofulvum, representado por um benzofurano (Figura 10), insolvel em gua, lanada para uso clnico em 1958. Mecanismo de ao: Aps penetrar na clula por um mecanismo energia-dependente, no ncleo interage com a tubulina dos microtbulos desfazendo o fuso mittico, inibindo a multiplicao do fungo (efeito fungisttico) e produzindo clulas multinucleadas. A interao com tubulina se d em stios diferentes dos da colchicina e dos alcalides da vinca, drogas antiblsticas que tm ao semelhante. Tem afinidade pelas clulas da pele precursoras de queratina, fixando-se a elas com grande intensidade, de modo que quando estas se desenvolvem a droga permanece unida a queratina da pele, das unhas e do cabelo, tornando-as resistentes a invaso e a ao destruidora do fungo. A medida que cresce o novo tecido, este vai deslocando e eliminando o infectado, motivo pelo qual a cura requer vrias semanas ou meses, de acordo com a velocidade de troca do tecido doente. Espectro de ao e resistncia: A griseofulvina tem atividade seletiva para dermatfitos, atuando sobre todas as espcies dos gneros Microsporum, Trichophyton e Epidermophyton. Para esses fungos o fenmeno de resistncias muito raro, mas acreditase que para outros fungos (demais fungos filamentosos, fungos dimrficos e leveduras)

22 para os quais no apresenta atividade, o mecanismo de resistncia envolve os sistemas de bombas de efluxo de drogas, especialmente os transportadores ABC. Farmacocintica: A lipossolubilidade da griseofulvina determina que sua absoro gastrointestinal seja muito varivel. Para melhorar a biodisponibilidade oral, so utilizadas partculas ultramicrocristalinas, que em associao com a ingesta de alimentos gordurosos, melhoram a absoro por facilitar o contato da droga com a superfcie absortiva. Aps 4 horas da administrao oral de dose de 0,5 g observa-se concentrao srica mxima de 1 g/mL, com meia-vida plasmtica de 1 dia. Apresenta boa distribuio pelo organismo com Vd de 1,2 a 1,4 L/kg, e se deposita na camada crnea (ligao queratina) em elevadas concentraes. metabolizada no fgado, sendo que 50% de seu principal metablito, a 6metilgriseofulvina, excreta na urina. Efeitos adversos: So diversos, envolvendo distrbios gastrointestinais (resssecamento da boca, nuseas, vmitos), hepatotoxicidade e alterao nas porfirias, neurolgicos (cefalia em 15% a 50% dos pacientes, neurite perifrica, letargia, confuso, fadiga, sncope, vertigem, viso embaada, edema macular transitrio), dermatolgicos (urticria, fotossensibilidade), hematolgicos (diversas citopenias), renais (albuminria e cilindrria), alm de efeito teratognico e carcinognico. Interaes medicamentosas: Como a griseofulvina causa induo do sistema microssomal ela diminui a concentrao de anticoagulantes como a warfarina e de ciclosporina, reduz a ao dos anticoncepcioais orais estrognicos, mas aumenta os efeitos do lcool. O fenobarbital diminui os nveis de griseofulvina. Uso teraputico: Indicao especfica para o tratamento sistmico de dermatofitoses do couro cabeludo e de leses extensas de tineas da pele que no regridem bem com uso tpico de outras medicaes. Para onicomicoses, cujo tratamento deve ser sistmico, a indicao de primeira escolha recai sobre terbinafina ou itracomazol, ficando a griseofulvina como 3 opo. A dose recomendada para adultos de 500 mg a 1 g por dia e para crianas de 10-15 mg/kg/dia, sempre em duas tomadas ao dia, junto com alimentos gordurosos, por perodos que variam de 1 ms (tinea capitis) a 6 meses (onicomicoses). Seu uso contraindicado durante a gravidez.

