0103-2259/10/33-03/88

Rev. bras. alerg. imunopatol.

Copyright 2010 by ASBAI

Artigo

de

Reviso

Reviso sobre a eficcia e segurana dos

anti-histamnicos de primeira e segunda gerao
Revision on efficacy and safety of antihistamines of first and second generation
Antonio Carlos Pastorino1
Resumo

Abstract

Objetivo: Revisar a eficcia e segurana dos principais anti-histamnicos de primeira e segunda gerao. Os anti-histamnicos correspondem
a um grupo extenso de medicamentos que vm apresentando grandes
avanos no conhecimento de suas aes e esto entre os agentes mais
utilizados na prtica clnica em diversas doenas alrgicas.

Objective: To review the efficacy and safety of the main antihistamines

of first and second generation. The antihistamines represent an extensive
group of drugs that are showing great advances in knowledge of their
actions and are among the most common agents used in clinical practice
in various allergic diseases.

Mtodo: Levantamento bibliogrfico nos bancos de dados PubMed,

Medline, LILACS, SCIELO e captulos de livros nos ltimos 10 anos, sendo
includos artigos histricos.

Method: Searches in PubMed, Medline, LILACS, SCIELO database

and book chapters in the last 10 years, including historic articles.
Results: This review highlights the main features of histamine, the
differences between histamine receptors, development of first and second
generation antihistamines, their classification, and the main side effects
of each group of antihistamines.

Resultados: Nessa reviso so destacadas as principais caractersticas da histamina, as diferenas entre os receptores de histamina, o
desenvolvimento dos anti-histamnicos de primeira e segunda gerao,
sua classificao e os principais efeitos colaterais de cada grupo de
anti-histamnicos.

Conclusion: The present review is not intended to exhaust the

subject on efficacy and safety of antihistamine, but it highlights the lack
of well conducted studies of the efficacy of first-generation antihistamine
and the rising number of meta-analysis of pharmacodynamics, potency,
efficacy and safety of second-generation antihistamines.

Concluso: A presente reviso no pretende esgotar o assunto sobre

eficcia e segurana dos anti-histamnicos, mas destaca a falta de estudos
bem conduzidos sobre eficcia dos anti-histamnicos de primeira gerao
e o nmero crescente de metanlises sobre farmacodinmica, potncia,
eficcia e segurana dos anti-histamnicos de segunda gerao.

Rev. bras. alerg. imunopatol. 2010; 33(3):88-92: Histamine,

histamine H1-receptor antagonists, histamine receptors, non-sedating
histamine H1 antagonists, adverse event.

Rev. bras. alerg. imunopatol. 2010; 33(3):88-92: Histamina, antagonistas dos receptores H1 de histamina, receptores de histamina,
antagonistas da histamina H1 no sedativos, efeitos adversos.

Introduo
Os anti-histamnicos constituem-se no grupo de medicamentos mais utilizados no tratamento das alergias e vem
apresentando uma dramtica evoluo desde sua descoberta
70 anos atrs. A importncia desses medicamentos se faz
sentir pela quantidade de artigos e referncias em pesquisa
no PubMed com o termo anti-histamnicos, podendo chegar
a mais de 32.000 entradas.

Somente em 1927, Best e colaboradores isolaram histamina

de amostras de fgado e pulmo de seres humanos e assim
essa amina pode ser considerada constituinte normal do
corpo humano3. A pesquisa sobre os efeitos da histamina,
acetilcolina e adrenalina, com consequente descoberta dos
primeiros compostos anti-histamnicos, levou Bovet a receber
o prmio Nobel de Medicina em 1957.

O isolamento da histamina de um fungo foi conseguido

por Henry Dale e sua equipe de pesquisadores que demonstraram seus efeitos nos msculos lisos do intestino
e trato respiratrio de animais, causando vasoconstrio,
estimulando a contratilidade cardaca e induzindo a uma
sndrome de choque like quando injetada em animais1,2.

Histamina e seus receptores

A histamina uma amina de baixo peso molecular sintetizada a partir da L-histidina pela enzima histidina decarboxilase, que expressa em vrias clulas incluindo neurnios,

1. Doutor em Cincias pela Faculdade de Medicina da Universidade de So Paulo (FMUSP). Assistente da Unidade de Alergia e Imunologia do Departamento de Pediatria da FMSUP.
Artigo submetido em 30.06.2010, aceito em 02.08.2010.

