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Rev. bras. alerg. imunopatol.

Copyright 2005 by ASBAI

ARTIGO DE REVISO

Urticrias
Urticaria
2, Roberta F. J. Criado1 , Juliano C. Philippi 2 3. Roberta S. Franco , Joo F. de Mello

A urticria constitui uma das dermatoses mais freqentes: 15% a 20% da populao tm pelo menos um episdio agudo da doena em sua vida. Hoje a tendncia defini-la como sndrome que tem em comum o aparecimento da leso elementar Urtica. classificada segundo a evoluo em aguda (durao menor que seis semanas) ou crnica (alm de seis semanas). O tratamento da urticria pode compreender medidas no farmacolgicas e intervenes medicamentosas, as quais so agrupadas em tratamentos de primeira (anti-histamnicos), segunda (corticosterides e anti-leucotrienos) e terceira linha (medicamentos imunomoduladores). Rev. bras. alerg. imunopatol. 2005; 28(6):273-283 Urticria, Histamina, Mastcitos, Antagonistas da histamina, Antagonistas dos receptores de histamina, Corticosterides, urticria/ teraputica.

Resumo

Abstract Urticaria has several clinical presentations and causes. It is one of the most frequent dermatological conditions: 15% to 20% of the population has at least one acute eruption during his or her lifetime. The classification of urticaria is based on temporal evolution in acute (less than 6 weeks) or chronic (beyond 6 weeks). Management pathways may involve nonpharmacological measures and drug interventions, which are grouped into first (antihistamines), second (corticosteroids and anti-leukotrienes) and third-line therapies (immunomodulators).

Rev. bras. alerg. imunopatol. 2005; 28(6):273-283 Urticaria, Histamine, Histamine Antagonists, Histamine Antagonists, Adrenal Cortex Hormones, Cyclosporine. Urticaria /treatment

Urticrias
As urticrias so afeces freqentes com taxas de prevalncia acumulativas que variam entre 15% e 25%. Tambm se observa que 0,1% da populao apresenta urticria quando sob exame fsico1-3. Cinqenta por cento das urticrias persistem por mais de um ano e 20% podem persistir alm de 20 anos causando importante perda da qualidade de vida dos pacientes acometidos por este mal, mostrando a importncia do seu estudo1. Antes classificada como uma doena nica a urticria hoje entendida como um grupo de enfermidades agrupadas sob o mesmo nome em virtude da presena da leso comum que se denomina urtica que representa o edema e eritema da derme superficial1,2. Pode ou no ser acompanhada por angioedema, que representa o edema da derme profunda, do subcutneo e do trato gastrintestinal1-3. Seu diagnstico fundamentalmente clnico. A urtica apresenta trs caractersticas tpicas: (i) edema central de tamanho variado, quase que invariavelmente circundado por um eritema reflexo; (ii) prurido associado e s vezes sensao de queimao; (iii) natureza efmera, com a pele retornando ao seu aspecto normal geralmente dentro de uma a 24 horas3. Outro aspecto relevante a cor da urtica. As urticas induzidas pela histamina so de cor clara, circundadas por um eritema rseo. As urticas de eritema vermelho acentuado, purpricas ou violceas levam a suspeita clnica de urticria vasculite, pelo dano vascular intenso e escape capilar em associao com a formao da urtica1. O angioedema definido por: (i) edema sbito e pronunciado da

derme profunda e subcutneo; (ii) maior freqncia do sintoma de dor em relao ao prurido; (iii) acometimento freqente das membranas mucosas, e (iv) resoluo do quadro em torno de 72 horas, de forma mais lenta em relao urticas3.

Aspectos histopatolgicos:
Sob a microscopia ptica de luz a urtica clssica demonstra edema da epiderme e da derme superficial e mdia, com dilatao das vnulas ps-capilares e vasos linfticos da derme superficial1. No angioedema, as alteraes similares ocorrem na derme profunda e no subcutneo1. Dependendo da durao da urtica, h infiltrado inflamatrio misto perivascular de intensidade varivel, constitudo por neutrfilos e/ou eosinfilos, macrfagos e linfcitos do tipo T - auxiliares. Aumento moderado no nmero de mastcitos tem sido observado por alguns autores, especialmente na urticria crnica. Na urticria de presso tardia o infiltrado localiza-se preferencialmente na derme mdia e na profunda4. Em estudo das alteraes ultra-estruturais da resposta inflamatria na urticria aguda induzida pela exposio a medicamentos, sob a microscopia eletrnica de transmisso, observamos aumento no nmero de linfcitos, particularmente, distribudos em torno dos capilares da derme superficial, diretamente em justaposio com dendrcitos da derme e mastcitos, os quais conjuntamente com as clulas satlites e clulas veladas constituem a unidade micro vascular da derme (UMD), descrita por Sontheimer5.

Servio de Alergia do Hospital do Servidor Pblico Estadual de So Paulo 1. Mdica Alergista, Mestre em Medicina, Mdica do servio de Dermatologia da Faculdade de Medicina do ABC. 2. Mdico residente /estagirio do Servio de Alergia do Hospital do Servidor Pblico Estadual de So Paulo. 3. Mdico Alergista, Doutor em Medicina, Diretor do Servio de Alergia do Hospital do Servidor Pblico Estadual de So Paulo. Artigo submetido em 27/10/2005, aceito em 15/12/2005.
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Urticrias

Classificao da urticria e quadro clnico:

Historicamente as urticrias eram classificadas segundo as provveis etiologias, porm o espectro das manifestaes clnicas dos diferentes subtipos de urticria muito amplo, podendo coexistir dois ou mais subtipos de urticria em um mesmo paciente6. Segundo o consenso da European Academy de 20046 as urticrias podem ser classificadas segundo o quadro I. Esta

classificao no ainda perfeita, visto que h algumas inconsistncias como, por exemplo, as urticrias fsicas tambm tm natureza crnica. Contudo as urticrias fsicas so assim agrupadas por causa da natureza especial dos seus fatores desencadeadores e pela durao efmera de seus sintomas que normalmente no ultrapassam duas horas depois de terminado o estmulo, exceo feita urticria tardia de presso. Na urticria aguda e crnica as urticas surgem espontaneamente, sem estmulo fsico externo7.