Flucitosina
uma pirimidina fluorada sinttica, anloga citosina, administrada na forma de pr-droga, que nas clulas fngicas convertida em 5-fluoruracil (metablito ativo) por ao da enzima citosina desaminase. Essa enzima est ausente ou presente em baixos nveis nas clulas de mamferos, o que confere a essa droga uma ao seletiva. Aps reduo, a 5fluoruracil convertida em 5-FUMP. Este incorporado ao RNA (pela sntese de 5-FUTP, que forma RNAs anmalos, incapazes de formar ribossomas ou ser traduzido em protenas) ou metabolizado a 5-FdUMP, um potente inibidor reversvel da enzima timidilato sintetase, que praticamente anula os nveis de dTTP (Figura 11). A ao fungicida decorrente da privao de protenas essenciais, da interferncia com o metabolismo de pirimidinas e da falta da sntese de cidos nuclicos.

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Citosina desaminase

5-Flucitosina 55-FUTP RNA

5-FU 5-FUMP
Ribo-nucleotdeo redutase

UMP-pirofosforilase

5-FUDP -FUDP 5-FdUMP

dUMP

Timidilato sintase

dTMP

Figura 11. Estrutura qumica da flucitosina (A) e seu mecanismo de ao nos fungos (B) Espectro de ao e resistncia: Introduzido no mercado primeiramente como antineoplsico, foi a partir de em 1962 que passou a ser utilizada como antifngico pela sua boa atividade contra fungos como: Cryptococcus neoformans, Candida spp, agentes de cromoblastomicose (Phialophora spp) e Aspergillus spp. Infelizmente muitas espcies ou so naturalmente resistentes ou desenvolvem resistncia secundria com alteraes nos nveis da concentrao inibitria mnima (CIM) da ordem de 256 vezes (de 2,5 para 640 g/mL). Cerca de 40% das espcies de Candida apresentam esse fenmeno. O mecanismo da resistncia explicado bioquimicamente pela perda da permease para o transporte da droga (resistncia primria) e pela reduo da atividade das enzimas citosina desaminase e UMP pirofosforilase (resistncia secundria). Em virtude dessa alta ocorrncia de resistncia, ela sempre utilizada em associao com outro antifngico, sendo clssico o sinergismo oferecido pela anfotericina B ou fluconazol, que ao alterarem a permeabilidade celular permitem maior penetrao da flucitosina no interior da clula fngica. Essa droga no comercializada no Brasil. Farmacocintica: uma droga de uso sistmico que apresenta boa e rpida absoro gastrointestinal, distribuindo-se amplamente por todo o organismo, com Vd de 0,6 a 0,7 L/kg, biodisponibilidade acima de 80% e ligao a protenas plasmticas menor que 4%. Aps 1 a 2 horas da ingesto oral de 100 mg da droga observada concentrao plasmtica mxima de 50-100 g/mL, com meia-vida de 3 a 6 horas em indivdiuos normais, mas podendo atingir 200 horas em pacientes com insuficincia renal. Apresenta concentrao liqurica de 80% da concentrao plasmtica e tambm penetra no humor aquoso e passa a placenta. Cerca de mais de 75 % da droga excretada de forma inalterada pela urina, com depurao semelhante a da creatinina, obrigando a recalcular a dose de administrao se o paciente apresentar funo renal diminuda, principalmente quando associada a anfotericina B que nefrotxica. Pode ser eliminada por hemodilise e dilise peritoneal. Efeitos adversos: As reaes mais graves consistem em distrbios da medula ssea (leucopenia, anemia e trombocitopenia) que so reversveis e dose-dependentes, seguida de alteraes hepticas (5% dos pacientes apresentam TGO e TGP elevadas) e sintomas gastrointestinais (nuseas, vmitos, diarria, enterocolite grave). A toxicidade observada quando as concentraes sricas ultrapassam 100 g/mL, pode ser decorrente da converso da droga em 5FU pelas bactria intestinais e so mais freqentes em paciente com