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Eficcia e segurana dos anti-histamnicos Pastorino AC

clulas parietais da mucosa gstrica, mastcitos e basfilos

e exerce seus efeitos atravs da ao em quatro tipos de
receptores expressos em variados tipos celulares (Tabela 1).
Tambm est envolvida na proliferao e diferenciao celular,
hematopoiese, desenvolvimento embrionrio, regenerao
e cicatrizao de feridas e na regulao do sistema imune
pela ao nos receptores H44-6.
Todos os receptores para histamina possuem sete domnios transmembrana que promovem a transduo do sinal
extracelular atravs de protena G para o intracelular. Esto
em constante equilbrio entre o estado ativo e inativo e desta
forma os anti-histamnicos so hoje considerados agonistas
inversos e no antagonistas de receptor4. Os anti-histamnicos
tm maior afinidade pelos receptores na sua forma inativa
promovendo o direcionamento dos receptores ativos para
seu estado inativo (Figura 1).
A histamina acumulada em grnulos de mastcitos e
basfilos tem um papel primordial na inflamao alrgica,
sendo liberada dessas clulas aps unio do receptor FCeRI
de alta afinidade com sua IgE correspondente. Os efeitos da
histamina nas doenas alrgicas ocorrem atravs de receptores H1, mas hipotenso, taquicardia, hiperemia e cefaleia
ocorrem atravs de receptores H1 e H2 na vasculatura e
o prurido cutneo e a congesto nasal ocorre atravs de
receptores H1 e H3.

Entre os primeiros anti-histamnicos destacam-se a

difenidramina, tripelenamina, clorfeniramina e prometazina
que possuam em comum, efeitos colaterais como sonolncia, sedao e fadiga que promovem a reduo das funes
cognitivas, de memria e no desempenho psicomotor. Os
efeitos anti-histamnicos no sistema nervoso central so
primariamente os responsveis pela toxicidade com potencial
risco de vida desses agentes de primeira gerao quando de
superdosagem e j eram descritos logo aps sua introduo
no uso clnico7.
O maior avano no desenvolvimento dos anti-histamnicos
ocorreu com a introduo dos anti-histamnicos de segunda
gerao nos ltimos 30 anos, com elevada potncia, longa
durao de ao e poucos efeitos adversos pela baixa passagem pela barreira hemato-enceflica e alta afinidade aos
receptores H1, com pouco ou nenhum efeito anticolinrgico.
Esto disponveis em uso comercial no Brasil os seguintes
anti-histamnicos de segunda gerao: cetirizina, ebastina,
epinastina, fexofenadina, loratadina, desloratadina, levocetirizina e rupatadina. Por terem alta afinidade pelos receptores
H1, tm meia vida prolongada, e podem ser administrados
em uma ou duas tomadas dirias8.
Os anti-histamnicos so classificados em seis diferentes
grupos qumicos: etanolaminas, etilenodiaminas, alquilaminas, piperazinas, piperidinas e fenotiazinas e em cada grupo
podemos dar exemplos de agentes de primeira e segunda
gerao (Tabela 2)4.

Anti-histamnicos de primeira e segunda gerao

Os primeiros anti-histamnicos, conhecidos como clssicos ou de primeira gerao, foram produzidos na pesquisa
de neurofarmacologia e possuam grandes efeitos neuropsicolgicos devidos sua habilidade em penetrar a barreira
hemato-enceflica e pela sua no seletividade como antagonista de receptor da histamina, resultando em sonolncia e
efeitos adversos anticolinrgicos, antidopaminrgicos e antisserotoninrgicos. Na fase inicial de seu desenvolvimento,
a pesquisa para novos anti-histamnicos levou descoberta
de antidepressivos tricclicos e fenotiazdicos.

Segurana dos anti-histamnicos

As razes que ainda levam ao uso dos anti-histamnicos de
primeira gerao por adultos e crianas, em primeiro lugar
sua utilizao por dcadas tornando-se drogas familiares aos
pacientes e seus responsveis, promovendo uma falsa ideia
de segurana e efetividade. Nas crianas seu uso tem sido
indicado tambm pelos efeitos sedativos, o que promoveria
um sono mais adequado. O mais recente posicionamento do
GA2LEN (Global Allergy and Asthma European Network) de

Figura 1 - Modelo simplificado do estado dos receptores de histamina

Adaptado de Simons FER4.

