VALTER T.

MOTTA
Bioqumica Clnica: Princpios e Interpretaes





















Sistema
Hepatobiliar
Volume
14
215
SI STEMA HEPATOBI LI AR
f gado humano o rgo mai s vol umoso do
organi smo. Consi st e de doi s l obos pri nci pai s
que j unt os pesam ent re 1. 200 e 1. 600 g no adul t o
normal. Est localizado logo abaixo do diafragma
no quadrant e di reit o superi or do abdome. Apre-
sent a abundant e supr i ment o sang neo pr oveni-
ent e de doi s vasos: art ri a hept i ca e vei a port al .
A artria heptica, uma ramificao da aorta, fo r-
nece o sangue oxi genado ao f gado. A vei a port al
dr ena o sangue do si st ema di gestri o (est mago,
i nt est i no del gado e grosso, pncreas e bao) di re-
t ament e ao f gado. A i mport nci a fi si ol gi ca do
fl uxo port al , que t odos os nut ri ent es proveni e n-
t es da di gest o dos al i ment os no si st ema di gest-
ri o, com exceo das gorduras, passam i ni cial-
ment e pel o f gado ant es de at i ngi r a ci rcul ao
geral. No tecido heptico, estes vasos subdividem-
se em numerosas ramificaes para formar uma
grande rede vascul ar.
O f gado possui uma est rut ura anat mi ca
ni ca. As cl ul as hept i cas est o em cont at o com
a circul ao sang nea de um l ado e o canal cul o
bi l i ar do out ro. Desse modo, cada cl ul a hept i ca
(hepatcito) tem uma grande rea em contato tanto
com um si st ema nut ri ent e proveni ent e dos si n u-
sides (capilares da veia portal) e um sistema de
escoament o, o canal cul o bi l i ar que t ransport a as
secrees e excrees dos hepat ci t os. A bi l e
um l qui do vi scoso produzi do nest e processo. Os
canal cul os bi l i ares se reunem para formar os
duct os que conduzem as secrees bi l i ares ao
i nt est i no del gado.
FI SI OL OGI A HEPT I CA
O f gado apr esent a cent enas de f unes conheci-
das, ent re as quai s ci t am-se: metablicas, excreto-
ras e secret oras, armazenament o, prot et oras, cir-
cul at ri as e coagul ao sang nea.
Atividade sinttica. O f gado o principal r-
go com respei t o s nt ese de vri os compost os
biolgicos entre os quais protenas, carboidratos e
l i p di os.
A s nt ese e o met abol i smo dos carboi-
dratos esto centralizados no fgado. O glicognio
s int et i zado a part i r da gl i cose proveni e nt e dos
carboi drat os i ngeri dos e armazenados no f gado,
com post eri or reconverso gl i cose, quando
neces s ria. Uma importante funo tambm
l ocal i zada no f gado, a gl i coneognese a part i r
de ami noci dos e out ros compost os. Al m di sso,
out ras hexoses s o convert i das em gl i cose pel as
cl ul as hept icas .
A mai ori a das prot e nas pl asmt i cas so
si nt et i zadas no f gado. Ent re el as est o a al bu-
mina, fibrinognio, -1 ant i t ri psi na, hapt ogl o -
bulina, transferrina, -1 fet oprot ot e na, protro-
mbina e complemento C
3
. No f gado, ocorre
t ambm a desami nao do gl ut amat o como a
princi pal font e de amni a, convert i da post e-
riormente em uria.
A s nt ese das l i poprot e nas pl asmt i cas
VLDL e HDL, tambm como a converso da
acetil-CoA em cidos graxos, triglicerdios e
coles t erol so real i zadas no f gado. A gordura
formada a partir de carboidratos no fgado a partir
de font es di et t i cas. Est e rgo o pri nci pal si t i o
de remoo dos qui l om crons remanescent es,
tambm como do metabolismo ulterior do
col est erol a ci dos bil i ares.
A formao de corpos cet ni cos ocorre,
quase excl usi vament e, no f gado. Com o
incremento da gliconeognese ocorre a reduo do
oxal oacet at o e do acet i l CoA que no podem ser
convert i dos o sufi ci ent ement e rpi do a ci t rat o;
dest e modo, o acet i l CoA acumula e
t ransformado em corpos cet ni cos.
O
216 Bi oqu mi ca Cl ni ca: Pri nc pi os e I nterpretaes

