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Aula Farmaco III [Salvo Automaticamente]

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BIODISPONIBILIDADE

Prof. Iury Zoghaib

CONCEITO
• Biodisponibilidade compreende os seguintes aspectos da maneira dinâmica pela qual a droga e/ou seus metabólitos: a) atingem a circulação sistêmica; b) chegam ao local ou locais de ação; c) liberam-se em locais pré-absortivos do corpo. • Os locais de ação (biofases) podem ser alcançados pelas drogas que são transportadas pela circulação geral ou, diretamente, a partir de um local vizinho de administração.

CLASSIFICAÇÃO
1. Biodisponibilidade absoluta: – Se define pela velocidade e extensão com que a molécula química da droga penetra no corpo ou é liberada em locais pré absortivos para, em seguida, alcançar a circulação sistêmica. – É subdividida em: A. Sistêmica: se refere à entrada da droga na circulação sistêmica; B. Biofásica: indica a chegada da droga no seu local de ação; C. Pré-absortiva:, a droga é aplicada para provocar efeitos localizados.

.CLASSIFICAÇÃO • As biodisponibilidades sistêmica e biofásica são idênticas quando a passagem da droga da circulação sistêmica (compartimento central ou plasmático) para os locais de ação (compartimento da biofase) é suficientemente rápida para estabelecer um equilíbrio entre os dois compartimentos.

– O fato é importante especialmente para as drogas que possuem índice terapêutico baixo. Bioequivalência comparativa: – Observa-se que dois produtos farmacêuticos. apresentar diferentes biodisponibilidades. – Essas inequivalências entre diferentes formulações farmacêuticas podem gerar ineficácia terapêutica ou séria toxicidade. podem ser bioinequivalentes.CLASSIFICAÇÃO 2. apesar de encerrarem a mesma quantidade de droga. isto é. .

CLASSIFICAÇÃO 3. utilizando-se padrões de dissolução já estabelecidos pela USP (United States Pharmacopoeia) e FDA (Federal and Drug Administration). . Biodisponibilidade in vitro: – Visa à previsão da biodisponibilidade in vivo. – Os testes in vitro poderão reduzir os experimentos realizados em pacientes humanos.

proveniente de formas farmacêuticas de diferentes origens ou de diferentes lotes de fabricação. .IMPORTÂNCIA • A biodisponibilidade é o primeiro dos muitos fatores que determinam a relação entre a dose da droga e a intensidade da sua ação. deixam o paciente sem medicação útil. • As drogas não absorvidas. por algum motivo. • As diferenças da absorção de um mesmo ingrediente ativo. O resultado se reflete em insuficiência terapêutica ou no aparecimento de efeitos adversos graves. levam os pacientes a ficar super ou submedicados.

) usadas terapeuticamente e que encerram as drogas ativas. – Fraca solubilidade em água. – Índice terapêutico desfavorável. xaropes etc. mas também. com as formas farmacêuticas (comprimidos. cápsulas. particularmente aquelas que: – Têm curva de dose-resposta quase vertical. soluções.IMPORTÂNCIA • A biodisponibilidade não se relaciona apenas com as moléculas farmacologicamente ativas. • Os estudos de biodisponibilidade são decisivos para as drogas que se usam na prevenção ou tratamento de quadros patológicos graves. e muito especialmente. .

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cápsula. • Maneira de liberação da droga ativa da sua forma ou formulação farmacêutica (comprimido. • Processos da sua industrialização.). e • Das características do paciente (que não de pendem da droga).FATORES DE VARIAÇÃO • Quando a via de administração não é a intravenosa a biodisponibilidade deixa de ser total e é influenciada por fatores que dependem da droga: • Propriedades físico-químicas. suspensão etc. • Sua forma farmacêutica. .

a partir da forma farmacêutica em que é administrada. b) Transferência da droga dissolvida através de membranas biológicas e através de órgãos. • Quando as drogas são administradas em forma sólida. como o fígado.FATORES DE VARIAÇÃO • A chegada de uma droga à circulação geral. para circulação geral. envolve duas etapas: a) Liberação da droga da sua formulação farmacêutica e sua solubilização. o processo de sua liberação é que constitui o fator limitante da velocidade de absorção. .

• Fatores individuais.Ansiedade.Peso corpóreo.Idade.Características genéticas. 2. 6. 4.Ingestão de água. 3. 9. • Outros fatores que também influem são ingestão concomitante de alimento e interação com outras drogas.pH da urina. tais como: 1. a forma farmacêutica e a via de administração influem na biodisponibilidade das drogas.Sexo. 7. etc.Estresse.FATORES DE VARIAÇÃO • A dose. 8. . 5.Quadros patológicos.

em lactentes de O a 7 dias.• Influência da via de administração na biodisponibilidade. depois de doses intramusculares (O) e de suspensão oral (8) de 10 mg por kg. Concentrações plasmáticas de ampicilina em função do tempo. .

