Distrbios da Coagulao

Hemofilias So os distrbios hereditrios de sangramento mais comuns, causados por deficincias hereditrias de fatores da coagulao. As 2 formas, hemofilia A (deficincia de Fator VIII) que afeta cerca de 80% dos hemoflicos e hemofilia B (deficincia de Fator IX), apresentam manifestaes clnicas idnticas, assim como alteraes dos testes de triagem e transmisso gentica ligada ao sexo. So necessrios ensaios de fator especficos para a distino das duas.

Manifestaes Genticas Como ambos os genes dos Fatores VIII e IX esto localizados no cromossomo X, ela afeta somente o sexo masculino. Todas as filhas de hemoflicos sero obrigatoriamente portadoras, mas todos os filhos sero normais. Cada filho de uma portadora ter a chance de 50% de ser normal ou hemoflico e cada filha ter 50% de chance de ser normal ou portadora. Raramente, a inativao aleatria de 1 dos 2 cromossomos X no incio da vida embrionria resultar numa portadora contendo um nvel suficientemente baixo de Fator VIII ou IX para apresentar sangramento anormal.

Sintomas e Sinais O paciente com nvel de Fator VIII ou IX < 1% do normal apresentar episdios intensos de sangramento durante toda a sua vida. O primeiro episdio de sangramento geralmente ocorrer antes dos 18 meses. Traumas leves podem levar a hemorragias teciduais extensas e hemartroses que, se no tratados adequadamente, podem levar a deformidades do aparelho musculoesqueltico. O sangramento da base da lngua com compresso das vias areas pode pr em risco a vida e necessitar de tratamento de reposio imediato e vigoroso. Mesmo uma batida trivial da cabea necessita de tratamento de reposio profiltica para preveno de hemorragia intracraniana. Os pacientes com nveis de Fator VIII ou IX na faixa de 5% do normal apresentam hemofilia leve. Eles raramente apresentam hemorragias "espontneas"; de qualquer forma, eles sangraro de forma intensa (e mesmo fatal) aps cirurgias se no forem tratados corretamente. Pacientes ocasionais apresentam hemofilias mais leves com nveis de Fator VIII ou IX na faixa de 10 a 25% do normal. Tais pacientes tambm podem sangrar excessivamente aps cirurgias ou extraes dentrias.

Achados Laboratoriais Os achados tpicos dos testes de triagem na hemofilia incluem tempo de tromboplastina parcial (TTP) prolongado, tempo de sangramento normal e tempo de protombina (TP) normal.

Os ensaios especficos dos Fatores VIII e IX determinaro o tipo e a gravidade da hemofilia. J que os nveis de Fator VIII podem tambm estar reduzidos na doena vW, o antgeno FvW tambm deve ser dosado em pacientes com hemofilia. Aps transfuso, mais ou menos 15% dos pacientes com hemofilia A desenvolvem anticorpos contra antgeno Fator VIII que agem como anticoagulantes e inibem a atividade coagulante do Fator VIII administrado pos-teriormente ao paciente. Os pacientes devem ser triados quanto atividade anticoagulante de Fator VIII (p. ex., medindo o grau de encurtamento do TTP imediatamente aps mistura do plasma do paciente com partes iguais de plasma normal e aps incubao por 1h em temperatura ambiente), especialmente antes de um procedimento eletivo que necessite de tratamento de reposio.