24 insuficincia renal e com imunodepresses de base (AIDS e em tratamentos com radio e quimioterapia). Uso teraputico: Seu uso est indicado, sempre em associao com anfotericina B desoxicolato ou formulao lipdica, para tratamento da meningite criptoccica em doentes com AIDS, de infeces por Candida. Para cromoblastomicose pode ser usada isoladamente, pois seus agentes no apresentam altas taxas de resistncia. apresentada comercialmente como comprimidos de 500 mg, desvendo ser administrada em doses de 100 a 150mg/kg/dia, divididas em 4 tomadas a cada 6 horas, e passando por ajuste para pacientes com disfuno renal. contra-indicada na gestao e durante a amamentao.

Equinocandinas
H aproximadamente 20 anos foi descoberta uma nova classe de antifngicos, as equinocandinas, que so hexapeptdeos cclicos semi-sintticos ligados a uma cadeia lateral de cido graxo (Figura 12). A cadeia lipdica essencial para sua atividade. A cilofungina foi a primeira equinocandina a ser ensaiada clinicamente, mas seu desenvolvimento foi interrompido em funo da toxicidade relacionada ao veculo polietilenoglicol contido na preparao para injeo intravenosa. Atualmente trs geraes de echinocandinas (caspofungina, micafungina e anidulafungina) chegaram a fase 3 de ensaios clnicos, das quais a primeira est licenciada para uso clnico (Cancidas ).

caspofungina polioxina

micafungina

nicomicina

pradimicina anidulafungina

Figura 12. Estrutura qumica dos antifngicos que inibem a sntese da parede celular, por impedir a formao de (1,3) D-glucanas (A) ou a formao de quitina (B).

25 A parede celular dos fungos realiza funes essenciais para o desenvolvimento dos mesmos: d proteo fsica contra outros microrganismos ou contra os fagcitos do hospedeiro, mantm o equilbrio osmtico da clula, regula a forma da clula e tambm intermedia a comunicao entre as clulas fngicas e reaes enzimticas. Ela composta por uma camada externa de manoprotenas e uma camada interna de polissacardeos composta por (1,3) D-glucana e quitina, com algumas manoprotenas entreleadas. Mecanismo de ao: As equinocandinas inibem, de forma no competitiva, a biossntese da parede celular do fungo, sendo chamada analogamente de "penicilina para fungos". O seu alvo de ao, a enzima (1,3) D-glucana sintase, catalisa a polimeralizao da glicoseuridina-difosfato (UDP-glicose) em (1,3) D-glucana, essencial para a promoo da integridade estrutural da parede celular do fungo. Essa enzima no est presente nas clulas dos mamferos. Para leveduras atua como um fungicida por desequilbrio osmtico importante, no entanto, para fungos filamentosos equinocandinas inibem a poro apical e os pontos de ramificao de crescimento das hifas, produzindo bolhas que se rompem, mas no altera significativamente a pequena sntese de glucanas que ocorre nas pores das hifas compostas por clulas mais velhas. Isso faz com que para os testes in vitro o endpoint seja definido pela mudana morfolgica e no pelo clareamento do meio de cultura. Caspofungina Espectro de ao e resistncia: Caspofungina um derivado semi-sinttico isolado a partir do produto da fermentao de fungos Glarea lozoyensis, a pneumocandina B. ativa contra espcies de Candida (inclusive contra as cepas resistentes aos azlicos de primeira gerao), Aspergillus e Pneumocystis. No apresenta atividade in vitro contra Cryptococcus, Fusarium, Rhizopus e Paecilomyces. Seu pouco tempo de uso insuficiente para avaliar possvel desenvolvimento de resistncia nos fungos susceptveis, mas no se resistncia cruzada com outros antifngicos. Farmacocintica: Por apresentar uma m absoro oral, s est disponvel para administrao por via parenteral. Apresenta baixa biodisponibilidade, ligao a protenas plasmticas de 96,5%, meia-vida de 9 a 11 horas, Vd de 9,6 L/kg, com m penetrao no lquor. Atinge concentrao plasmtica de 1,3 g/mL aps dosagem de 70 mg. Apresenta metabolismo heptico, no pelo sistema enzimtico do citocromo P-450, mas por ao de metil-transferases, hidrolases e acetilao, o que no evita interaes com drogas indutoras do metabolismo que aumentam a concentrao srica do antifngico como: ciclosporina, rifampicina, dexametasona, fentona, carbamazepina. A excreo do metablitos feita pela urina e fezes. Insuficincia heptica eleva a concentrao plasmtica de caspofungina, mas disfuno renal no altera sua cintica. Efeitos adversos: Caspofungina causa poucos efeitos adversos relacionados a toxicidade mediada pelo mecanismo da ao da droga, considerando sua seletividade. Pode eventualmente provocar reaes durante a infuso, pois sua estrutura peptdica possibilita o aparecimento de sintomas decorrentes da liberao de histamina, ou flbite no local da aplicao. So relatados mnimos efeitos de mielotoxicidade e nefrotoxicidade.