.

pelo menos parcialmente. não é significativo. o metabolismo do primeiro passo ou primeira passagem.EFEITO DA PRIMEIRA PASSAGEM METABÓLICA • Este efeito se refere à possibilidade de a droga. . antes de cair na circulação sistêmica. após a absorção. • Para a maioria das drogas. ações metabólicas pelo epitélio intestinal e pelo fígado. pela parede intestinal e pelo sistema porta. • As drogas administradas por via oral atravessam essa primeira passagem. sofrer.

nortriptilina. lidocaína e estrógenos naturais. • As seguintes drogas sofrem metabolismo da primeira passagem: propranolol. levodopa. grande parte da droga é degradada pela parede intestinal e pelo fígado. . dopamina.EFEITO DA PRIMEIRA PASSAGEM METABÓLICA • Quando se observa este metabolismo. • Pode se evitar o metabolismo do primeiro passo administrando-se a droga por via parenteral. meperidina. morfina. AAS. sublingual ou retal. com redução da biodisponibilidade e diminuição da resposta terapêutica. metildopa. propoxifeno. naloxona. imipramina. atropina.

MEIA-VIDA DAS DROGAS Prof. Iury Zoghaib .

. • “Vida média” exprime a duração média da concentração e não sua meia-vida. • “Vida plasmática” da droga é outra expressão encontrada. • Em farmacocinética.CONCEITOS • A meia-vida é um conceito cronológico. • Indica o tempo em que uma grandeza considerada se reduz à metade do seu valor. a meia-vida se refere ao tempo que leva determinada concentração da droga para reduzir-se à sua metade e é representada por T1/2. igual a “vida média”.

da duração do efeito farmacológico e do regime posológico adequado. originando dados importantes para a interpretação dos efeitos terapêuticos ou tóxicos das drogas. – Meia-vida biológica da droga. • A meia-vida plasmática das drogas é um dos índices básicos da farmacocinética. .CONCEITOS • As seguintes locuções são usadas como sinônimos de meia-vida da droga: – Meia-vida plasmática da droga.

a intervalos regulares. • Quando se administra um medicamento em doses repetidas. após um período de tempo que varia de 4 a 6 meias-vidas. obtém-se a chamada concentração plasmática máxima constante média. concentração esta orientadora do regime posológico. após doses repetidas em intervalos que representem a sua meia-vida.CONCEITOS • O conhecimento da meia-vida da droga é útil para se conseguir a concentração plasmática máxima constante média. .

• Quanto mais curta a meia-vida.CONCEITOS • A meia-vida biológica de uma droga pode variar de um indivíduo para outro. Este fato leva ao emprego de preparações de liberação prolongada ou retardada a fim de se evitarem as grandes variações da concentração plasmática da droga. • Quanto mais curta a meia-vida. mais rapidamente se alcança a Css. • Após o tempo de 4 a 6 meias-vidas. . a droga praticamente atinge sua concentração plasmática máxima constante média (Css). mais flutuará a concentração plasmática entre as doses.

podendo atingir níveis tóxicos. A dose.CONCEITOS • Quando a meia-vida é prolongada acima do valor normal. nesses casos. Isto pode levar a concentrações sanguíneas muito mais elevadas que as normais. como acontece com os digitálicos e a gentamicina na presença de insuficiência renal. deve ser diminuída ou os intervalos entre as doses prolongados. . o tempo é maior para se alcançar a Css.

Iury Zoghaib .CONCENTRAÇÃO PLASMÁTICA DAS DROGAS Prof.

• A constância da concentração plasmática máxima média é contingencial e reflete um estado estável de equilíbrio dinâmico (steady state) entre a dose da droga que é administrada e a taxa da droga que é distribuída (do sangue para os tecidos) e eliminada (metabolismo e excreção da droga). da distribuição e da eliminação da droga. .CONCEITOS • A concentração constante das drogas é chamada de média porque varia continuamente em decorrência da meia-vida.

• Se a dose for administrada em intervalos mais curtos que o da meia-vida. 2. de ataque.AJUSTE POSOLÓGICO • Tendo-se conhecimento da concentração plasmática indicada pela terapêutica. Com uma dose inicial. atinja-se a concentração plasmática máxima constante média da droga em questão. seguida de doses de manutenção. após quatro a seis meias-vidas da droga. Com uma série de doses repetidas até que. poderá ocorrer acúmulo de droga no organismo. . o ajuste posológico é estabelecido de dois modos: 1.

• Variação da dose com intervalo constante entre as doses. .

mantendo-se a dose constante.• Variação do intervalo entre as doses. .

•A redução à metade da dose e do intervalo entre doses resulta na diminuição das flutuações. . mas a concentração plasmática constante média permanece inalterada.

.•A administração de uma dose de ataque adequada elimina a demora em alcançar a concentração constante.

a biodisponibilidade e o volume aparente de distribuição. outros fatores também interferem no controle da concentração plasmática constante média como. . por exemplo. a magnitude da dose da droga.AJUSTE POSOLÓGICO • Além do intervalo entre as doses administradas e a velocidade de eliminação da droga.