O l ocal de armazenando das vi t ami nas
lipos solveis (A, D, E e K) e vrias vitaminas
hidros sol vei s como a B 12 o f gado. Out ra
funo rel aci onada com as vi t ami nas a
converso do carot eno vi t ami na A.
O f gado a font e de somat omedi na e
angiot ensi na al m da depurao met abl i ca de
out ros hormni os. Como font e de t ransferri na,
cerulopl asmi na e met al ot i one na, est e rgo,
exerce papel fundamental no transporte, arma -
zenament o e met abol i smo do ferro, cobre e out ros
met ai s.
Mui t as enzi mas so si nt et i zadas pel as
cl ul as hept i cas, mas nem t odas so t ei s no
di agnst i co de desordens hepat obi l i ares. As
enzimas empregadas com freqnci a so as
ami not ransferases (t ransami nases), fosfat ase
alcalina e -glutamil t ransferase.
Desintoxicao e metabolismo das drogas.
O mecanismo mais importante na atividade
desintoxicante o sistema microssomial de meta-
bol i zao das drogas. Est e si st ema i nduzi do por
vrios compostos e responsvel por mecanismos
de desi nt oxi cao (biotransformao) que incluem
oxidao, reduo, hidrlise, hidroxilao, carb o-
xilao e demetilao, Estes mecanismos atuam na
conver so de compost os noci vos ou pouco sol-
vei s em subst nci as menos t xi cas ou mai s sol-
vei s em gua e, port ant o, excretvel pelo rim.
A conj ugao com o ci do gl i curni co,
glicina, cido sulfrico, glutamina, acetato,
ci st e na e gl ut at i ona, convert e subst nci as i nso-
l vei s em formas sol vei s pass vei s de excreo
renal . Est e mecani smo ser descri t o adi ant e.
Funo excretora. O f gado secret a a bi l e, que
compost a de pi gment os bi l i ares (fundament al-
ment e, st eres da bi l i rrubi na), ci dos e sai s bi l i a-
res, col est erol e out ras subst nci as ext ra das do
sangue ( al guns cor ant es, met ai s pesados, enzi-
mas). Os cidos biliares primrios (cido clico e
o ci do quenodesoxi cl i co) so formados no f -
gado a part i r do col est erol . Os ci dos bi l i ares so
conj ugados com a t auri na ou gl i ci na, formando os
sai s bi l i ares. Est es sai s at i ngem os i nt est i nos
quando a ves cul a bi l i ar cont rai aps cada refe i-
o. Aproximadamente 600 mL de bile vertida
no duodeno cada di a, onde part i ci pa da di gest o e
absoro dos l i p di os. Quando os sai s bi l i ares
ent ram em cont at o com as bact ri as do l eo e c -
l on, ocorre desi drat ao para produzi r ci dos bi li-
ares secundri os (desoxi cl i co e l i t ocl i co) poste-
ri orment e absorvi dos. Os ci dos bi l i ares absorv i-
dos at i ngem a ci rcul ao port al e ret ornam ao
f gado, onde so reconj ugados e reexcret ados
(circul ao ent ero -hept i ca).
T EST ES DE FUN O HEPT I CA
Di ferent es t est es so ut i l i zados para reconhecer a
disfuno heptica. Vrias so as utilidades destes
t es t es :
Det ect ar anormal i dades da funo hept i ca.
Document ar anormal i dades.
Determinar o tipo (ex. : colestase versus enfe r-
mi dade hepatocelular) e o local (ex.: intrahe-
pt i ca versus ext rahept i ca) da l eso.
Facilitar o prognstico e o acompanhamento do
paci ent e com enfermi dade hept i ca.
Est o di spon vei s mui t as provas l aborat ori ai s
empregadas na aval i ao das funes e doenas
hept i cas dent re as quai s ci t am-se:
Testes de bioqumicos de rotina
Alanina aminotransferase (ALT/TGP)
Albumina
Aspart at o ami not ransferase (AST/ TGO)
Bilirrubina (conjugada e no-conj ugada)
Fosfat ase al cal i na
-Glutamil transferase (-GT)
Prot e nas t ot ai s
Testes bioqu mi cos especi ai s
-Fet oprot e na
5-Nucl eot i dase
ci dos bi l i ares sri cos
Amnia
Ceruloplasmina
Ferro e ferritina srica
Leuci na ami nopept i dase
Si stema hepatobi l i ar 217