Tratamento Os pacientes com hemofilia devem evitar o uso de cido acetilsaliclico. Recomenda-se o uso de acetaminofenol para analgesia. Em alguns pacientes, a dor incapacitante devido a complicaes musculoesquelticas pode necessitar do uso criterioso de NSAIDs como o ibuprofeno, que apresenta efeito menor e mais transitrio do que a aspirina sobre a funo plaquetria. essencial o cuidado dentrio profiltico regular para preveno de extraes e outras cirurgias dentrias. Todas as drogas devem ser administradas por VO ou EV; as injees intramusculares podem causar grandes hematomas. Os hemoflicos diagnosticados recentemente devem ser vacinados contra hepatite B. Da mesma forma descrita anteriormente para a doena vW, o uso de desmopressina pode elevar temporariamente os nveis de Fator VIII no paciente com hemofilia A leve (nveis basais de Fator VIII de 5 a 10%) e tais pacientes devem ser testados quanto resposta do nvel de Fator VIII plasmtico desmopressina. Sua administrao a um paciente responsivo aps trauma leve ou antes de cirurgia dentria eletiva pode indicar ou reduzir a necessidade de tratamento de reposio. A desmopressina uniformemente ineficaz na hemofilia A grave. Preparaes utilizadas para o tratamento de reposio O plasma fresco congelado contm tanto Fator VIII como IX. Entretanto, a menos que se realize troca de plasma, no se pode administrar quantidade suficiente de plasma total para os pacientes com hemofilia grave, para elevar a concentrao de Fator VIII ou IX para nveis que previnam ou controlem eficazmente os episdios sangrantes. Os concentrados de plasma so disponveis para o tratamento da hemofilia A: o crioprecipitado e o concentrado liofilizado de Fator VIII. Para o tratamento da hemofilia B, um nico concentrado, o complexo protrombnico que contm no somente o Fator IX, mas tambm todos os fatores de coagulao dependentes de vitamina K, disponvel. Aguarda-se a disponibilidade de um concentrado puro de Fator IX. O crioprecipitado preparado a partir de doadores nicos, atravs de uma tcnica de congelamento-descongelamento que remove o plasma descongelado antes que os ltimos cristais de gelo (que contm Fator VIII, FvW e fibrinognio) sejam dissolvidos. As bolsas de crioprecipitado so armazenadas congeladas e seu contedo dissolvido em 10mL de soluo de cloreto de sdio a 0,9% antes do uso. A atividade de Fator VIII expressa em unidades,

sendo 1u definida como a quantidade de Fator VIII em 1mL de plasma normal. Apesar da concentrao de Fator VIII em bolsas individuais variar, pode-se assumir que uma bolsa contenha 80u de Fator VIII para o clculo do nmero de bolsas necessrias para o tratamento de reposio. O crioprecipitado freqentemente o tratamento de escolha para bebs e crianas pequenas. O concentrado liofilizado de Fator VIII, preparado a partir de "pool" de plasma de vrias centenas de doadores, de 2 tipos: preparaes intermedirias e preparaes de alta pureza preparadas por cromatografia de afinidade, usando anticorpos monoclonais. As preparaes so tratadas pelo calor em soluo ou com detergente solvente para inativar vrus. Os concentrados assim tratados no transmitem HIV (e podem no transmitir hepatite, embora sejam necessrios estudos prospectivos envolvendo grandes nmeros de pacientes para verificar isto.). As unidades de Fator VIII so administradas de acordo com o rtulo de garrafa. O material liofilizado reconstitudo em diluente estril de acordo com as instrues do fabricante, geralmente administrao EV por 5 a 10min. Devido sua convenincia, o concentrado liofilizado de Fator VIII tem sido amplamente utilizado, particularmente nos programas domiciliares de cuidado, nos quais os prprios pacientes se injetam aos primeiros sinais de sangramento. Fator VIII recombinante est sendo avaliado em pacientes e, provavelmente estar disponvel para o uso geral. Se o seu preo tornar possvel o uso amplo, poderia substituir o Fator VIII plasmtico na conduta da hemofilia A. Infeco por HIV em hemoflicos A maioria dos pacientes que recebeu tratamento com concentrados de plasma no incio dos anos 80 est infectada com HIV. Os cuidados devem incluir instruo sobre prtica sexual segura para minimizar a possibilidade de transmisso do HIV para um parceiro sexual. Um paciente ocasional ficou trombocitopnico devido infeco por HIV, o que aumenta a dificuldade em tratar os episdios de sangramento. Muitos pacientes com sorologia de HIV positiva e linfcitos T4 reduzidos tomam zidovudina na esperana de retardar a progresso da doena. Infelizmente, um nmero crescente de hemoflicos soropositivos, particularmente aqueles mais velhos, desenvolvem AIDS .

Prpura Trombocitopnica Imunolgica Idioptica Em crianas, geralmente um distrbio autolimitado que se segue a uma infeco virtica; na maioria dos adultos, um distrbio crnico sem causa predisponente aparente. Na PTI da infncia, pensa-se que o antgeno virtico desencadeia a sntese de anticorpos que podem reagir com o antgeno viral que est ligado superfcie das plaquetas ou que pode estar presente nas plaquetas na forma de complexos imunes antgeno virtico-anticorpo. Ao contrrio, na PTI dos adultos, geralmente o processo resulta do desenvolvimento de um anticorpo dirigido contra um antgeno estrutural da plaqueta (um auto-anticorpo). Em ambas as formas, o exame fsico negativo, exceto pela presena de petquias, prpuras e sangramento de mucosas, que pode ser mnimo ou extensivo. O sangue perifrico normal, exceto pelo nmero reduzido de plaquetas com aumento relativo de grandes formas. O exame da medula ssea geralmente revela nmero aumentado de megacaricitos em uma medula de outro modo normal.