• A parte inicial da queda rápida da concentração é chamada de fase alfa ou distributiva. porque representa o processo relativamente rápido da distribuição da droga do compartimento central (sangue) para os compartimentos periféricos (tecidos).ESTUDO GRÁFICO DA CONCENTRAÇÃO PLASMÁ TICA • Trata-se da curva da concentração da droga pelo tempo. . curva esta que descreve a cronologia da variação da concentração e que permitiu diversas deduções de interesse farmacocinético.

ESTUDO GRÁFICO DA CONCENTRAÇÃO PLASMÁ TICA • A segunda parte é a fase beta ou de eliminação. . • Esta meia-vida de eliminação é a meia-vida da droga no plasma sanguíneo após ter-se chegado ao equilíbrio de distribuição e representa a meia-vida mais importante na farmacocinética. principalmente pela saída irreversível do compartimento central (sangue). durante a qual a droga desaparece.

.

• O símbolo AUC provém das iniciais de três palavras inglesas: Área. mas também a constante de velocidade de eliminação e o volume aparente de distribuição da droga. Curve. . Under.ESTUDO GRÁFICO DA CONCENTRAÇÃO PLASMÁ TICA • Toma-se necessário lembrar que a área situada sob a curva concentração / tempo (AUC) não só reflete a biodisponibilidade.

tireoidiana. às vezes. na excreção. • As variações individuais são originadas nas biotransformações. e na interação com outras drogas. . na distribuição.VARIAÇÃO DA CONCENTRAÇÃO PLASMÁTICA • Pode ser provocada por muitas causas. hepática. na biodisponibilidade. na patologia renal. variações até de 30 vezes em indivíduos diferentes com a mesma dose de uma droga. na absorção. cardíaca. observandose.

. o efeito terapêutico estão mais relacionados à concentração plasmática da droga do que à dose administrada.IMPLICAÇÕES CLÍNICAS • O efeito farmacológico e. • Do ponto de vista clínico. a droga proporciona seu maior benefício quando atinge a concentração plasmática constante terapêutica. conseqüentemente. • Este fato é apontado porque podem ser atingidas concentrações plasmáticas constantes médias em nível tóxico (superdosagem) ou em nível ineficaz (subdosagem).

suas características fisiológicas e bioquímicas devem sempre ser consideradas para complementar a informação da concentração plasmática. • O estado clínico geral do paciente.IMPLICAÇÕES CLÍNICAS • O profissional de saúde não deve usar apenas a concentração plasmática para suas decisões terapêuticas. .

.

.Administração oral de dose única de uma droga.

• Variação da concentração plasmática em decorrência da dose (Q) aplicada sob a forma de infusão intravenosa. .

• Relação entre concentração plasmática da droga e efeitos terapêuticos e tóxicos. .

Iury Zoghaib .DISTRIBUIÇÃO DAS DROGAS Prof.

as biotransformações e a excreção das drogas são etapas inseparáveis. • Apesar de ser um todo funcional. a distribuição. freqüentemente simultâneas da farmacocinética. transportada pelo sangue e outros fluidos a todos os tecidos do corpo. o organismo divide-se em diferentes compartimentos bem delimitados pelas membranas biológicas. isto é. • Os princípios e propriedades de que depende a absorção são também aplicáveis à distribuição. a droga é distribuída.CONCEITOS • Depois de administrada e absorvida. • A absorção. .

a ligação da droga às proteínas plasmáticas e a biodisponibilidade e volumes de distribuição da droga. . e então são estudadas a concentração plasmática da droga. a permeabilidade do endotélio capilar.CONCEITOS • Inicia-se a análise da distribuição a partir do momento em que a droga chega ao sangue.

LIGAÇÃO DAS DROGAS ÀS PROTEÍNAS PLASMÁ TICAS • No sangue. somente a parte livre é que exerce suas ações e produz seus efeitos. dissolvida no plasma. pois é esta parte que pode ser distribuída. quase todas as drogas se subdividem em duas partes: uma livre. passível portanto de dissociação. especialmente à fração albumínica. • A droga e a proteína formam um complexo reversível. . atravessar o endotélio vascular e atingir o compartimento extravascular. e outra que se liga às proteínas plasmáticas. • Do ponto de vista farmacológico.

. acumulada. • Forma-se. • À medida que a parte livre é utilizada pelo organismo. metabolizada e excretada. a parte ligada vai-se desligando para substituir aquela parte livre que é distribuída. um equilíbrio entre a parte ligada e a parte livre da droga.LIGAÇÃO DAS DROGAS ÀS PROTEÍNAS PLASMÁ TICAS • A parte ligada às proteínas plasmáticas constitui fração de reserva da droga e só se torna farmacologicamente disponível no momento em que se convertem porção livre. no sangue.

porque dessa interação droga-proteína plasmática não resulta efeito farmacológico.LIGAÇÃO DAS DROGAS ÀS PROTEÍNAS PLASMÁ TICAS • Certas substâncias de baixa solubilidade no plasma. • Chamamos essas proteínas droga-ligantes pela expressão receptores passivos ou silenciosos aceptores. as globulinas e a hemoglobina também podem ligar-se a determinadas drogas. . como se observa na interação da droga com seus receptores verdadeiros ou específicos. são levadas aos seus locais de ação sob a forma ligada às proteínas do sangue. como os corticosteróides e as vitaminas A e E. • Além da albumina.