26 Uso teraputico: Caspofungina uma droga bem tolerada utilizada no tratamento de esofagite e sepsis por Candida, nos casos graves refratrios de Aspergilose invasiva e na neutropenia febril. administrada por via endovenosa em perodos de uma hora. A dose recomendada para adultos de 70 mg no primeiro dia, e de 50 mg nos dias seguintes. Seu pequeno espectro de ao e seu alto custo restringem seu uso.

Polioxina, Nicomicina e Pradimicina

A polioxina descrita em 1965 e a nicomicina descrita em 1976 so antibiticos compostos por peptdeos nucleosilados (Figura 12) isolados de Streptomyces cacaoi and Streptomyces tendae, respectively, descobertos como resultado de um programa criado para investigar possveis agentes fungicidas para uso na agricultura. Esses compostos inibem a sntese de quitina da parede celular, um polissacardeo essencial para a manuteno da rigidez da estrutura da parede dos fungos, quem no est presente em clulas de mamferos. Atuam como anlogos competitivos do substrato da enzima quitina sintase, o UDP-Nacetilglucosamina, impedindo assim a polimerizao desse composto e produzindo fungos com paredes celulares suscetveis a lise osmtica. Estudos experimentais in vitro ou em modelos animais tm demonstrado baixa atividade antifngica desses compostos contra diversos fungos filamentosos oportunistas, como Aspergillus fumigatus, tendo melhor efeito na inibio do crescimento de leveduras. Pela especificidade do alvo esperava-se observar um espectro de atividade muito mais expressivo, e a dificuldade em produzir um composto estvel, numa formulao adequada e a custo razovel, tem impedido avanos para a utilizao teraputica desses compostos, apesar do conhecimento desse potencial h quase 30 anos. A pradimicina apresenta similaridade estrutural com a benanomicina N (Figura 12), e seu mecanismo de ao baseado na ligao s manoproteinas que compem a parede celular dos fungos, o que causa uma alterao clcio-dependente na permeabilidade da membrana. Ela mostra alguma atividade in vivo e in vitro contra Aspergillus, mas estudos sugerem que ela deva ser utilizada em terapia combinada e no como monoterapia. Pouco conhecido sobre a aplicao clnica dessa grupo de antifngicos.