O tratamento no adulto geralmente iniciado com grandes doses de corticosteride oral (p. ex., prednisona 40mg, 2 vezes/dia). No paciente que responde a contagem de plaquetas se normalizar em 2 a 6 semanas. A dose alta de corticosteride mantida por vrias semanas e, ento, gradualmente reduzida. Infelizmente, a maioria dos pacientes no responde adequadamente no incio ou recidiva quando o esteride adrenal retirado. A esplenectomia pode levar remisso em 50 a 60% dos casos que no respondem aos corticosterides ou que recidivam aps uma resposta aos esterides. A administrao do andrognio sinttico, danazol, ou tratamento imunossupressor com azatioprina, vincristina, ciclosfosfamida ou ciclosporina tem apresentado efeitos variveis em pacientes refratrios a esterides e esplenectomia. No paciente com PTI e sangramento com risco de vida, deve-se fazer uma tentativa de suprimir o "clearance" fagocitrio mononuclear de plaquetas cobertas por anticorpos, administrando-se rapidamente imunoglobulina EV em alta dose. A dose de 1mg/kg em 2 dias sucessivos. Na maioria dos pacientes haver uma rpida elevao da contagem de plaquetas, embora apenas num curto perodo de tempo, p. ex., 2 a 4 semanas. Infelizmente esta medicao muito onerosa. Recentemente foi relatado (mas no confirmado) que metilprednisolona em alta dose (1g/dia EV por 3 dias), um tratamento menos dispendioso, to eficaz quanto a imunoglobulina em alta dose na induo de uma rpida elevao da contagem plaquetria. Como j discutido, o paciente com PTI e sangramento com risco de vida tambm deve receber concentrados de plaquetas.

Coagulao Intravascular Disseminada (Coagulopatia de Consumo; Sd. Desfibrinao) a gerao de fibrina na circulao sangnea. A CID geralmente resulta da entrada ou gerao de produtos na circulao sangnea de materiais com atividade de fator tecidual (AFT), dando incio coagulao sangnea. A CID geralmente surge em trs circunstncias clnicas: 1. nas complicaes obsttricas, o material uterino com AFT ganha acesso circulao materna (p. ex., na placenta prvia, no aborto teraputico induzido por salina, na Sd. do feto morto retido e na fase inicial da embolia de lquido amnitico); 2. Presena de infeco, particularmente por microrganismos Gram-negativos. A adio de endotoxina de Gramnegativos ao sangue in vitro causa gerao de AFT na membrana plasmtica dos moncitos. Este provavelmente representa o principal mecanismo da CID induzida por endotoxinas, j que a depleo dos moncitos sangneos em coelhos atravs da administrao de um agente alquilante, como a mostarda nitrogenada, protege os animais contra o desenvolvimento de CID aps a injeo de endotoxina. 3. Presena de neoplasia: particularmente de adenocarcinomas do pncreas e da prstata de mucina ou de uma forma de leucemia aguda, a leucemia aguda promieloctica, na qual as clulas leucmicas hipergranulares parecem liberar material de seus grnulos com AFT. Outras causas menos comuns de CID incluem trauma craniano grave, que lesa a barreira hematoenceflica, permitindo a exposio do sangue ao tecido cerebral com potente AFT; complicaes de cirurgia prosttica, quando o material prosttico com AFT penetra na circulao; e picadas de cobras venenosas, nas quais enzimas que ativam o Fator X, a

protrombina ou que convertem diretamente o fibrinognio em fibrina podem penetrar na circulao.