Testes urinrios
Bilirrubina urinria
Urobilinognio urinrio
Marcadores imunolgicos das hepatites
por vrus
Hepat i t e A
Ant i-HAV (IgG) Ant geno cont r a o v r us
da hepat i t e A da subcl asse I gG
Ant i-HAV (IgM) Ant i corpos cont ra o v -
r us da hepat i t e A da subcl asse I gM
Hepat i t e B
HBsAg Ant geno de superf ci e do v rus B
da hepat i t e
HBeAg Ant geno e do v r us B da hepa-
t i t e
Ant i-HBe Ant i cor pos cont r a o ant geno
e do v rus B da hepat i t e
Ant i-HBc (IgG) Ant i cor pos cont r a o ant -
geno core do v rus B da hepat i t e, da sub-
cl asse I gG
Ant i-HBc (IgM) Ant i corpos cont ra o ant -
geno core do v rus B da hepat i t e, da sub-
cl asse IgM
Ant i-HBs Anticorpos contra o antgeno de
superf ci e do v rus B da hepat i t e
Hepat i t e C
Ant i-HVC (IgG) Ant i corpos cont ra o v -
rus C da hepat i t e, da subcl asse IgG
Anti HCV (IgM) Ant i corpos cont ra o v -
rus C da hepat i t e, da subcl asse IgM
Hepat i t e del t a
Ant i-HDV Ant i corpos cont ra o v rus D da
hepat i t e
HDVAg Ant geno da hepat i t e D
Hepat i t e E
Ant i-HEV (IgG) Ant i corpos cont ra o v rus
E da hepat i t e, da subcl asse IgG
Ant i-HEV (IgM) Ant i corpos cont ra o v -
rus E da hepat i t e, da subcl asse IgM
Testes hematol gi cos
Hemograma completo
Cont agem de ret i cul ci t os
Estudo de enzimas eritrocitrias
Determinao de hemoglobinas anormais
Tempo de prot rombi na
Est udo dos f at or es de coagul ao
Testes de bi ol ogi a mol ecul ar
Tcni cas de hi bri di zao
Reao em cadeia da polimerase (PCR)
Tcni ca de Branched DNA
DESORDENS MET ABL I CAS
Al m dos di st r bi os di agnost i cados pel os t est es
espec fi cos, os paci ent es com doena hept i ca
severa podem apresent ar:
Reduo dos t eores de uri a pl asmt i ca. Pela
defi ci nci a na converso hept i ca dos ami no-
ci dos e NH
3
em uria. Estas alteraes ocorrem
nos est ados avanados.
Hi pogl i cemi a. Promovi da pel a reduo da gli-
coneognese, gl i cogenl i se, ou ambas.
Fraes l i p di cas aument adas. Todas as f r a-
es l i p di cas est o aument adas. Uma l i popro-
t e na anormal que cont m el evadas concent ra-
es de fosfol i p di os, a l i poprot e na X, est
present e no pl asma da mai ori a dos casos de
col est ase.
Bi bl i ografi a consul tada
JOHNSON, J. P. Role of the stndard liver function tests in current
practice. Ann. Clin. Biochem., 26:463-71, 1989.
SMITH, A. F., BECKETT, G. J., WALKER, S. W., ERA, P. W. H.
Clinical biochemistry. 6 ed. London : Blackwell Science, 1998.
p. 110-23.
THUNG, S. N. Li ver di sor der s. I gaku -Shoi , 1995. 180 p.
ZUCKERMAN, A. , THOMAS, H. C. Vi r al hepat i t i s:
Sci ent i f i c basi s and cl i ni cal management . New York :
Churchi l l Li vi ngst one, 1994. 590 p.
.
218 Bi oqu mi ca Cl ni ca: Pri nc pi os e Interpretaes