– Concentração sanguínea da droga. . – Concentração das proteínas sanguíneas. • As drogas podem também ligar-se a proteínas teciduais fora dos seus locais de ação. de estabelecer equilíbrio com a parte livre plasmática da droga. • O grau da ligação protéica das drogas depende de: – Afinidade entre droga e proteínas plasmáticas. constituindo sítios de depósitos que são capazes.LIGAÇÃO DAS DROGAS ÀS PROTEÍNAS PLASMÁ TICAS • A relação entre as partes livre e ligada varia amplamente e esta relação influi na ação terapêutica. igualmente.

• Então. por competição farmacológica. a cloroquina no tecido hepático. o DDT no tecido adiposo. • Uma droga ligada à albumina pode ser deslocada por outra que possua maior afinidade pela albumina. a concentração plasmática da parte livre da droga deslocada se eleva e pode inclusive produzir níveis tóxicos. por exemplo.LIGAÇÃO DAS DROGAS ÀS PROTEÍNAS PLASMÁ TICAS • As tetraciclinas. acumulam-se no tecido ósseo. .

em cada milímetro quadrado. . • Na absorção. Na distribuição.000 m2 de superfície capilar. os capilares possuem superfície considerável. esse movimento é de dentro para fora do capilar. existem cerca de dois mil capilares. as drogas chegam ao sangue atravessando o endotélio capilar de fora para dentro. • Nos músculos.PERMEABILIDADE CAPILAR • Em conjunto. • Uma pessoa de 70 kg possui em volta de 6. por exemplo.

• Na via intercelular. . • Na via transcelular. a droga atravessa a célula endotelial por pinocitose. por difusão simples ou transporte ativo. entre as células. a travessia das moléculas das drogas é feita através de sistemas de poros ou canais existentes no endotélio.PERMEABILIDADE CAPILAR • As drogas atravessam as paredes capilares por duas vias: transcelular e intercelular.

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. da velocidade do fluxo sanguíneo do órgão considerado. diluindo-se em aproximadamente 12 litros. • Depois de certo tempo. • A velocidade e extensão dessa distribuição dependerão da maior ou menor riqueza vascular e da hemodinâmica. que representam a soma dos volumes de líquido intersticial e do plasma sanguíneo. igualam-se as concentrações sanguínea e extracelular da droga.VOLUME REAL E APARENTE DE DISTRIBUIÇÃO • Se conseguir atravessar o endotélio capilar de dentro para fora e sair da corrente sanguínea. a droga se distribuirá no líquido extracelular dos tecidos. isto é.

VOLUME REAL E APARENTE DE DISTRIBUIÇÃO • Se a droga tiver capacidade de atravessar as membranas celulares. o que representa o total de água do organismo. . então ela se diluirá também no líquido celular. do líquido intersticial extravascular (12 litros) e o do líquido intracelular de todas as células (28 litros) teremos um total de aproximadamente 40 litros em homem adulto de 70 kg. cujo volume é igual a aproximadamente 28 litros. • Se somarmos os volumes do plasma sanguíneo (3 litros).

que constituem o volume real de distribuição. grau de ionização) possa atravessar os epitélios de absorção. o endotélio capilar e as membranas celulares distribuir-se-á nos 40 litros de água de todo organismo.VOLUME REAL E APARENTE DE DISTRIBUIÇÃO • A droga que pelas suas propriedades (tamanho molecular. . lipossolubilidade.

a concentração plasmática da droga é aquela observada após absorção e distribuição e antes da eliminação. a fim de atingir a mesma concentração em que ela se encontra no plasma sanguíneo.VOLUME REAL E APARENTE DE DISTRIBUIÇÃO • Volume aparente de distribuição (Vd) é o volume no qual a droga teria que se dissolver. • O volume aparente de distribuição descreve a relação entre a quantidade de droga no corpo inteiro e a quantidade existente no plasma. . • Nesta definição.

.VOLUME REAL E APARENTE DE DISTRIBUIÇÃO • Elevados volumes aparentes de distribuição indicam que as drogas possuem grandes concentrações teciduais. • O volume aparente de distribuição se exprime em litros pelo peso total do corpo. em comparação com a concentração plasmática e vice-versa. ou por quilo do peso corpóreo.