Sordarinas
Tanto as clulas dos fungos quanto as dos humanos precisam de duas protenas, o fator de alongao 1 (EF1) e o fator de alongao 2 (EF2), para a translocao do ribossomo ao longo da cadeia polipeptdica na alongao da mesma durante a sntese protica. Uma classe de compostos inibidores seletivos da EF2, derivada do produto natural sordarino, um diterpeno glicosdico tetracclico (Figura 13), tem demonstrado atividade antifngica in vitro contra uma variedade de fungos patognicos, inclusive Candida albicans resistentes ao fluconazol e itraconazol, Cryptococcus neoformans e Pneumocystis carinii. As propriedades toxicolgicas destes compostos foram analisadas em estudos prclnicos in vivo e in vitro. At o momento, no foi encontrada nenhuma evidncia de genotoxicidade ou de clastogenicidade em cultura de linfcitos humanos, alm de serem bem tolerados por ces e ratos.

27

Figura 13. Estrutura qumica das sordarinas

Em decorrncia do avano da tecnologia, as doenas infecciosas esto entrando em uma nova era, a idade dourada da micologia. Com isso, o interesse pelo desenvolvimento de uma nova gerao de antifngicos comeou a despontar. As formulaes lipdicas da anfotericina B, os azlicos intravenosos de 2 gerao e as equinicandinas vm trazendo boas expectativas teraputicas para nesse novo cenrio. O papel destes novos agentes, utilizados em esquema nico ou em combinaes, ainda est por ser definido, em futuro prximo. Em fase inicial de estudo esto outras possveis opes de tratamento que incluem os peptdeos antifngicos, como as sordarinas, e a associao com imunoestimulantes, especialmente as citocinas. Investimentos significativos so necessrios para o desenvolvimento da prxima gerao de antifngicos, que se somar s opes atualmente disponveis, para enfrentar a emergncia dos fungos na patologia humana, particularmente no paciente hospitalizado.

A seguir, como forma de reviso comparativa, so apresentadas tabelas com os principais dados abordados (segundo Dodds Ashley et al, 2006). Toxicidade comparativa dos antifngicos
Tipo de toxicidade Heptica Nefrotxica Hematolgica Teratognica Relacionada a infuso Anormalidades* eltrolticas AMB ++ ++++ + + +++ +++ ABCD ++ +++ + + +++ ++ ABLC ++ +++ + + +++ ++ LAB ++ ++ + + ++ ++ 5-FC ++ +++ +++ NA + Fluco + + NR ++ NR Itraco + NR ++ Vorico + NR ++ NA NR Caspo + + + +

AMB = anfotericina B desoxiclato, ABCD = anfotericina B coloidal, ABLC = anfotericina B lipdica, LAB = anfotericina B lipossomal. Grau de toxicidade: (+) mdio, (++) moderado, (++++) grave. NA = dado no avaliado pela falta de formulao, NR = no relatado. * = inclue hipocalemia e hipomegnesemia

28 Farmacocintica comparativa dos antifngicos

Parmetro farmacocintico Biodisponibilidae oral % Efeito do alimento Total Cmax g/mL Ligao a protenas % Penetrao no LCR % Penetrao no humor vitreo % Penetrao na urina % Metabolismo Eliminao Meia vida, horas AMB 5 NA 0,5-2 95 0-4 0-38 3-20 Hep Fezes 50 ABCD 5 NA 4 95 5 0-38 5 Unk Unk 30 ABLC 5 NA 131 95 5 0-38 5 Unk Unk 173 LAB 5 NA 0,1 95 5 0-38 4,5 Unk Unk 125 5-FC 80 NE 80 4 75 49 90 ntes renal 3-6 Fluco 95 NE 07 10 60 28-75 90 Hep Urina 31 Itraco* 50 ES 11 99,6 10 10 1-10 Hep Hep 24 Vorico 96 ES 4,6 58 60 38 2 Hep Reanl 6 Caspo 5 NA 0,83 84 5 0 2 Hep Urina 30