Quadro I - Classificao da urticria com base na sua durao, freqncia e causas Tipo de urticria
I. Urticria espontnea: . Urticria Aguda Urticria Crnica

Durao
. Menor que seis semanas Maior que seis semanas Diria ou quase que diariamente durante a semana. Perodos livres de sintomas variando em dias a semanas

1.Contnua 2.Recorrente Tipo

dermografismo urticria de presso tardia

II. Urticrias Fsicas:

Desencadeantes:
Foras mecnicas na pele (urticas surgem em um a cinco minutos). presso vertical (urticas surgem aps trs a oito horas de perodo de latncia). ar frio/ gua / vento Calor localizado ultravioleta (UV) e/ou luz visvel foras vibratrias, em geral, dispositivos pneumticos

urticria de contato ao frio urticria de contato ao calor urticria solar urticria/angioedema vibratrio III. Tipos especiais de urticria: (i) Urticria colinrgica (ii) Urticria adrenrgica (iii) Urticria de contato (alrgica ou pseudo-alrgica) (iv) urticria aquagnica IV. Doenas distintas relacionadas urticria por aspectos histricos: (i) Urticria pigmentosa (mastocitose) (ii) Urticria vasculite (iii) Urticria ao frio familiar Adaptado de Zuberbier et al (ref 1).

A intensidade da doena pode ser classificada por um sistema de pontuao, proposto por Zuberbier et al. que se trata de um sistema simples podendo ser realizado tanto pelo mdico quanto pelo paciente nas suas atividades dirias (quadro II). Esta pontuao importante, pois permite ao mdico um parmetro objetivo da gravidade da urticria como tambm da eficcia ou no do tratamento.

Quadro II - Avaliao da intensidade da urticria. Escore* 0 1 2

nenhuma Leve (< 20 urticas /24 horas) Moderada (21-50 urticas/24 horas) Grave (> 50 urticas /24 horas ou 3 grandes reas confluentes de urticas) *Soma de escores (urticas+prurido) = (0-6). Adaptado de Zuberbier et al. (ref 1).

Urticas

nenhuma Leve Moderada Intenso

Prurido

A urticria crnica ou a urticria vasculite pode ser associada a grande nmero de doenas imunes sistmicas ou sndromes raras, alm de doenas auto-imunes do tecido conectivo, apesar de estas desordens serem raramente observadas nos pacientes com urticria crnica na prtica diria. Nestes casos, as leses urticariformes podem ser incomuns, e outros sinais e sintomas de doena sistmica estar presentes, como: febre, linfadenopatia, hepato e/ou esplenomegalia, entre outros. Relata-se maior ocorrncia de urticria entre os pacientes com fibrose cstica.

Fisiopatologia e mecanismos etiopatognicos:

A urtica se forma pela trplice reao de Lewis: podendo ser reproduzidas pela injeo intradrmica de vrios mediadores vaso ativos, comuns aos mastcitos, que so considerados os principais protagonistas na maioria dos casos de urticria e angioedema9. A estimulao dos mastcitos na pele humana pode ocorrer de vrias formas como podemos notar na figura

Urticrias

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110. Uma vez estimulados os mastcitos iniciam um processo de degranulao que pode ser inibido pela adrenalina, teofilina e adenosinamonofosfato dibutil cclico (AMPc), os quais atuam nos nucleotdeos cclicos, bem como pela citocalasina B e colchicina, as quais interferem com o funcionamento dos microtbulos e com a formao da protena tubulina11. A histamina liberada tambm pode inibir uma futura degranulao por mecanismo de retroalimentao negativa, envolvendo os receptores H2 e elevando os nveis da AMPc10,11. A acetilcolina, por sua vez, aumenta a libera-

o da histamina por elevar os nveis do monofosfato de guanosina cclico (GMPc)11. A degranulao dos mastcitos promove a liberao de mediadores pr-formados e gerao de novos metablitos derivados de lipdeos10. (figura 1). A sucesso de mediadores secretados pelos mastcitos ativados inicia uma resposta imediata na urticria, e pode ser capaz de desencadear estado mais persistente de inflamao, que segundo Schwartz (1991), denominado de resposta de fase tardia da urticria (figura 1).

Figura 1 - Mecanismos fisiopatolgicos envolvidos na urticria

(+)

Ligao com FcRIa

EOS

LT Moncito
HRFs IL-1 IL-8 (+)

Anticorpo anti-IgE Estmulos Fsicos e no-Imunes

IL-3 GM-CSF Antgeno Anticorpo anti- receptor da IgE MBP (+)

IgE

e
ANAFILOTOXINAS

GM-CSF
Produo de Citocinas

TNF (, IL-1, IL4, IL-6)

C3a + C5a
Mediadores pre-formados

(+)

IL-3

Reao tipo II Reao tipo III

PAF Lib. Neuro- Metabolismo peptdeos cido aracdnico ( subst. P) NCF Histamina Via LIPO Via COX

(+) ENDO
Permeabilidade vascular, recrutamento de eosinfilos

Triptase Heparina ECF

Clivagem de C3
Inibio da coagulao

neutrfilos Prurido, vasodila -tao permeabilidade Permeabilidade vascular por reflexo axonal LTC4 PGD2 D4,E4 Permeabilidade vascular

eosinfilos

Os eosinfilos constituem clulas associadas com as doenas alrgicas dependentes de mastcitos, e so encontrados em alguns poucos subtipos de leses urticariformes nos exames de histopatologia de rotina10 , porm nas leses de urticria h uma reatividade elevada protena bsica principal (PBP) e protena catinica eosinoflica (PCE). Os leuccitos polimorfonucleares e os moncitos secretam fatores liberadores da histamina, que ativam os mastcitos humanos na pele e nos pulmes, in vitro, e os linfcitos B podem conter este efeito pela produo de um fator inibidor, que bloqueia a liberao da histamina9. De forma sinttica o quadro III discrimina os possveis mecanismos envolvidos na etiopatogenia das urticrias. Alguns aspectos de maior relevncia sero comentados a seguir:Auto-imunidade na urticria: A urticria crnica idioptica constitui cerca de 70% das urticrias crnicas, sendo que 25% a 50% destas demonstram auto-anticorpos liberadores de histamina direcionados contra os receptores de alta afinidade para IgE (FcRI) ou, menos freqentemente IgE, ou ambos. A presena destes auto-anticorpos caracteriza a denominada urticria crnica auto-imune12,13. Estes auto-anticorpos so do isotipo IgG1 e IgG312. A degranulao mastocitria ocorre pela ativao do complemento pela ligao destes autoanticorpos ao FcRI ou a