• Polaridade. . • Grau de ligação com proteínas plasmáticas ou com proteínas teciduais. ionização.VOLUME REAL E APARENTE DE DISTRIBUIÇÃO • O volume aparente de distribuição de uma droga pode variar de indivíduo para indivíduo e de acordo com muitos fatores: – Dependentes da droga: • Lipossolubilidade.

a mesma dose de medicamento pode produzir os mais diferentes volumes aparentes de distribuição em diferentes pacientes. • Genética.VOLUME REAL E APARENTE DE DISTRIBUIÇÃO – Dependentes do paciente: • Idade. • Essas diferenças também resultam em diferentes respostas terapêuticas a uma mesma dose de medicamentos. • Peso e tamanho corporais. . • Concentração das proteínas plasmáticas. • Hemodinâmica. • Estados patológicos. • Então.

• Além desse passo sangue-cérebro.com este. as drogas que estejam no sangue também podem atingir o líquido cefalorraquidiano pela travessia do plexo coróide. de tamanho molecular reduzido. enquanto as drogas polares. constituindo a chamada barreira hemoliquórica. . ionizadas e de grande tamanho tendem a ser impedidas. atravessam a barreira hematoencefálica. lipossolúveis. chegar livremente ao cérebro.BARREIRA HEMATOENCEFÁLICA • Drogas apoLares. • Naturalmente a droga que atinge o líquido cefalorraquidiano vai.

portanto. • As drogas. o líquido cefalorraquidiano é contínuo com o fluido extracelular do cérebro.BARREIRA HEMATOENCEFÁLICA • O líquido cefalorraquidiano encontra-se no espaço subaracnóideo e nos ventrículos cerebrais e é formado nos plexos coróides. atingem o SNC através de duas barreiras: a hematoencefálica e a hematoliquórica. as duas barreiras são englobadas geralmente na expressão única hematoencefálica. . • Como. entretanto. que são capilares revestidos por um epitélio.

tranqüilizantes etc. – Drogas que precisam atingir o encéfalo. anestésicos.BARREIRA HEMATOENCEFÁLICA • Em clínica. a fim de modificar a atividade do SNC (hipnóticos. a barreira hematoencefálica assume importância especial em dois casos: – Quando se deseja levar agentes antimicrobianos até o SNC a fim de combater infecções aí localizadas. .).

• Outras substâncias atravessam com o auxílio de sistemas transportadores. Mas atravessa quando nos quadros de meningites. • As substâncias hidrossolúveis podem atravessar por difusão simples se possuírem pequeno peso molecular (uréia. . como é o caso da glicose. álcool).BARREIRA HEMATOENCEFÁLICA • A penicilina tem dificuldade em atravessar a barreira porque é ácido orgânico muito ionizado e sua fração não-ionizada não é lipossolúvel. • Os anestésicos gerais facilmente atingem o SNC por não serem ionizados e porque são lipossolúveis com elevado coeficiente de partição gordura/água.

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BARREIRA PLACENTÁRIA • A barreira placentária representa um conjunto de tecidos que se localizam entre a circulação materna e a fetal. • Essa barreira pode facilitar ou restringir a passagem de drogas da circulação materna para a fetal. • Os anestésicos. do mesmo modo como acontece na barreira hematoencefálica. álcool. . morfina e heroína.000. • As drogas que atravessam essa barreira biológica são as lipofílicas e não-polares e de peso molecular inferior a 1. antibióticos. por possuírem as propriedades citadas.

produzidos pela placenta. mas também um tecido metabolizador que pode transformar drogas. podem ser mais tóxicos do que a droga originária e lesar o feto. produzindo metabólitos das mesmas e até inativá-las. os metabólitos de drogas. assim.BARREIRA PLACENTÁRIA • A placenta não é apenas uma barreira inerte. • A talidomina é teratogênica porque a placenta ou feto a metabolizam e produzem metabólitos polares que são responsáveis pelos efeitos sobre o feto. os órgãos ainda imaturos do feto. protegendo. • Por outro lado. .

.• Vias de entrada de compostos estranhos no organismo fetal através da placenta.

. a mistura do sangue venoso dilui a concentração da droga antes de ela chegar às artérias uterinas. no fígado ou pulmões. Nesses dois casos. • As drogas que são absorvidas pelo trato gastrointestinal são parcialmente metabolizadas na mucosa intestinal.BARREIRA PLACENTÁRIA • As drogas que penetram no organismo materno através da pele podem ser parcialmente metabolizadas na própria pele ou nos pulmões.

.BARREIRA PLACENTÁRIA • As drogas absorvidas pela mãe por via inalatória são logo transferidas para o sangue arterial e daí à circulação uterina. • Conclui-se então que as drogas absorvidas pela via pulmonar materna são potencialmente mais perigosas para o feto do que as drogas absorvidas pelas outras vias.

• Já vimos que as proteínas plasmáticas constituem um reservatório provisório das drogas. mas os verdadeiros depósitos são representados pelos outros tecidos.ACUMULAÇÃO DE DROGAS • Certas drogas não se distribuem de maneira uniforme. • Esses depósitos ou seqüestros estabelecem um equilíbrio com o plasma sangüíneo e vão-se liberando lentamente. . • Os metais pesados. como mercúrio e bismuto. fixam-se no baço. por exemplo. acumulando-se preferencialmente em determinados tecidos. rim e fígado.