BI LI RRUBI NA
ps 120 di as de vi da mdi a, os gl bul os ver-
mel hos envel hecem pel o esgot ament o das
enzimas eritrocitrias. Sendo uma clula anucle -
ada no renova o seu est oque de enzi mas e, por-
tanto, o metabolismo da glicose diminui com re-
duo na formao de ATP. H, em conseqnci a,
modificao da membrana e o glbulo vermelho
ret i do pel o macrfago do si st ema ret cul o endote-
li al (bao, f gado e medul a ssea) onde dest ru -
do. O ferro retorna ao plasma e se liga tranfer-
rina. A gl obi na degradada em seus ami noci dos
com posterior reutilizao. A protoporfirina IX
clivada para formar biliverdina que, por sua vez,
reduzida bilirrubina, um tetrapirrol insolvel em
gua. Ao redor de 20% da bi l i rrubi na proveni-
ent e dos precursores dos eri t rci t os dest ru dos na
medul a ssea (eri t ropoi ese no-efetiva), de outras
protenas heme como a mioglobina, os citocromos
e a peroxi dase.










A bi l i rrubi na no-conj ugada ou
bi l i rrubi na i ndi ret a produzida no SRE apolar e
i nsol vel em gua e t ransport ada para o f gado
via corrente circulatria ligada de maneira firme
mas revers vel, albumina.
A bilirrubina isolada da albumina ent ra na c -
l ul a hept i ca e, uma vez no ci t opl asma, se associ a
s prot e nas Y e Z sendo a primeira (Y) a prin-
cipal transportadora do caton da bilirrubina org -
nica. O complexo bilirrubina-pr ot e na ent o
l evando ao ret cul o endopl asmt i co, onde a en-
zima uri di na di f osf at o gl i curoni l t ransf erase
(UDPGT) cat al i sa a rpi da conj ugao da bi l i rru-
bina com o cido UDP-glicurnico para produzir o
monoglicurondio e o diglicurondio da bilirrubina
(bi l i rrubuna conj ugada ou bi l i rrubi na di ret a). O
pr oces s o de conj ugao t ransforma a mol cul a
no-polar da bilirrubina em uma mistura po-
l ar/ no-pol ar que at ravessa as membranas cel ula-
res. Est e deri vado conj ugado, sol vel em gua,
excret ado do hepat ci t o na forma de bi l e e cons -
t i t ui um dos pi gment os bi l i ares. Devi do a sol ubi-
l i dade em gua, a bi l i rrubi na conj ugada encon-
t rada, em pequenas quant i dades t ant o no pl asma
como na urina. A excreo da bilirrubina a fase
l i mi t ant e do processo.

























Figura 14.1. Diagrama esquemtico ilustrando a
formao de heme, sua incorporao nas protenas
heme e o subsequente metabolismo bilirrubina.

A bilirrubina conjugada pouco absorvida pela
mucosa i nt est i nal . No l eo t ermi nal e i nt est i no
grosso, o di gl i curon di o da bi l i rrubi na hi drol i -
zado para formar bilirrubina livre e cido glicur-
nico. No clon, a bilirrubina livre reduzida pela
-gl i curoni dase para formar urobi l i nogni os (v.
A
N
H
C
CH
2
CH
O
CH
3
CH
3
CH
2
CH
2
COOH
N
H H
C
H
H
H H
N
COOH
CH
2
CH
2
CH
3
H
3
C
O
CH
CH
2
C
H
N