Sintomas e Sinais A CID subaguda pode estar associada a complicaes tromboemblicas de hipercoagulabilidade incluindo trombose venosa, vegetaes trombticas na valvula artica cardaca e embolia arterial a partir de tais vegetaes. O sangramento anormal incomum. CID aguda Ao contrrio, a trombocitopenia e a depleo dos fatores de coagulao plasmticas na CID macia e aguda criam uma tendncia sangrante grave que piora com a fibrinlise secundria, com formao resultante de grandes quantidades de produtos de degradao da fibrina, que interferem na funo plaquetria e na polimerizao normal da fibrina. Caso a fibrinlise secundria seja suficientemente extensa para depletar a a 2 antiplasmina plasmtica, a perda de controle do processo fibrinoltico piora a tendncia sangrante. Quando tal CID grave ocorre como complicao de cirurgias que deixam extensas reas cruentas (p. ex., prostatectomia) ou de partos, ocorrem hemorragias graves. Os procedimentos invasivos (p. ex., puno arterial para gasometria) levam a sangramentos persistentes nos locais de puno. Formam-se equimoses nos locais de injeo parenteral. Podem ocorrer sangramentos GI graves nos locais de eroso da mucosa gstrica. A CID aguda tambm pode levar deposio de fibrina em pequenos vasos mltiplos. Se a fibrinlise secundria no consegue lisar a fibrina rapidamente, pode haver necrose tecidual hemorrgica. O rgo mais vulnervel o rim, onde a deposio de fibrina no leito capilar glomerular pode levar insuficincia renal anrica aguda. Esta reversvel se a necrose for limitada aos tbulos renais (necrose tubular renal aguda), mas irreversvel se os glomrulos tambm forem destrudos (necrose cortical renal). Os depsitos de fibrina tambm podem levar leso mecnica das hemcias com hemlise. Ocasionalmente a fibrina depositada nos pequenos vasos dos dedos das mos e dos ps leva gangrena e perda dos dedos.

Achados Laboratoriais Os achados laboratoriais variam com a intensidade da CID. A forma subaguda de CID pode ser observada em pacientes com neoplasias e ocasionalmente tambm em pacientes obsttricos com feto morto retido ou com restos placentrios. Nesta forma mais lenta e geralmente mais crnica de CID, os achados incluem trombocitopenia, tempo de protrombina (TP) normal ou pouco aumentado, tempo de tromboplastina parcial (TTP) encurtado, nvel de fibrinognio normal ou moderadamente reduzido e aumento do nvel de produtos de degradao de fibrina. (Como a doena estimula o aumento da sntese de fibrinognio, nveis de fibrinognio prximos ao limite inferior do normal [p. ex., 175mg/dL] no so normais em pacientes doentes e levantam a possibilidade de produo prejudicada, devido a doena heptica ou consumo aumentado por CID.)

A CID macia aguda produz uma constelao "global" evidente de alteraes laboratoriais, que compreendem: 1. trombocitopenia; 2. cogulo muito pequeno (algumas vezes ausncia de cogulo visvel) quando se permite que o sangue coagule num tubo de vidro, inspecionado para o tratamento do cogulo; 3. TP e TTP acentuadamente prolongados (o plasma no contm fibrinognio suficiente para disparar as etapas finais da coagulao e os resultados dos testes laboratoriais so relatados geralmente como acima de algum valor [p. ex., > 200s], que representa o intervalo que os instrumentos automticos levam para se dirigirem para a prxima amostra na mquina); 4. concentrao acentuadamente ; 5. teste de paracoagulao plasmtica positivo com protamina, para pesquisa de monmeros de fibrina; e 6. nvel muito alto de produtos de degradao da fibrina no soro e dmero D plasmtico. Os ensaios especficos dos fatores de coagulao revelam nveis reduzidos de mltiplos fatores, mas particularmente dos Fatores V e VIII (inativados devido gerao de protena C ativada durante a CID). Uma outra condio, a necrose heptica macia, pode produzir alteraes laboratoriais semelhantes s da CID aguda; a medida do nvel de Fator VIII auxilia a distino das duas condies. O nvel de Fator VIII est reduzido na CID e elevado na necrose heptica, porque o Fator VIII uma protena de fase aguda que produzida no apenas nos hepatcitos, mas tambm nas clulas do bao e rim.

Diagnstico Suspeita-se de CID instalada quando h sangramento em quadros clnicos com predisposio conhecida (ver anteriormente) e quando h confirmao laboratorial atravs dos testes j descritos. A CID oculta melhor identificada com o controle prospectivo do fibrinognio, das plaquetas e dos produtos de degradao da fibrina numa determinada apresentao clnica e suspeita sempre que se encontra a combinao de uma trombocitopenia leve inesperada e um nvel de fibrinognio abaixo do limtrofe.