Iury Zoghaib .BIOTRANSFORMAÇÕES DAS DROGAS Prof.

para serem mais facilmente eliminadas pelo rim. • Estas modificações que se processam nas substâncias têm a finalidade de torná-las mais polares.CONCEITOS • As biotransformações das drogas constituem processos complexos de interação entre droga e organismo. • A droga modifica a função orgânica (efeito). . mais solúveis na água. a mais importante via de eliminação. e o organismo transforma a droga (metabolismo).

pele. pulmões. como os rins. mucosa intestinal e plasma sanguíneo. • Outros órgãos e tecidos também participam do metabolismo.CONCEITOS • As transformações que se processam nas drogas são governadas por enzimas ou sistemas enzimáticos existentes em vários órgãos e tecidos. • O fígado é o órgão central do metabolismo das drogas. .

ENZIMAS CATALISADORAS DAS DROGAS • Para que uma reação enzimática se realize são necessários a enzima e o substrato. • Enzimas são catalisadores de natureza protéica. • A holoenzima (enzima completa) é formada de duas frações: apoenzima (fração protéica) e coenzima (fração aprotéica). elaborados pelos seres vivos. que participam das complexas reações vitais. .

recebe o nome de ativador ou cofator. • O substrato (droga) é a substância sobre a qual a enzima age. como no caso dos íons.ENZIMAS CATALISADORAS DAS DROGAS • Quando a natureza da coenzima é muito simples. .

As principais coenzimas metabolizadoras das drogas são: .

ENZIMAS CATALISADORAS DAS DROGAS • De acordo com sua origem. rico em fragmentos de retículos endoplasmáticos. as enzimas metabolizadoras das substâncias estranhas ao organismo podem ser divididas em três grupos: 1. localizadas na parte lisa do retículo endoplasmático das células. . Enzimas microssomais metabolizadoras das drogas. – Microssomo hepático é a fração subcelular de homogenado de fígado. principalmente hepáticas.

lisossomo. citoplasma e plasma sanguíneo. existentes na mitocôndria.ENZIMAS CATALISADORAS DAS DROGAS 2. . Enzimas da flora intestinal. elaboradas pelas bactérias do intestino. 3. Enzimas não-microssomais.

as reações que metabolizam as substâncias estranhas ao organismo dividem-se em dois grupos: – Reações não-sintéticas: • São reações bioquímicas que modificam as drogas por introdução ou desmascaramento de radicais em suas estruturas.REAÇÕES METABOLIZADORAS DAS DROGAS • Sob o ponto de vista bioquímico. . redução e hidrólise. • Estas reações são preparatórias das sínteses. • Realizam-se por: oxidação.

• Como exemplos de grupos funcionais de drogas. ácido sulfúrico. ou dos seus metabólitos aos grupos de substâncias endógenas. temos: metila. . ácido glicurônico e aminoácidos.REAÇÕES METABOLIZADORAS DAS DROGAS – Reações sintéticas (sínteses ou conjugações): • São reações químicas que conjugam os grupos funcionais das drogas. ácido acético. temos: hidroxila. carboxila e amino. • Como exemplos de grupos funcionais de substâncias endógenas.

só atingindo os níveis do adulto após seis semanas. • No prematuro e no recém-nascido está diminuído. . • Os velhos são mais hipersensíveis às drogas. o jejum e a subnutrição produzindo a diminuição de proteínas e outros elementos nutricionais necessários à síntese das enzimas orgânicas vão produzir diminuição do metabolismo das drogas.FATORES FISIOLÓGICOS • No feto o sistema enzimático metabolizador das drogas está ausente. • A dieta carente. A causa desta hipersensibilidade tem sido atribuída a uma deficiência na elaboração de enzimas.

podendo também processar-se em outras enzimas hepáticas. – Esta ativação ocorre nas enzimas oxidativas. • Ativação enzimática (indução): – A indução das enzimas microssomais pode provocar uma diminuição quantitativa da ação e da toxicidade da droga. – As substâncias básicas se eliminam mais facilmente em meio ácido.FATORES F ARMACOLÓGICOS • pH urinário: – O pH urinário assume grande importância na excreção das drogas ácidas e básicas. enquanto os ácidos se excretam melhor em meio alcalino. .

produzindo um aumento da ação da acetilcolina. que bloqueia a atividade da acetilcolinesterase. – A inibição enzimática se processa também em enzimas extra-microssomais.FATORES F ARMACOLÓGICOS • Inibição enzimática: – As enzimas oxidativas microssomais podem ser inibidas por drogas. como no caso da prostigmina. . como o éster dietilaminoetanol do ácido difenilpropilacético (SKF 585A) e N-metil-3-piperidildifenilcarbonato (MPDC).

Iury Zoghaib .Excreção das Drogas Prof.