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Eficcia e segurana dos anti-histamnicos Pastorino AC

2010 tem mostrado os riscos dos anti-histamnicos de primeira

gerao10. O estmulo dos 64.000 neurnios produtores de
histaminas localizados no ncleo tbero-mamrio do crebro
humano promove a ativao dos receptores H1 existentes

na maior parte do crebro, cerebelo, pituitria posterior e

medula espinal, que esto implicados na estimulao do ciclo
viglia/sono, no estmulo da aprendizagem e da memria,
balano hdrico, controle da alimentao, da temperatura

Tabela 1 - Caractersticas dos receptores de histamina*

Caracterstica

Receptor H1

Receptor H2

Receptor H3

Receptor H4

Tamanho (kD) e
contedo em
aminocidos (AA)

56 kD, 487 AA

40 kD, 359 AA

70kD, 445 AA

390 AA

Localizao no
cromossoma humano

3p25, 3p14-21

5q35.3

20q13.33

18q11.2

Local de expresso
Neurnios, msculo liso

das vias areas e vascular,

endotlio, epitlio, neutrfilos,

eosinfilos, moncitos,

cl. dendrticas,

linf. T e B, hepatcitos

e condrcitos

Cl. parietal da
Neurnios
mucosa gstrica,
histaminrgicos
msculo liso, corao
e endotlio, epitlio,
neutrfilos, eosinfilos,
moncitos, cl. dendrticas,
linf. T e B, hepatcitos
e condrcitos

Funes

Aumentam a
secreo gstrica,
permeabilidade vascular,
hipotenso, rubor,
cefaleia, taquicardia,
atividade cronotrpica e
inotrpica, broncodilatao
e produo de muco
nas vias areas

Aumentam o prurido, dor,

vasodilatao, permeabilidade
vascular e hipotenso;
rubor, cefaleia, taquicardia,
broncoconstrio, estimulao
dos receptores de tosse,
decrscimo do tempo
de conduo ndulo
atrioventricular

Medula ssea,
fibroblastos,
neutrfilos mastcitos,
moncitos, eosinfilos,
cl. dendrticas,
linf. T e B,
cl. natural killer

Previne a
broncoconstrio
exagerada,
mediadores
do prurido

Diferenciao
de mieloblastos
e promielcitos

* Adaptado das referncias 4, 5 e 6.

Tabela 2 - Classificao funcional e qumica dos anti-histamnicos anti-H1*

Classe qumica
Alquilaminas

Piperazinas

Primeira gerao

Segunda gerao

Bromofeniramina, clorfeniramina,
feniramina, tripolidina

Acrivastina

Buclizina, ciclizina, hidroxizina, meclisina

Cetirizina, levocitirizina

Piperidinas
Azatadina, ciproheptadina, cetotifeno


Etanolaminas
Clemastina, dimenidrinato,

difenidramina, dozilamina
Etilenodiaminas
Fenotiazinas
Outros
* Adaptado da referncia 4.

Classe Funcional

Astemizol, desloratadina, ebastina,

fexofenadina, levocabastina, loratadina,
mizolastina, olopatadina, terfenadina, rupatadina

Antazolina, pirilamina, tripelenamina

Prometazina

Doxepina

Azelastina, emedastina, epinastina

Rev. bras. alerg. imunopatol. Vol. 33. N 3, 2010 91

Eficcia e segurana dos anti-histamnicos Pastorino AC

corporal e do sistema cardiovascular, entre outros. Est bem

reconhecido que o uso de anti-histamnicos de primeira gerao acarreta alteraes no ciclo viglia/sono, promovendo
sedao, sonolncia, cansao, fadiga e falta de concentrao
para as tarefas dirias, podendo atingir 40% dos usurios de
clorefeniramina e bromofeniramina e at 80% dos indivduos
que recebem hidroxizine10.
Vrios estudos mostram efeitos similares e aditivos dos
anti-histamnicos de primeira gerao com os efeitos do lcool ou benzodiazepnicos no sistema nervoso central4,11,12.
Outros estudos mostram efeitos do aumento da latncia para
o incio do sono REM e sua reduo, alm de efeitos residuais
ou de ressaca no dia seguinte8,13. Em estudo realizado por
Sen et al. sobre acidentes de aviao entre os anos de 1990
e 2005 nos Estados Unidos, mostrou que em 6% de todos os
acidentes fatais os pilotos apresentavam amostras de sangue
contendo algum anti-histamnico de primeira gerao, o que
torna esses agentes impeditivos para os pilotos14.
A superdosagem acidental ou intencional com anti-histamnicos de primeira gerao comum e muitas vezes podem
acarretar bito. Os sintomas esto relacionados dosagem
e idade, sendo que adultos e adolescentes apresentam
sintomas de depresso do sistema nervoso central e crianas
menores apresentam inicialmente estimulao paradoxal,
incluindo agitao, alucinaes, confuso e convulses antes
de evolurem para o coma. O risco maior se encontra nos
inmeros medicamentos que podem ser adquiridos sem receiturio mdico que contm anti-histamnicos de primeira
gerao em sua composio, em especial ateno para os
antitussgenos e antigripais o que fez com que a agncia
reguladora de produtos mdicos e de sade do Reino Unido
em 2009 proibisse sua utilizao em menores de 6 anos15.