Protenas Heme
Protoporfirina
IX
Si stema hepatobi l i ar 219


adi ant e). Est es compost os so oxi dados com fo r-
mao de urobi l i nas e est ercobi l i nas.
Quase t oda a bi l i rrubi na formada diariamente
no adulto normal (250 a 300 mg/d) eliminada
nas fezes enquant o uma pequena quant i dade
excretada na urina
HI PERB I L I RRUB I NEMI A
A i ct er ci a a pigmentao amarela de pele, es -
cl ert i ca e membranas mucosas, resul t ant e da
hi perbilirrubinemia. Torna-se evi dent e cl i ni ca-
ment e quando as concent raes pl asmt i cas da
bilirrubina excedem 3, 0 mg/dL, apesar de graus
menores terem significncia clnica. A ictercia
o si nal mai s precoce de uma sri e de pat ol ogi as
hept i cas e bil i ares.
A medida da bilirrubina plasmtica
fornece um ndi ce quant i t at i vo da severi dade da
i ct er ci a. Quando acompanhada de out ros t est es,
pode ser defi ni da a causa da i ct er ci a.
A concentrao srica da bilirrubina representa
um equi l bri o ent re sua produo e a sua excreo;
os n vei s podem est ar el evados em conseqnci a
da maior produo de bilirrubina ou da deficincia
na excreo hept i ca. A concent rao compost a
da frao conj ugada (di ret a) e da no-conj ugada
(indireta).
Vri os est ados pat ofi si ol gi cos afet am
uma ou mai s fases envol vi das na produo,
capt ao, armazenamento, metabolismo e
excreo da bilirrubina. Dependendo da desordem,
a bi l i rrubi na conj ugada e/ ou a bi l i rubi na no-
conj ugada, so r esponsvei s pel a
hiperbilirrubinemia.
Hi perbi l i rrubi nemi a predomi nant ement e
no-conj ugada (i ndi reta). A ictercia pr -he-
pt i ca resul t a da presena excessi va de bi l i rrubina
no-conj ugada no sangue ci rcul ant e, provocando
mai or ofert a ao hepat ci t o que no consegue
capt -l a em vel oci dade compat vel com sua pro-
duo, ocasi onando i ct er ci a. A bi l i rrubi na no-
conj ugada no hi drossol vel e est l i gada al-
bumi na no consegui ndo ul t rapassar a barrei ra
renal e, port ant o, no excret ada na uri na. Ent re-
t ant o, di ssol ve-se rapidamente em ambientes ricos

Figura 14.2. Tipos e causas da hiperbilirrubinemia.
em l i p di os e at ravessa a barrei ra hemat oencef -
lica. Quando em n vei s el evados t ende a deposi t ar
no t eci do nervoso l evando ao ri sco de l eso neu-
rol gi ca provocando a s ndrome de kerni ct erus
(do alemo: amare lo nuclear). A bilirrubina con-
jugada no sendo lipossolvel, no causa kernicte-
r us.
Ict er ci a f i si ol gi ca do recm-nasci do. Como
exi st e pouca ou nenhuma at i vi dade da UDPGT
no f gado do fet o, h uma habi l i dade mui t o l i-
mi t ada para a conj ugao da bi l i rrubina. Po-
ris so, a bilirrubina isolada transferida atravs
da placenta circulao materna, onde pro -
ces sada pel o f gado da me. Em cri anas nas -
ci das a t ermo as concent raes de bi l i rrubi na