CONCEITOS • Atualmente o termo eliminação não significa apenas excreção. realizam sua redistribuição tecidual. suor. as drogas ou seus metabólitos voltam à corrente sanguínea e são excretados através dos rins. removendo a droga do seu local de ação. terminam sua ação no organismo. • No processo de excreção. biotransformação inativadora e redistribuição tissular). em menor grau. lágrimas. saliva. mas também inclui processos metabólicos que inativam a droga e. secreção nasal etc. pulmões. . bile. leite. • Esses três processos (excreção.

Secreção tubular. • A excreção renal é realizada por dois processos: 1. • Também na excreção se aplicam os conhecidos princípios de transporte através das barreiras biológicas.CONCEITOS • A via renal constitui a principal via de excreção das drogas. Filtração glomerular. 2. .

CONCEITOS
• No caso da excreção renal, os epitélios dos túbulos proximal e distal permitirão a reabsorção ou não de substâncias que se acham no filtrado glomerular de acordo com as propriedades físicas do meio (pH) e da molécula da droga (tamanho, lipossolubilidade, ionização). • As drogas que forem filtradas pelo glomérulo renal, se possuírem elevado coeficiente de partição lipídio/água (lipossolúvel), não se ionizarem e tiverem pequeno tamanho molecular, serão reabsorvidas, voltando à circulação geral.

CONCEITOS
• Qualquer droga que esteja livre no sangue pode ser filtrada pelo glomérulo renal. • A parte da droga que está ligada às proteínas plasmáticas e as drogas livres de elevado peso molecular não são filtradas. • Fisiologicamente, a reabsorção tubular renal por transporte ativo traz, de volta ao plasma muitas substâncias que sofrem filtração glomerular, como, por exemplo, a glicose e aminoácidos. • O fenômeno oposto consiste na secreção tubular, isto é,substâncias que atingem a luz tubular não pela filtração glomerular, e sim pela travessia do epitélio tubular a partir do plasma sanguíneo.

CONCEITOS
• O grau de ligação protéica plasmática das drogas não influi significativamente na sua secreção tubular, pois a célula tubular renal é capaz de separar a proteína plasmática a fim de excretar a droga. • O sistema transportador tubular desse mecanismo segue os princípios do transporte ativo. • Essas drogas, depois de secretadas pelos túbulos, caem na luz tubular e podem seguir dois caminhos: (a) serão excretadas com a urina; (b) poderão ser reabsorvidas.

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• A droga pode ser excretada sem modificações ou parcialmente sob a forma de metabólitos. • O clearence da creatinina. • O sangue se livra e é depurado da substância em questão na unidade de tempo (minuto). CLEARANCE RENAL DAS DROGAS . por exemplo. Às vezes a palavra clearence é traduzida por depuração. • O clearence de uma droga pode ter o mesmo conceito atual de eliminação. isto é. é de 120 ml por minuto. metabolismo e excreção.• Clearence é a palavra inglesa usada universalmente para indicar a remoção completa de determinado soluto ou substância de um volume específico de sangue na unidade de tempo.

• O clearence ou depuração de uma droga é inversamente proporcional à sua meia-vida de eliminação (T1/2β) e diretamente proporcional ao volume aparente de distribuição (Vd). quanto maior for o clearence da droga maior será a sua eliminação. . a eliminação pulmonar e excreção fecal são os processos usuais de eliminação das drogas que determinam o clearence. a excreção renal. • Quanto maior o volume aparente de distribuição. • Para qualquer valor de Vd. mais achatada será a curva da concentração na fase de eliminação (β) e mais lentamente diminuirá a concentração plasmática.CLEARANCE DAS DROGAS • As biotransformações hepáticas.

ligação com proteína plasmática e fluxo sanguíneo renal. mesmo em indivíduos com função renal normal.CLEARANCE DAS DROGAS • Para qualquer valor da meia-vida de eliminação (T1/2β) quanto maior o volume de distribuição (Vd) maior será o clearence da droga. pode variar de paciente para paciente e em diferentes ocasiões de acordo com o pH urinário. • O clearence da creatinina é um índice da função renal porque esta substância endógena sofre filtração glomerular completa e sua secreção e reabsorção tubulares são mínimas. • O clearence renal de uma droga. .

INSUFICIÊNCIA RENAL E EXCREÇÃO DE DROGAS .

especialmente pela sua capacidade metabolizadora. • O clearence hepático mais elevado possível é igual à taxa de fluxo sanguíneo que passa pelo fígado. sua biodisponibilidade sistêmica será igual a zero.CLEARANCE HEPÁTICO DAS DROGAS • Apesar de a via hepática não ser a via habitual de excreção. por volta de 1. • Uma droga com este clearence hepático será completamente removida do sangue em uma passagem através do fígado e.5 litro/minuto em adulto normal. ocupa lugar estratégico na distribuição e destino das drogas. . se ela é administrada por via oral. isto é. o fígado.