IgE ligada ao FcRI liberando C3a ou C5a13 Auto-imunidade tireide: Na literatura demonstrase que em at 20% dos doentes com urticria crnica refratria ao tratamento, podem ser encontrados ttulos elevados de anticorpos antitireide (antiperoxidase e antitireoglobulina), enquanto que, na populao geral espera-se encontr-los em apenas cerca de 3% a 4% dos indivduos normais14. O encontro da presena simultnea de auto-anticorpos antitireide e anticorpos anti-FcRI em alguns doentes com urticria crnica parece indicar a existncia de um estado de doena secundrio a um processo autoimune e/ou uma ruptura na regulao imune15. Esta idia reforada por Rottem, que no correlacionou a participao direta dos auto-anticorpos contra a tireide na etiopatogenia da urticria crnica, postulando que provavelmente estariam relacionados de forma paralela, como eventos auto-imunes14,15. Urticria de contato: A urticria de contato classificada como um tipo especial de urticria ou que foi definida pela primeira vez em 1975 e ocorre minutos a horas aps contato com substncias alergnicas. O prottipo desta reao a alergia ao ltex. Este tipo de urticria pode ser localizada ou generalizada e pode ser acompanhada de sintomas sistmicos16.

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Urticrias

Quadro III - Mecanismos fisiopatognicos das urticrias9 Mecanismos Exemplos

a.(1) Alergia a drogas, alergia a insetos e alergia alimentar a.(2) algumas urticrias fsicas (frio, dermografismo e solar) a.(3) urticria crnica idioptica com auto-anticorpos anti-receptor da IgE ou antitireide, lpus eritematoso sistmico, febre reumtica b.1) hepatite A ou B, citomegalovirus, Coxsackie vrus b.2) Helicobacter pylori, estreptococo b.3) Trichophyton sp., Candida sp. b.4) Giardia lamblia, entamoeba, trichinella c.1) urticria ao calor, angioedema hereditrio, reaes a hemoderivados c.2) antiinflamatrios no-hormonais e alimentos Polictions, codena, polimixina B Tumores, Sarcoidose

a. Imunes:

a.(1) induzida por antgenos a.(2) mediada por imunoglobulina; antgeno desconhecido a.(3) auto-imune

b. Infeces:

b.1) doenas virais b.2) doenas bacterianas b.3) infeces fngicas b.4) parasitas

c. Pseudo-alrgico: D. Outros:

c.1) mediado pelo complemento c.2) desconhecido D.1) qumicos liberadores da histamina D.2) doenas internas

realizado em 2003 , sugere a ausncia de relao entre a infeco pelo Helicobacter pylori e o curso da urticria crnica, recomendando a pesquisa da bactria apenas quando houver sintomas digestivos. Neste mesmo Consenso5 no se encontraram evidncias da associao de infeces bacterianas ocultas (infeces dentrias ou sinusais, por exemplo) e urticria crnica13. Acredita-se que a urticria na infncia tenha importante relao com infeces sejam elas virais ou bacterianas8. Outras Manifestaes sistmicas: O papel das manifestaes sistmicas nas urticrias, principalmente as crnicas, tem sido motivo de inmeras revises e relatos de casos3. Contudo vrios estudos controlados falham em mostrar que exista uma relao causal entre estas doenas e a urticria crnica. A Gastrina: Tharp et al17 sugeriram que a gastrina, um resduo de peptdeo de 17 aminocidos, liberada pelas clulas G do antro gstrico e duodeno proximal, imediatamente aps a alimentao, poderia estar envolvida nas reaes anafilticas e nas urticrias, relatadas aps a ingesto de certos alimentos. Estes autores demonstraram que a injeo intradrmica de gastrina ou pentagastrina provocou a liberao de mediadores dos mastcitos da pele. Reforando esta teoria encontra-se a observao de que uma correlao direta entre os sintomas clnicos com a deteco de IgE especfica a um antgeno no sempre possvel nos casos suspeitos de alergia alimentar. Sabe-se que a ingesto de protenas provoca secreo significativamente maior da gastrina, em comparao com carboidratos e lpides17. Intolerncia histamina e diamino-oxidase: Nas urticrias recorrentes e crnicas postula-se que possa estar envolvida uma intolerncia histamina, determinada por sobrecarga de histamina contida na dieta e/ou metabolismo anormal da histamina (deficincia da diamino oxidase)18. A diamino-oxidase a principal enzima envolvida na degradao da histamina, com atividade predominante na mucosa intestinal18. O lcool e alguns medicamentos podem diminuir a atividade desta enzima. Diversos experimentos tm demonstrado deficincia da diamino-oxidase nos entercitos dos doentes com urticria crnica ou recorrente18. Constituem medicamentos que podem inibir a atuao da diamino oxidase intestinal e determinar maior absoro da histamina, os seguintes: imipenem, dobutamina, pancurnio, pentamidina, verapamil, isoniazida, cido cla-

Participao do Helicobacter pylori e outras infeces bacterianas13 : O Consenso Francs sobre urticria

vulnico, dihidralazina, cloroquina, acetilcistena, metoclopramida e cefuroxime18.

Urticria aguda
aquela com durao menor que seis semanas20. Geralmente sbita com placas grandes acompanhadas com freqncia, de fenmenos gerais; duram geralmente horas20. O fator desencadeante mais facilmente encontrado (quadro IV)20, porm mesmo entre este tipo de urticria a causa no identificada bastante freqente. As causas mediadas pela IgE so mais comuns neste tipo de urticria e podem ser diagnosticadas pelo teste cutneo ou dosagem de IgE especfica (RAST)20. H de se ressaltar que para ser valorizado, o resultado de ambos deve ser correlacionado com o contexto clnico. Quanto s drogas cabe ressaltar que diferente das estatsticas internacionais em estudo conduzido em nosso servio observou-se que a maior causa de urticrias agudas por drogas foi a encontrada por antiinflamatrios no hormonais e analgsicos, talvez pela automedicao que prtica freqente em nosso meio22.