220 Bi oqu mi ca Cl ni ca: Pri nc pi os e I nterpretaes

no soro est o ao redor de 4 -6 mg/dL durante as
primeiras 48 h de vida extra -ut eri na, vol t ando,
es pontaneamente, ao normal em 7-10 dias. A
incidncia da hiperbilirrubinemia muito
mai or ent re premat uros e neonat os de bai xo
peso corporal . Cri anas nasci das premat ura -
ment e at ingem uma concent rao mdi a de bi-
lirrubina no soro ent re 10-12 mg/dL, entre 5 e
6 di as de vi da. As causas da hi perbi l i rrubi ne-
mia neonat al so: (a) produo excessi va de
bilirrubina, (b) transporte insuficiente de bilir-
rubina, (c) formao deficiente de bilirrubina,
(d) acoplamento inapropriado d e bilirrubina,
(e) circul ao nt ero -hept i ca. (f) eri t ropoi ese
no-efetiva (ex. : anemia perniciosa). A hiper-
bilirrubinemia comumente encontrada em ne-
onatos podendo ser considerada na maioria dos
casos, fi si ol gi ca. Cont udo, a bi l i rrubi na pode
ser txi ca ao si st ema nervoso cent ral , mere-
cendo cui dados, poi s exi st e possi bi l i dade de
sua ori gem ser pat ol gi ca. Os cri t ri os para a
defi ni o da i ct er ci a pat ol gi ca no recm-nas-
ci do so:
Aument o nos n vei s de bi l i rrubi na sri ca
taxas de >5 mg/dL por dia.
Bilirrubina srica excedendo 12,9 mg/dL
em bebs nasci dos a t ermo.
Bilirrubina srica excedendo 15 mg/dL em
bebs nasci dos premat urament e.
Valores da bilirrubina direta excedendo 1,5
mg/dL a qualquer momento.
Persi st nci a da i ct er ci a aps o dci mo di a
de v i da em nasci ment os a t ermo.
Persistncia da ictercia aps duas semanas
de vi da em premat uros.
Ict er ci a hemol t i ca (dest rui o excessi va de
hemcias circulantes). Pode ser devida exp o-
sio a produtos qumicos, reaes hemolticas
ant geno-ant i corpo, enfermidades como o cn-
cer e drogas. Em adul t os o t eor de bi l i rrubi na
no-conj ugada di fi ci l ment e ul t rapassa 5
mg/ dL. Em neonat os, o excesso de heml i se
provocado pri nci pal ment e por excesso de h e-
ml i se (como a doena hemol t i ca causada por
si st ema ABO ou Rh incompatvel, esferocitose
hereditria, deficincia de glicose 6 -fosfato d e-
si drogenase e out ras enzi mopat i as eri t roci t -
rias) e que podem at i ngi r concent raes aci ma
de 20 mg/dL de bilirrubina no-conj ugada.
S ndrome de Cri gl er-Naj j ar, uma desordem
hereditria autossmica recessiva rara causada
pela deficincia total (tipo I, muito raro) ou
parcial (tipo II) da enzima UDP-glicuronil
t ransferase. No t i po I os paci ent es geral ment e
morrem no primeiro ano de vida devido ao
kerni ct erus que o acmul o de bilirrubina no-
conj ugada no crebro e si st ema nervoso. Os
poucos que sobr evi vem a est a f ase desenvol-
vem kerni ct erus fat al na puberdade.
S ndrome de Gi l bert , uma condi o heredi t -
ria relativamente comum (afeta at 7% da p o-
pulao), caracterizada pela reduo em 20-
50% da atividade da UDP-glicuronil transfe -
rase ou por defei t os do t ransport e de mem-
brana. El a se mani fest a comument e durant e a
segunda ou t ercei ra dcada de vi da. Os i ndi v -
duos afet ados apresent am si nt omas e quei xas
vagas como fadi ga, i ndisposi o ou dor abdo-
minal. Apresentam bilirrubinemia no-conju -
gada persi st ent e de at 3 mg/ dL.
Hi perbi l i rrubi nemi a predomi nantemente
conj ugada (di reta). Indica um comprometi-
ment o na capt ao, no armazenament o ou na ex-
creo da bi l i rrubi na. Assi m, t ant o a bilirrubina
conj ugada como a no-conjugada so retidas, apa-
recendo em vari adas concent raes no soro.
Col est ase i nt rahept i ca. Quando qual quer
poro da rvore bi l i ar est bl oqueada ou
anormalmente permevel, passagem da bilir-
r ubi na e de t odos os o ut r os component es da
bi l e reduzi da; assi m, est as subst nci as so
ret i das. Dest e modo, as concent raes pl asm-
t i cas da bi l i rrubi na conj ugada, col est erol , -
glutamil transferase (-GT), fosfatase alcalina
(FA) e ci dos bi l i ares est o aument adas. Al m
Si stema hepatobi l i ar 221