• Entre as causas mais comuns dessa alteração citamse: – Indução ou inibição das enzimas hepáticas que metabolizam as drogas.INSUFICIÊNCIA HEPÁTICA E DISTRIBUIÇÃO DE DROGAS • Na presença de patologia hepática. se alterado. . vai modificar o clearence total das drogas. – Estase biliar. – Doença hepática. • O clearence hepático. o metabolismo e a eliminação das drogas podem ser alterados.

. • O clearence total seria a soma dos clearences individuais da droga pelos diversos órgãos e tecidos do corpo.CLEARANCE CORPÓREO TOTAL • A velocidade de eliminação de uma droga pelo corpo dividida pela sua concentração plasmática média fornece o clearence total. • O clearence corpóreo total é calculado pela divisão da dose da droga disponível sistematicamente pela área situada sob a curva da concentração pelo tempo (AUC) produzida por aquela dose.

RELAÇÃO DOSE-EFEITO Prof. Iury Zoghaib .

• Entende-se como local de ação as estruturas a serem afetadas pela droga. na faixa de sensibilidade da estrutura afetada pela droga. a intensidade do efeito é diretamente proporcional à sua concentração no local de ação. . conhecidas também como biofases.CONCEITOS • Para qualquer substância farmacologicamente ativa.

se possível.CONCEITOS • O estudo da dose se chama posologia. • A dose de um medicamento. doses interpretadas de acordo com a curva de Gauss. . • A regra principal da posologia é que ela deve ser suficiente para produzir o efeito terapêutico desejado e ótimo. isto é. sem se observarem reações adversas e efeitos colaterais. em terapêutica clínica. com a menor quantidade possível de medicamento e. • Em clínica usam-se doses médias. deve ser suficiente e nunca excessiva.

. • A curva de Gauss fornece dados e princípios que podem ser aplicados a todos os pacientes. • A dose aplicada visa à concentração do medicamento na biofase (uso sistêmico ou tópico) onde ele vai agir. constituindo um meio estimulante ou depressor das células atingidas.CONCEITOS • Mesmo os pacientes aparentemente idênticos em todos os aspectos não respondem de modo uniforme à mesma dose do medicamento. • A dose média é a dose com que se inicia o tratamento e pode ser mantida ou modificada de acordo com a resposta do paciente.

.

• Quando surgem reações adversas. nas farmacopéias. • Refere-se em geral à via oral de administração e a um adulto de 70 kg. e em geral é. • Dose oficial é aquela registrada nos compêndios oficiais. CONCEITOS . • A dose oficial pode ser. • Naturalmente que a dose usual pode variar de acordo com o caso clínico. • Esta dose usual se refere à quantidade da droga que habitualmente produz no adulto o efeito terapêutico esperado.• A concentração ótima representa a dose adequada. a dose deve ser alterada ou se suspende a medicação. a dose usual da droga. isto é.

• Em ambas as possibilidades. Por outro lado. • Quando o caso clínico permite. a não ser que exista ampla margem de segurança. . sua resposta ao tratamento. a dose correta dependerá do peso. a posologia inadequada da droga indicada é tão prejudicial quanto o uso de droga não indicada. em casos graves. o estabelecimento da dose deve ser cuidadoso e por meio de tentativa. sua sensibilidade ou tolerância e possível antagonismo ou sinergismo com outras medicações. condição do paciente. o tratamento deve ser agressivo. idade.CONCEITOS • Para muitas drogas.

CONCEITOS • A dose inicial mínima é aquela usada em pacientes que jamais tomaram a droga e representa a menor quantidade capaz de produzir efeito terapêutico. eleva-se a dose. se se deseja efeito mais intenso. • Se o efeito é satisfatório. • A dose mínima mortal ou letal se refere à menor quantidade da droga capaz de produzir a morte. mantém-se a dose. • A dose máxima é definida como a maior dose tolerada sem sintomas tóxicos. .

• A dose terapêutica ou dose efetiva se situa entre as doses terapêuticas mínima e máxima. • Significa que é a dose mortal para dada porcentagem de animais. usualmente 50%.de onde surgiu a expressão dose letal 50% (DL50) ou dose mortal 50% (DM50). .CONCEITOS • A dose letal ou mortal mediana é a dose que se determina em animais de laboratório em condições controladas. • O índice terapêutico é um algarismo resultante da divisão da DL50 pela DE50.

CONCEITOS • A dose tóxica é aquela capaz de produzir perturbação funcional acentuada no organismo tanto no homem quanto no animal experimental. • A diferença de doses entre os sexos é geralmente orientada pelas diferenças de peso. prematuro. . e também deve-se levar em conta se o paciente é recém-nascido. velho. a dose é estabelecida em relação ao peso. • Em geral. o peso de qualquer adulto assume importância primordial na determinação da posologia. • Para as drogas muito potentes. jovem. se é muito gordo ou muito magro.

Gráfico de índice terapêutico .

RELAÇÃO ENTRE DOSE E EFEITO .

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