Quadro IV - Causas da urticria aguda.21

Idioptica Alimentos: frutas, frutos do mar, castanhas, condimentos, ch, chocolate e produtos de laticnios Drogas: cido acetil-saliclico e antiinflamatrios nohormonais antibiticos, morfina e codena Hemoderivados Radiocontrastes Infeces virais e doenas febris Picadas de abelha e vespa

Urticria crnica
dita crnica quando persistir por mais de seis semanas e ocorre com cerca de 30-50% dos pacientes com urticria. Raramente, apesar de investigao adequada, se encontra a etiologia. Em geral, atinge o sexo feminino de idade adulta. Em 2001, Kozel et al19 avaliaram 220 doentes adultos com urticria. Destes, 72 doentes (33,2%) apresentavam urticria fsica, 24 (10,9%) associao de urti-

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cria fsica e crnica idioptica, 78 (36%) urticria crnica idioptica, 20 (9,0%) associada a medicamentos, 15 (6,8%) por alimentos, 4 (1,8%) por infeces, 3 (1,4%) em decorrncia de doenas internas e 2 (0,9%) com urticria de contato. Uma etiologia pde ser identificada em 53,1% dos doentes. Trinta e cinco por cento dos doentes estavam curados aps um ano e neste perodo os sintomas diminuram em 28,9% dos doentes19, o que mostra a durao autolimitada da doena e que, na verdade, ao associarmos uma determinada causa urticria o fator de confuso a prpria durao. Outra observao do estudo foi a melhora em apenas 16,4% dos doentes com urticria fsica19 que, portanto, apresentaram o pior prognstico em relao durao da doena.

Urticrias fsicas e urticria colinrgica

As urticrias fsicas formam um grupo heterogneo de doenas pela ampla variabilidade de estmulos desencadeantes ou formas clnicas variveis, bem como por sua asso-

ciao com outros tipos de urticria. Ocorrem quando um estmulo fsico especfico reproduz a urtica7. A urticria colinrgica tem sido classificada separadamente das urticrias fsicas porque em verdade o estmulo o suor e ocorre por aquecimento global do corpo e no por estmulo localizado ao calor podendo tambm ocorrer por estmulo emocional ou gustatrio21. As urticrias aquagnicas e adrenrgicas tambm no so mais classificadas como urticrias fsicas e lembram uma urticria colinrgica21. A freqncia das urticrias fsicas em nossa populao desconhecida mas acredita-se que seja de 30-40 % das urticrias. Na criana esta freqncia de cerca de 6 a 25,5%21. O dermografismo, as urticrias ao frio e presso ocorrem freqentemente, juntamente com a urticria crnica idioptica, urticria colinrgica ou outras urticrias. De forma oposta, a urticria solar ou ao calor freqentemente surgem de forma isolada ou associadas apenas a outras urticrias fsicas7. O quadro V sintetiza os tipos de urticrias fsicas21.

Quadro V Tipos de urticrias fsicas Trauma Dermografismo mecnico

Imediato Tardio-aps 30 minutos do estmulo Sintomtico-prurido Variantes: branco, colinrgico, associado a mastocitose

Urticria de presso Angioedema vibratrio Calor

Imediata Tardia

Alteraes de temperatura

Urticria localizada ao calor Colinrgica (tem sido classificada por alguns autores como no fsica-v texto) Primria:Teste gelo + Secundria:Teste gelo + familiar Contato adquirido sistmica

U.colinrgica Prurido colinrgico Anafilaxia exerccio -induzida

Frio

crioglobulinemia, criofibrinogenemia, hemolisinas ao frio, Urticria ao frio tardia, dermografismo induzido pelo frio, eritema ao frio, vasculite frio-induzida Urticaria ao frio reflexa, urticria colinrgica ao frio primria Secundria (porfirias)

Luz UV
Angioedema

Urticria solar

A urticria ocorre freqentemente com angioedema ou isoladamente. Pode estar associada a outros sinais e sintomas de reao anafiltica sistmica (dispnia, sibilncia, taquicardia, hipotenso e sncope)22. O angioedema pode manifestar-se isoladamente em menos de 10% dos casos. Ocorre em qualquer idade, porm com maior ocorrncia entre os 40 aos 50 anos de idade, predominando no sexo feminino. Pode recorrer com episdios durante cinco ou mais anos e ento remitir. Drogas como os antiinflamatrios no-hormonais, os radiocontrastes e os inibidores da enzima conversora da angiotensina podem determinar angioedema agudo por mecanismos no imunolgicos2. A maioria dos casos permanece como idioptico2.

Angioedema por inibidores da enzima conversora da angiotensina (Angioedema por I-ECA): o angioe-

Os locais mais acometidos so lbios, plpebras, rea genital, palmas e plantas, membros e tronco. Os sintomas gastrintestinais so mais comuns nas formas hereditrias como clicas, disfagia, vmitos e diarria. No trato respiratrio produz dispnia e rudos respiratrios2.

dema ocorre em 0,1% a 0,2% dos pacientes que utilizam I-ECA, sendo mais comum entre afro-americanos. Pode ocorrer aps algumas horas do incio do tratamento at vrios meses aps a instituio da teraputica anti-hipertensiva. Os sintomas podem remitir at mesmo com a manuteno do inibidor da ECA, o que freqentemente leva a diagnstico equivocado e distinto. O mecanismo do angioedema IgE independente. Geralmente, o angioedema

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Urticrias

causado por I-ECA de curta ao, como captopril, costuma ser leve e prontamente tratado com anti-histamnicos e corticosterides. J aqueles que ocorrem com I-ECA de longa ao, como enalapril e lisinopril, tendem a ser mais

graves. O inibidor de C1 esterase (C1-INH) costuma ser normal nestes pacientes2. O angioedema no causado por drogas pode ser classificado em adquirido ou hereditrio23. O diagnstico laboratorial do angioedema pode ser sumarizado no quadro VI23.