Em relao aos efeitos cardacos muito se estudou sobre os anti-histamnicos de segunda gerao o que levou
descontinuidade do uso da terfenadina e astemizol, que
promoviam o aumento do intervalo QT com potencial arritmia
ventricular como torsades de pointes. A toxicidade cardaca
no classe dependente e no ocorrem pela ao no receptor
H1, apesar da descrio de arritmias em superdosagem de
anti-H1 de primeira gerao. No tm sido descritos efeitos
cardacos com os anti-H1 de segunda gerao como loratadina,
fexofenadina, ebastina, azelastina, cetirizina, levocabastina e
desloratadina. A Tabela 3 resume e compara a farmacocintica
e farmacodinmica dos anti-histamnicos orais de primeira e
segunda gerao em adultos4,16,17.
Poucos estudos bem desenhados existem sobre a eficcia
dos anti-histamnicos de primeira gerao nas patologias
alrgicas mais comuns e ao contrrio, existem muitos estudos
bem controlados, randomizados e duplo-cegos controlados
com placebo para rinite alrgica, conjuntivite e urticria
utilizando os anti-histamnicos de segunda gerao, alm de
estudos de satisfao que colocam os anti-histamnicos de
segunda gerao como de escolha para muitas patologias
alrgicas18-21.
Em relao s recomendaes que a iniciativa ARIA
(Allergic Rhinitis and its Impact on Asthma) e a EAACI
(European Academy of Allergy and Clinical Immunology)
para o uso de anti-histamnicos na rinite alrgica destacase a importncia dos anti-H1 de segunda gerao que
preenchem a maioria dos critrios, tanto em relao sua
farmacodinmica, potncia, eficcia e segurana22.
Da mesma forma as recomendaes da EAACI para urticria apontam os anti-histamnicos H1 de segunda gerao
no sedantes como de escolha no tratamento da urticria e

Tabela 3 - Farmacocintica e farmacodinmica dos anti-H1 orais em adultos4,15,16

Anti-H1

Absoro
T mx.
(h)

Incio,
durao de ao
(h)

Meia-vida
eliminao
(h)

Interao
com outras
drogas

Condies
de ajuste
de dose

Anti-H1 de primeira gerao

Clorfeniramina

2,8 + 0,8

3, 24

27,9 + 8,7

Possvel

Difenidramina

1,7 + 1,0

2, 12

9,2 + 2,5

Possvel

Insuficincia heptica

Hidroxizine

2,1 + 0,4

2, 24

20 + 4,1

Possvel

Insuficincia heptica

Anti-H1 de segunda gerao

Levocetirizine

0,8 + 0,5

1, 24

7 + 1,5

Incomum

Insuficincia renal e heptica

Fexofenadina

2,6

2, 24

14,4

Incomum

Insuficincia renal

Cetirizine

1,0 + 0,5

1, 24

6,5 + 10

Incomum

Insuficincia renal e heptica

Loratadina

1,2 + 0,3

2, 24

7,8 + 4,2

Incomum

Insuficincia heptica

Ebastina

2,6 - 5,7

2, 24

10,3 -19,3

Insuficincia renal e heptica

1 - 3

2, 24

27

Incomum

Insuficincia renal e heptica

Desloratadina

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Eficcia e segurana dos anti-histamnicos Pastorino AC

orientam dobrar ou mesmo quadruplicar as doses em alguns

casos de difcil controle23-25.

Concluses
O conhecimento sobre o papel da histamina e de seus
receptores tem se ampliando enormemente nos ltimos anos
e tem proporcionado o estudo sobre os anti-histamnicos,
tanto do ponto de vista farmacolgico como na sua eficcia
clnica nas diversas doenas alrgicas e inflamatrias. Ao
contrrio do que ocorreu com o uso clnico emprico dos antihistamnicos H1 de primeira gerao, onde poucos estudos de
eficcia e segurana foram realizados, os anti-histamnicos de
segunda gerao foram introduzidos no mercado no momento
onde eram exigidos estudos de segurana e efetividade. Esse
aspecto nos leva a refletir sobre a real importncia no uso
clnico dos anti-H1 de segunda gerao tanto no tratamento
agudo como de longa durao nas doenas alrgicas, gerando
cada vez maior nmero de metanlises que comprovam sua
eficcia e segurana.

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