Tratamento A principal orientao para o tratamento da CID a pronta identificao e correo da causa de base (p. ex., tratamento imediato com antibiticos de amplo espectro na suspeita de septicemia por Gram-negativos, evacuao do tero na placenta prvia). Uma vez realizada esta tarefa, a CID deve ceder rapidamente. Se o paciente estiver sangrando seriamente, indica-se o tratamento de reposio; concentrados de plaquetas para a correo de trombocitopenia (tambm como fonte de Fator V plaquetrio); crioprecipitado para reposio de fibrinognio e Fator VIII; plasma fresco congelado para aumentar os nveis de Fator V, de outros fatores de coagulao e como fonte de antitrombina III, que tambm pode estar depletada secundariamente CID. Geralmente no se indica o uso de heparina para interrupo da CID, se o distrbio de base puder ser controlado rapidamente. Entretanto, a administrao de heparina pode ser

necessria quando os achados clnicos sugerirem o desenvolvimento de complicaes trombticas (p. ex., quando ocorre oligria progressiva apesar de PS e volume vascular adequados, existe a possibilidade de deposio progressiva de fibrina no leito capilar glomerular, ou quando h cianose e resfriamento progressivos dos dedos e artelhos, levantando a possibilidade de gangrena incipiente dos dedos). Em pacientes com CID secundria a neoplasias, o controle rpido do processo de base no possvel. O uso de anticoagulantes para preveno de CID pode ento ser indicado, particularmente se o paciente tem uma neoplasia cujo tratamento pode induzir remisso (p. ex., carcinoma prosttico metasttico no tratado anteriormente, leucemia aguda promieloctica). No carcinoma prosttico metasttico, a combinao de CID e fibrinlise secundria extensa pode necessitar da administrao combinada de heparina e de cido e-aminocaprico (AEAC) para o controle do sangramento (p. ex., doses iniciais de heparina 500UI e AEAC 1g/h continuamente EV, com controle da eficcia atravs de observaes clnicas seriadas, contagens de plaquetas e determinaes de fibrinognio). A heparina nunca deve ser utilizada em CID secundria leso cerebral ou caso se suspeite de sangramento do sistema nervoso central, sem outro motivo aparente.

Sndrome Hemoltica-Urmica um distrbio caracterizado por incio abrupto de trombocitopenia e hemlise com hemcias fragmentadas e insuficincia renal aguda anrica. A sndrome hemoltica-urmica (SHU) ocorre primariamente em bebs, crianas pequenas e em mulheres grvidas ou no psparto; ocasionalmente observada em crianas mais velhas e em adultas no grvidas. Sua patognese discutida. Em alguns pacientes, a infeco por Gram-negativos (p. ex., um episdio de diarria devido a um microrganismo Gram-negativo [isto , E. coli 0157:H7]) parece ser o evento iniciador e ento a sndrome pode representar o equivalente clnico da reao generalizada de Shwartzman, isto , a endotoxemia pode disparar um episdio de CID que resulta na deposio de fibrina no leito capilar glomerular e o incio de insuficincia renal aguda. Uma sndrome semelhante SHU tambm pode ocorrer em pacientes tratados com agentes citotxicos, particularmente aqueles com mitomicina e ciclosporina. Sua patognese no est clara, mas provavelmente envolve a leso de clulas endoteliais renovasculares induzida por drogas. Patognese Apesar da SHU lembrar a PTT, ela difere no aspecto do rim ser primariamente afetado com o incio abrupto resultante de anria. Encontra-se uma leso renal caracteristicamente focal, cuja principal caracterstica a evidncia de trombos de fibrina nas arterolas e capilares glomerulares. Isto pode levar necrose fibrinide das arterolas glomerulares aferentes e a reas de necrose cortical franca. Pode-se observar fibrose acentuada das arterolas glomerulares em leses mais antigas. rara a presena de trombos de fibrina em outros rgos. Como o episdio iniciador de CID transitrio, os testes de coagulao sangnea indicativos de coagulao intravascular contnua no so encontrados quando o paciente habitual visto pela primeira vez. Este conceito da patognese de SHU no descarta o papel de fatores locais (p. ex., leso da clula endotelial glomerular como

conseqncia do depsito de fibrina) na progresso da SHU. Os trombos de fibrina em pequenos vasos de outros rgos, que no os rins, so raros na SHU. Prognstico A maioria dos bebs e das crianas com SHU se restabelece com o tratamento conservador, que inclui a dilise. (J que alguns aspectos da SHU assemelham-se PTT, a plasmaferese e a troca de plasma tambm foram testadas, mas faltam evidncias precisas de sua eficcia.) O prognstico de restabelecimento de adultos menos preciso; em particular, as mulheres que desenvolvem SHU ps-parto podem no recuperar a funo renal. A maioria dos pacientes com SHU induzida por mitomicina morre em poucos meses devido s complicaes da sndrome. Fonte: Manual Merck Luan Diego Marques Teixeira Acadmico de Medicina da Escola Superior de Cincias da Sade ESCS

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