Quadro VI - Diagnstico laboratorial do angioedema. C4 Angioedema Hereditrio Tipo I Angioedema Hereditrio Tipo II Angioedema Adquirido Tipo I Angioedema Hereditrio Tipo II
diminudo diminudo diminudo diminudo

C1q
normal normal diminudo diminudo

C1-INH# (quantitativo)
diminudo normal diminudo

C1-INH# (funcional)
diminudo diminudo diminudo diminudo

#: C1-INH (inibidor da C1 esterase).

normal ou levemente diminudo Adaptado de Grumach AS (ref 25)

Diagnstico etiolgico das urticrias A urticria por vezes uma doena que frustra o mdico que deseja encontrar uma causa para os sintomas dos pacientes19. Por causa da heterogeneidade desta doena e seus variados subtipos, um protocolo para o diagnstico pode ser delineado, de forma que inclua a histria detalhada do paciente e o seu exame fsico completo, bem como exames laboratoriais e testes de provocao conforme orientados pela causa suspeita indicada pela anamnese e exame fsico22. De todos os procedimentos diagnsticos, a

anamnese contendo todos os possveis agentes ou fatores desencadeantes e aspectos significativos sobre a natureza da urticria a etapa mais relevantes na investigao22. O segundo passo o exame fsico completo do paciente, incluindo a palpao de gnglios, fgado, bao, inspeo do tegumento e orofaringe. Este tambm deve incluir teste para dermografismo, desde que o paciente esteja sem tratamento por pelo menos dois dias. Os passos subseqentes dependem da natureza do subtipo de urticria e encontram-se resumidos na figura 219.

Figura 2 - Algoritmo de investigao da urticria e angioedema

Leso edematosa da pele Superficial > 24 horas Bipsia < 24 horas Com urticria Sem urticria Nenhuma causa especial relacionada ao Angioedema Teste + para presso Profundo

Urticria / Angioedema

Vasculite

Drogas, eg, inibidor da ECA

Sem vasculite Durao < 6 semanas

Durao > 6 semanas

Urticria Vasculite

Urticria Aguda
Exames subsidirios para excluir doenas auto-imunes

Anamnese, Teste para dermografismo

Medidas diagnsticas especficas limitadas, tratamento sintomtico

Urticria Fsica ou Colinrgica Testes especficos

Urticria Crnica Exames especficos

Nveis ou funo anormal do inibidor da C1 esterase

Urticria de Presso Tardia

Deficincia adquirida do inibidor da C1 esterase Angioedema Hereditrio

Adaptado de Grattan et al ( ref 24)

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maioria dos pacientes com doena leve que responde ao uso de anti-histamnicos. Para aqueles com doena mais grave e que no obtm melhora com o tratamento convencional, um guia til de investigao consiste em solicitar-se um hemograma completo (o que auxilia na deteco de leucoses ou eosinofilia indicativa de infees helmnticas intestinais), protena C reativa (normal na urticria crnica idioptica e geralmente elevada na urticria vasculite e na sndrome de Schnitzler e em algumas urticrias auto-imunes). A pesquisa de auto-anticorpos da tireide e testes da funo tireoideana pode ser indicada. Os exames subsidirios melhor recomendados para os vrios subtipos de urticria esto resumidos no quadro VII. Exames adicionais

Segundo o Guidelines da British Association of Dermatologists22 de 2001 no se recomenda investigaes para a

devem ser reservados a pacientes selecionados. No h atualmente um teste laboratorial que avalie a presena dos auto-anticorpos liberadores de histamina, porm em centros com experincia o teste intradrmico com o soro autlogo oferece razovel sensibilidade e especificidade. Este teste realizado atravs da coleta de sangue do doente, durante episdio de urticria, com separao do soro por centrifugao12. Posteriormente se injeta, via intradrmica, um volume de 0,05 ml do soro na pele clinicamente no envolvida pela urticria12. A reao na pele inoculada submetida leitura aps 30 minutos12. A formao de uma urtica com dimetro, pelo menos 1,5 mm maior, que o edema provocado pela injeo de soluo salina estril, usada como controle, considerado como teste positivo. (grau de recomendao B)12.

Quadro VII - Investigao laboratorial da urticria Tipo Urticria Aguda e Episdica Urticria Crnica Urticria Fsica Angioedema sem Urticas Urticria Contato Urticria Vasculite HMG
(-) (+) (-) (-) (-) (+)

PCR
(-) (+) (-) (-) (-) (+)

Anticorpos Tireide/TSH
(-) (+) (-) (-) (-) (-)

C4 (-) (-) (-) (+) (-) (+)

Bipsia
(-) (-) (-) (-) (-) (+)

Provocao
(+) (-)* (+)$ (-) (+) (-)

se antgeno (droga,alimento) suspeito *Nos casos de suspeita de urticria auto-imune pode ser realizado o teste do auto-soro $ em casos de urticria ao frio solocitar crioglobulinas e criofibrinognio, hemograma e PCR

teste realizado no dorso, considerado a regio mais reativa, com um instrumento denominado dermografmetro, porm pode ser substitudo por um objeto de ponta romba. Urticria de contato ao frio adquirida: Aplicao de cubo de gelo envolvido em saco plstico sobre a pele por um perodo de cinco minutos. A resposta ocorre dentro de dez minutos. Caso o teste do cubo do gelo for negativo, pode-se imergir o brao em gua fria (5 a 10C) por dez minu-tos. Urticria ao frio reflexa: Apenas a exposio do corpo ao frio induz a urtica, sendo o teste do cubo do gelo negativo. As urticas podem ser provocadas pelo resfriamento do corpo em sala a 4C, por 30 minutos. Urticria de presso tardia: Aplica-se uma roda perpendicularmente sobre o dorso ou a coxa do paciente, de 1,5 cm de dimetro, com um peso de 2,5 a 4,5 kg por 20 minutos ou 15 minutos respectivamente. Surgimento de urtica na rea do teste dentro de um perodo de seis horas indica teste positivo. Urticria solar: A provocao com luz solar natural, luz monocromtica ou ainda simulador solar artificial por um perodo de dez minutos, quando se espera o surgimento de urticas. Urticria aquagnica: Aplicar gua atravs de gaze embebida em gua a 37oC, por 20 minutos, ou banhar o paciente em gua na temperatura corporal.

Dermografismo sintomtico imediato (Urticria factitia): Aplicao de presso de menos de 36 g/mm2. O

Alguns testes para o diagnstico de urticria fsica podem ser realizados com relativa facilidade em qualquer centro e possibilitam o diagnstico deste tipo de urticria. A seguir sintetizamos a padronizao internacional para investigao das urticrias fsicas21,25:

Urticria de contato ao calor adquirida: Aplicar um frasco contendo gua aquecida a 38oC a 50oC por um a cinco minutos. As urticas surgem dentro de minutos no local da aplicao. Angioedema vibratrio: Aplicao de estmulo vibratrio (de preferncia um vibrador de vrtex laboratorial) sobre o antebrao do paciente por 15 minutos. Urticria colinrgica: Surgem urticas no local da aplicao dentro de dez minutos aps o teste. Submeter o paciente a exerccio fsico (ex. corrida) a ponto de sudorese, ou ento, imerso parcial do corpo em gua aquecida a 42oC por dez minutos. O teste provoca rpido aparecimento de urticas. Caso o teste seja negativo deve ser repetido em outro dia, para confirmao.
Diagnstico diferencial:
Urticrias: Embora identificar erupo cutnea como a urticria no seja difcil, algumas condies podem ser morfologicamente similares urticria, de forma a gerar confuso (quadro VIII)1,2.