AMB = anfotericina B desoxiclato, ABCD = anfotericina B coloidal, ABLC = anfotericina B lipdica, LAB = anfotericina B lipossomal. NA = estmago vazio, NA = nao aplicavel. , NE = sem efeito, * = resultado de soluo oral Custo atual dos antifngicos Antifngico Via Dose
Anfotericina B desoxicolato Anfotericina B lipossomal Anfotericina B lipdica Anfotericina B coloidal Cetoconazol Fluconazol Itraconazol Voriconal Caspofungina Terbinafina IV IV IV IV VO VO VO VO IV VO 11,5 mg/kg 3-5 mg/kg 5 mg/kg 3-4 mg/kg 200-400 mg 200-400 mg 200400mg 200 mg 50-70 mg 250 mg

Custo (US$)
18-30,00 942-1319,00 565-942,00 446-480,00 15-30,00 26-52,00 14-49,00 50-75,00 288-460,00 28-40,00

Apresentao
50 mg (1 amp) 50 mg (1 amp) 100 mg (1 amp) 100 mg (1 amp) 200 mg (10 cp) 100mg (10 cp) 100 mg (14 cp) 200 mg (14cp) 50 mg (1 amp) 250 mg (1 amp)

Custo (R$)
22,00 1296,00 1987,00 1379,00 29,00 198,00 140,00 3750,00 2228,00 75,00

Espectro de atividade antifngica contra os fungos mais freqentes

Fungo Candida spp Candida albicans Candida glabrata Candida krusei Candida lusitanea Cryptococcus Paracoccidioides Coccidioides Blatomyces Histoplasma Sporothrix Dermatfitos Aspergillus Fusarium Scedosporium Zygomicetos Febre em neutropnicos AMB* + + + + + + + + + + + 5-FC + + + + + + Fluco + + + + + + + + + + + Itraco + + Antifngico Vorico + + + + + + + + + + + + + + + Caspo + + + + + + + Griseo + Terbina + + -

+ + + + + + + + + -

inclui formulaes lipdicas

29 Principais antifngicos utilizados no tratamento das micoses Micose

Pitirase versicolor Dermatofitose pele glabra Tinea unguem Tinea capitis Onicomicose por Candida Candidse vulvovaginal Candidase orofaringea Candidase esofgica Candidase invasiva Cromomicose Esporotricose Feohifomicose Hialohifomicose Aspergilose invasiva Fusariose Mucormicose Criptococose Paracoccidioidomicose Histoplasmose Coccidioidomicose Blastomicose

1 escolha
cetoconazol, itraconazol, fluconazol terbinafina, tolnaftato terbinafiona, itraconazol, amorolfina griseofulvina, cetoconazol terbinafina, itracionazol fluconazol, azis tpicos, nistatina fluconazol, itraconazol caspofungina, anfotericina B-d casopfungina, anfotericina B, itraconazol itraconazol iodeto de potsio, itraconazol, anfoteriocina B-d itraconazol, anfotericina B-d + flucitosina itraconazol, voriconazol, anfotericina B-l voriconazol, itraconazol, anfotericina B-d, caspofungina voriconazol, anfotericina B-l anfotericina B-d anfotericina B-d + flucitosina, fluconazol, voriconazol itraconazol, Anfoteericina B-d, Sulfametoxazol + trimetoprim itraconazol, anfotericina B-d B, fluconazol itraconazol, anfoteriocina B-d, fluconazol itraconazol, anfotericina B-d

2 escolha
azois tpico, terbinafina tpica azis tpicos, fluconazol fluconazol cetonazol, itraconazol cetoconazol cetoconazol, itraconazol cetoconazol, nistatina fluconazol anfotericina B-l anfo B-d + flucitosina fluconazol, terbinafina cetoconazol, anfotericina B-l anfotericina B-d anfotericina B-d anfotericina B-d anfotericina B-l anfotericina B-l, itraconazol cetoconazol Anfotericina B-l, cetoconazol Anfotericina B-l, cetoconazol Fluconazol, Cetonazol

Anfotericina B-d = Anfotericina B desoxicolato Anfoteericina B-l = qualquer formulao lipdica de Anfotericina B

Nucleardivision Nuclear division Griseofulvin Griseofulvin

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