Quadro VIII - Diagnsticos diferenciais da urticria.

Prurigo estrfulo Eritema polimorfo Penfigide bolhoso Mastocitose Vasculites e Poliartrite Lpus eritematoso Erupes morbiliformes droga

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Urticrias

Angioedema: Casos tpicos de angioedema so facilmente diagnosticados. O edema agudo dos tecidos profundos deve ser distinguido da anafilaxia e deve ser considerada a possibilidade de obstruo das vias areas. Enquanto as leses do angioedema duram tipicamente entre 48 a 96 horas, as doenas que constituem diagnsticos diferenciais so mais duradouras. No quadro IX. podemos observar alguns diagnsticos diferenciais do angioedema.
Quadro IX - Diagnsticos diferenciais do angioedema.
Anafilaxia Sndrome de Melkersson-Rosenthal Erisipelas Celulite infecciosa Dermatite de contato Fotodermatite Linfedema

Tratamento da urticria:
O uso dos anti-H1 no sedantes na urticria aguda constitui a nica interveno teraputica que apresenta estudos controlados (grau B de recomendao)24,25. So eles a desloratadina, a levocetirizina a fexofenadina, a cetirizi-

na, loratadina, e a ebastina que apresentam eficcia algo que similar24. Um tratamento alternativo aos doentes que tem prurido intenso ou angioedema o uso de anti-histamnicos sedantes24. Quando a apresentao da doena aguda mais grave com angioedema associado, deve ser usado o corticosteride oral (prednisolona ou prednisona) na dose de 50 mg/dia VO, para adultos e 1 mg/kg/dia para crianas, por trs dias24,25. Se houver anafilaxia (edema de laringe, edema de glote, broncoespamo, nuseas, vmitos, hipotenso arterial)26: utilizar epinefrina (primeira medida teraputica medicamentosa a ser adotada) em soluo aquosa 1:1.000 (1mg/ ml) via subcutnea ou de preferncia intramuscular na coxa ntero-lateral (absoro mais rpida e nveis plasmticos melhores que a injeo subcutnea ou intramuscular no brao) 0,2 a 0,5 ml no adulto a cada cinco minutos; 0,01 mg/kg (mximo de 0,3 mg de dose total) nas crianas. Dependendo da resposta epinefrina, podero ser necessrias outras medidas de suporte geral como elevar as extremidades inferiores, estabelecer acesso venoso usando soluo salina intravenosa para reposio de fluidos25, manuteno da permeabilidade das vias areas e administrar oxignio em fluxo de 6 a 8 L/minuto26. As urticrias fsicas podem ser abordadas como veremos abaixo nas urticrias crnicas, porm vale ressaltar que alguns tipos de urticria fsica tm classicamente antihistamnicos especficos indicados conforme pode ser visualizado no quadro X21,27.

Quadro X - Tratamento das urticrias fsicas 29 COLINRGICA AO FRIO SOLAR DERMOGRAFISMO PRESSO AQUAGNICA VIBRATRIA CALOR

Hidroxizine (57-63% resposta), cetotifeno (70%) Cetirizina (escolha) Ciproheptadina (20%) Hidroxizine (40mg) ou cinarizina (30 mg/dia) ou doxepina (30mg) > placebo Anti-H1 2a gerao Betacarotenos e fotoproteo PUVA Cetirizina ou lotadadina Hidroxizina (45-78% resposta) Hidroxizina + anti H2 Anti-H1 2a gerao ou cetotifeno Predinisona Cetirizina (altas doses: 30 mg/dia) Cetirizina Anti-H1 Anti-H1 Antidepressivos tricclicos

Nas urticrias crnicas o tratamento deve compreender orientaes gerais e a farmacoterapia28. Vrias intervenes farmacolgicas e no-farmacolgicas so possveis, contudo nenhuma invariavelmente de sucesso. O tratamento deve ser individualizado s caractersticas do doente28. I) Orientaes gerais ao doente28: Remover a causa, se identificada. Orientar sobre o curso da doena e natureza autolimitada. Reduzir o estresse emocional, o aquecimento do corpo e a ingesto alcolica. Evitar o uso do cido acetil-saliclico, antiinflamatrios no-hormonais, codena e morfina. Os analgsicos agravam a urticria crnica em 30% dos doentes. Os pacientes que utilizam aspirina em baixa dose com finalidades antitrombticas, podem geralmente conti-

nuar o tratamento regular, embora alternativas aspirina, tais como o clopidogrel estejam disponveis. Pacientes com angioedema devem evitar o uso dos inibidores da enzima conversora da angiotensina (inibidores da ECA). O angioedema pode se apresentar vrios meses aps o incio do tratamento28. As dietas de excluso devero ser realizadas apenas se a anamnese sugerir nexo causal29. Cabe ressaltar que as protenas alimentares so mais causadoras de urticrias agudas. Um fator que auxilia a execuo de um dirio alimentar por 15 dias29. Se no dirio obtivermos associao de dieta rica em alimentos liberadores de histamina ou aditivos pode-se ento proceder a dieta excluindo aditivos alimentares como conservantes, salicilatos naturais e corantes e mais importante, os alimentos liberadores de histamina como por exemplo em determinados peixes (atum, sardinha, anchova), queijos (parmeso, emental, Gouda), salame, lingia,

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certos vegetais (tomate), vinhos e cervejas; ou alimentos geradores de histamina18 (Nivel de evidncia B). Devemos lembrar que as alergias alimentares verdadeiras so causas de urticria aguda sendo muito raras na urticria crnica29. II) Tratamento farmacolgico: Tratamento farmacolgico de primeira linha: Os anti-histamnicos orais so as drogas fundamentais no tratamento da urticria crnica, os no sedativos ou pouco sedativos so mais indicados, pois no causam sonolncia ou sintomas colinrgicos24, 25. Caso a resposta no seja satisfatria com os anti-H1 no-sedantes, alguns autores optam pela associao de um antihistamnico no sedante e a cetirizina ou podemos introduzir um anti-H1 clssico noite, em virtude das suas propriedades mais sedativas, sendo por ns preferida a hidroxizina 25 a 100 mg dia, podendo ser fracionada em duas ou quatro tomadas28. Quando a dose no excede 50 mg damos preferncia pelo uso noite principalmente em pacientes adultos; quando h angioedema associado optamos tambm pelo uso do anti-H1 clssico. So ainda opes a clemastina, a dexclorfeniramina e a ciproheptadina24,29,28. A associao de antagonistas dos receptores H1 e H2 (cimetidina, ranitidina) tem respaldo terico, porm eficcia discutida na literatura. Os receptores H2 na pele influenciam a vasodilatao e a vasopermeabilidade, porm no determinam prurido nem eritema28. Podemos como alternativa utilizar a doxepina, que um antidepressivo tricclico,com potente efeito anti-histamnico (no deve ser associada a cimetidina). A dose a ser utilizada de 10 a 100 mg/dia fracionada em at duas tomadas. Cabe lembrar que a doxepina tem um potente efeito sedante26, 28. Tratamento farmacolgico de segunda linha: Os corticosterides orais podem ser necessrios sob a

forma de curtos perodos de uso (7 a 14 dias) em exacerbaes importantes da urticria crnica, que no responde completamente aos anti-histamnicos28. O uso por perodos prolongados deve ser evitado se possvel pela introduo de teraputicas poupadoras de corticosterides, embora a evidncia sobre estas teraputicas poupadoras de corticosterides resuma-se a pequenas sries de casos na literatura ou de relatos isolados, nossa experincia pessoal mostrou-se altamente promissora30. Esta experincia compartilhada por Tedeschi et al31, que publicaram excelente reviso sobre o uso de drogas imunomoduladoras no tratamento da urticria crnica. Tratamento de terceira linha (imunossupressores/ imunomoduladores): Nos casos de doena grave e curso persistente, com falncia teraputica s medidas anteriores, ou onde a investigao demonstrou ter a urticria base auto-imune, a terapia imunossupressora tem-se tornado uma opo. Estes tipos de tratamento por serem baseados em nveis de evidncia C e D devem ser reservados a centros onde se realizam estudos de urticria pelo potencial risco de efeitos colaterais28. H estudos com a ciclosporina (2,5 a 5 mg/kg/ dia), com intuito de efeito poupador de corticosterides, plasmaferese e imunoglobulina intravenosa31. Outra opo teraputica, para os pacientes portadores de auto-anticorpos contra a tireide em ttulos elevados, mesmo que eutireoideos, o uso sob superviso de um endocrinologista, da levotiroxina: dose inicial de 1,7 g/ kg/dia por oito semanas; se a urticria melhorar aps as oito semanas, pode-se descontinu-la; iremos re-introduzila se a urticria/angioedema recorre33. Outras drogas imunomoduladoras sem estudos controlados de casustica relevante e sem eficcia comprovada como a colchicina, a dapsona, a sulfassalazina, a hidroxicloroquina, o metotrexato e o warfarin so empregadas de forma alternativa ao insucesso da teraputica convencional28,30,32 (quadro XI).

Quadro XI - Tratamentos alteranativos para urticria (niveis de evidncia C e D) Droga Levotiroxina Nifedipina Warfarin Ciclosporina Plasmaferese Imunoglobulina IV Colchicina Dapsona Sulfazalazina Hidroxicloroquina Methotrexato Uso
UC c/ Ac contra tireide UC + com Anti-H1 UC UC UC auto-imune e solar UC auto-imune Urticria vasculite Urticria vasculite Urticria de presso Urticria vasculite UC 400mg/kg/dia por 5 dias 1,5 mg a 1,0 mg/dia 100 a 200 mg/dia 4g/dia 400mg/dia 15 a 20 mg/semana 4mg/kg/dia, 4 semanas,reduzindo para 3mg/Kg por 6 semanas e ento 3 mg/kg/dia por 6 semanas

Dose
1,7 mcg/kg/dia, 8 semanas 10 mg 2x/d a 20 mg 3x/d

Um esquema demonstrando as diversas opes teraputicas da urticria de acordo com os graus de recomen-

dao sob a tica da medicina baseada em evidncias pode ser visualizado na figura 3.

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Urticrias

F i g u r a 3 - T r a t a m e n to d a u r tic r ia c r n ic a
4o Passo Drogas Imunomoduladoras 3o Passo

Grau de recomendao B

Corticosteride
2o Passo

Grau de recomendao CE D

Antileucotrieno
1o Passo

Grau de recomendao A

Tratamento Anti-histamnico

1a Linha Doena Leve: Desloratadina 5 mg/dia ou Fexofenadina 180 mg/dia ou Cetirizina 10 mg/dia, como monoterapia. Doena Moderada: Desloradadina 5 mg ou Fexofenadina 180 mg pela manh e Cetirizina 10 mg na hora do almoo ou antes de dormir. Doena Grave: Desloradadina 5 mg ou Fexofenadina 180 mg pela manh, + Hidroxizina 25 mg, 3 a 4 vezes ao dia; s/n associar Cimetidina 400 mg ou Ranitidina 150 mg 2x/dia. Doxepina 10 a 30 mg ao dia.
PR Criado, RFCriado, CW Maruta, E A. Rivitti (ref 11)

2a Linha Montelucaste 10 mg Persistncia dos sintomas: Corticosteride oral em da: Prednisolona 20 mg. Aps controle prednisolona em 2,5 a 5,0 mg por semana, at a retirada

Ciclosporina:3 m Metotrexato Imunoglobulina IV Outros agentes:

3a Linha UC auto-imune

Hidroxicloroquina, Colchicina, Dapsona, Sulfassalazina ou Nifedipina.

Prognstico:
Toubi et al34 demonstraram forte associao entre a durao da urticria crnica com a presena de angioedema associado, teste do soro autlogo positivo e anticorpos antitireide. Desta forma a presena de urticria crnica em um doente com teste do soro autlogo positivo parece conferir maior gravidade urticria, particularmente quando h associao com angioedema e anticorpos antitireide, o que parece predizer uma urticria de curso mais prolongado e mais grave34. Baseado nestes achados Toubi e cols34 recomendam nestes doentes a instituio precoce da ciclosporina (grau C de recomendao). Nos demais pacientes a urticria crnica tem curso autolimitado sendo que 50% estaro livres dos sintomas em um ano19.
Referncias

6. 7. 8. 9. 10. 11. 12. 13. 14. 15. 16. 17. 18. 19.

1. 2. 3. 4. 5.

Zuberbier T, Greaves MW, Juhlin L, Kobza-Black A, Maurer D, Stingl G et al. Definition, Classification, and Routine Diag-nosis of Urticaria: A Consensus Report. J Investig Dermatol Symp Proced 2001; 6:123-7. Cooper KD. Urticaria and angioedema: diagnosis and evaluation. J Am Acad Dermatol 1991;25:166-76. Criado RFJ, Criado PR, Sittart JAS, Pires MC, Mello JF de, Aun WT. Urticria e doenas sistmicas. Rev Assoc Md Bras 1999; 45:349-56. Grattan C, Powell S, Humphreys F. Management and diagnostic guidelines for urticaria and angio-edema. Br J Dermatol 2001;144:708-14. Criado PR, Criado RF, Valente NYS, Queiroz LB, Martins JEC, Vasconcellos C. Inflamatory response in drug- induced acute urticaria: Ultrastructure study of dermal microvascular unit. J Eur Acad Dermatol Venereol in press .

2nd International Consensus Meeting: Urticaria 2004. http://www.eaaci.net/site/content.php?artid=665 acessado em 18 novembro 2005. Muller BA.A comprehensive review of physical urticaria Compr Ther 2002;24:214-21 Zacharisemn MC. Urticaria e Angioedema in infancy and early childhood in Malcom W Greaves & Allen P Kaplan. Urticaria and Angioedema 1st ed, New York: Marcel Dekker 2004. p215-51. Schwartz LB. Mast cells and their role in urticaria. J Am Acad Dermatol. 1991 Jul;25:190-203. Haas N, Motel K, Czarnetzki BM. Comparative immunoreactivity of the eosinophil constituents MBP and ECP in different types of urticaria. Arch Dermatol Res 1995;287:180-5. PR Criado, RFCriado, CW Maruta, E A. Rivitti Urticaria. An Bras Dermatol in press Kaplan AP. Chronic urticaria: pathogenesis and treatment. J Allergy Clin Immunol 2004 114:465-74 Socit Franaise de Dermatologie. Consensus Conference Management of chronic urticaria. Eur J Dermatol 2003;13(4): 385-92 Turktas I, Gockora N, Dermisoy S, Cakir N, Onal E. The association of chronic urticaria and angioedema with autoimmune thyroiditis. Int J Dermatol. 1997;36:187-90. Rottem M. Chronic urticaria and autoimmune thyroid disease: is there a link? Autoimmun Rev 2003;2:69-72. Kim E & Maibach H. Contact Urticaria.in Malcom W Greaves & Allen P Kaplan. Urticaria and Angioedema 1st ed Marcel Dekker 2004.p215-51 Tharp MD, Thirlby R, Sullivan TJ. Gastrin induces histamine release from human cutaneous mast cells. J Allergy Clin Immunol. 1984 Aug;74:159-65 Lessof MH, Gant V, Hinuma K, Murphy GM, Dowling RH. Recurrent urticaria and reduced diamine oxidase activity. Clin Exp Allergy 1990;20:373-6. Kozel MMA, Mekkes JR, Bossuyt PMM, Bos JD. Natural course of physical and chronic urticaria and angioedema in 220 patients. J Am Acad Dermatol 2001;45;387-91.

Urticrias 20. Zuberbier T, Ifflnder J, Semmler C, Henz BM. Acute urticaria: clinical aspects and therapeutic responsiveness. Acta Dermatol Venereol (Stockh) 1996;76:295-7. 21. Black AK Physical and cholinergic urticaria. in Malcom W Greaves & Allen P Kaplan. Urticaria and Angioedema 1st ed Marcel Dekker 2004.p171-201 22. Grattan C, Powell S, Humphreys F; British Association of Dermatologists. Management and diagnostic guidelines for urticaria and angio-oedema. Br J Dermatol. 2001;144:708-14. 23. M Kirschfink, AS Grumach - Grumach AS. Alergia e Imunologia na Infncia e Adolescncia, So Paulo, Atheneu, 2001;257264. 24. Zuberbier T. Urticaria. Allergy 2003;58:1224-34. 25. Criado RFJ, Criado PR, Aun WT.Diagnstico e Tratamento da Urticria. Projeto Diretrizes - Associao Mdica Brasileira, 2001 26. Brown SGA. Clinical features and severity grading of anaphylaxis. J Allergy Clin Immunol 2004;114:371-6. 27. Henz BM. Antihistamines and alternatives in physical urticarias. Dermatol Therap 2000;13:393-9. 28. Kozel MAM, Sabroe RA. Chronic Urticaria. Aetiology, Management and Current and Future Treatment Options. Drugs 2004;64 (22):2516-36. 29. Moneret-Vautrin D.-A Allergic and pseudo-allergic reactions to foods in chronic urticaria.Ann Dermatol Venereol. 2003 130: 1S35-42.

Rev. bras. alerg. imunopatol. Vol. 28, N 6, 2005 283 30. Criado RFJ, Criado PR, Vasconcellos C, Martins JEC, Valente NYS, Michalany N. Urticaria unresponsive to antihistaminic treatment: therapeutic options based on hystopatological features J Europ Acadof Dermatol& Venereol 2004 ;18: 191. 31. Tedeschi A, Airaghi L, Lorini M, Asero R. Chronic urticaria: a role for newer immunomodulatory drugs? Am J Clin Dermatol 2003; 4: 297-305. 32. Grattan C. Chronic urticaria: general principles and management. In Urticaria and Angioedema, editors Greaves MW, Kaplan AP. 2004. Marcel Dekker, NY. cap. 15; pg 343-68. 33. Heymann WR. Chronic urticaria and angioedema associated with thyroid autoimmunity: review and therapeutic implications. J Am Acad Dermatol. 1999; 40:229-32. 34. Toubi E, Kessel A, Avshovich N, Bamberger E, Sabo E, Nusem D et al. J. Clinical and laboratory parameters in predicting chronic urticaria duration: a prospective study of 139 patients. Allergy 2004;59:869-73.

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