di sso, a obst ruo da rvore bi l i ar t ambm
promove um aument o na s nt ese das enzi mas
-GT e FA el evando seus t eor es no sangue.
Col est ase i nduzi da por drogas e hormni os es-
terides e, ocasionalmente, a hepatite alcolica
e hepat i t e vi ral aguda so causas de col est ase
i nt ra -hept i ca. Nest es casos, os canal cul os
bi l i ares e duct os de pequeno cal i bre so afet a-
dos, enquando os canai s de mai or di met ro
permanecem normais. Nveis persistentemente
altos de bilirrubinemia indicam evoluo des -
favorvel . A evi dnci a d e l eso e di sfuno
hepatobiliar geralmente proeminente e inclui
elevao das transaminases, tempo de protro m-
bina prolongado e hipoalbuminemia. As causas
mai s comuns so:
Associ ada com l eso est rut ural hept i ca:
doena hepat ocel ul ar aguda (hepat i t e vi ral),
cirrose biliar primria (principalmnete em
mulheres com 40-60 anos e associ ada com
est eat orri a, xant omat ose e hi pert enso
port al ) e col angi t e escl erosant e (desordem
rara caracterizada por inflamao do trato
biliar que leva fibrose).
No associ ada com leso heptica: colestase
ps -operat ri a, nut ri o parent eral , gravi-
dez, est eri des e i nfeces si st mi cas.
Obst ruo bi l i ar ext ra -hept i ca,compl et a ou
parci al dos duct os bi l i ares, produz concent ra-
es sri cas aument adas de bi l i rrubi na conju-
gada e s o observadas no carci noma da cabea
de pncreas, t umores dos duct os bi l i ares ou
ampol a de Vat er; col edocol i t ase; fi brose de
cabea de pncreas, cogul os sang neos, ano-
mal i as congni t as, pancreat i t es crni cas e pro-
cessos i nfl amat ri os na vi zi nhana, reteno de
cl cul os bi l i ares e est enose do duct o comum
secundri o l eso duct al aps ci rurgi a.
Col est ase i nduzi da por drogas, pode ser i ndu-
zi da pel os fenot i az ni cos, ant i concepci onai s
orai s e a met i l t est ost erona. A eosi nofi l i a pode
acompanhar est e t i po d e ictercia.
S drome de Dubi n-Johnson e s ndrome de Ro-
t or, so desordens heredi t ri as raras caract eri-
zadas por hiperbilirrubinemia conjugada por
deficincia na excreo pela clula heptica
para os capilares biliares (bilirrubina total
at i nge 2-5 mg/dL).
Cncer hept i co met ast t i co.
Figura 14.3. Formao e metabolismo da bilirrubina e
sua excreo no intestino.
DETERMINAO DA BILIRRUBINA
Paci ent e. Permanecer em jejum por 8 h antes da
prova.
Amostra. Soro obtido em jejum e i sent o de h e-
mlise e lipemia. At a realizao do teste (no
Bile
Intestino
Grosso
Fgado
Plasma
Si stema
retculo
endotelial
Hemogl obi na
He me
Bilirrubina
Bilirrubina
no-conjugada
Albumina
Bilirrubina
no-conjugada
Recaptao
Excreo
Urobilinognio
(veia porta)
Intestino
Delgado
Diglicurondio
da bilirrubina
(conjugada)
Rim
Oxidao
Urobilina, estercobilina Excreo fecal
Urobilinognio
Urinrio
Bilirrubina
Conjugada
Ao Bacteriana
Urobilinognio
222 Bi oqu mi ca Cl ni ca: Pri nc pi os e I nterpretaes

mximo 3 h aps a colheita) o soro deve ser ma n-
t i do no escuro. Conserva-se por uma semana no
escuro e refri gerado.
Interferncias. Resultados falsamente elevados:
acet azol ami da, ci do ascrbi co, anticoncepcionais
orai s, ant i mal ri cos, aspi ri na, bi t art arat o de adre-
nalina, carmustina, clindamicina, cloridrato de
cloroquina, cloridrato de clorpromazina, colinr-
gi cos, corant es radi ogrfi cos, dext rano, di cuma-
rol , di urt i cos t i az di cos, et anol , fenilbutazona,
fenotiazinas, ferro, floxuridina, flurazepam, fos -
fat o de cl oroqui na, fosfat o de pri maqui na, i mi-
pramina, isoniazida, levodopa, metanol, metil-
dopa, ni aci na, novobi oci na sdi ca, peni ci l i na,
protamina, rifampina, sulfato de estreptomicina,
sul fato de morfina, sulfonamidas, quinidinas, t e-
traciclinas, teofilina. Resul t ados f al sament e redu-
zi dos: barbi t ri cos, cafe na, ci t rat o, cl oro, cort i-
coest eri des, di cofano, et ano, fenobarbi t al , peni-
cilina, salicilatos, sulfonamidas, tioridazina, teta-
ciclinas, vitamina A e uria.
Mtodos. A bilirrubina foi detectada pela pri-
meira vez em 1883 por Erlich, em reao com o
cido sulfanlico diazotado, em amostras de urina.
Van den Bergh e Snapper demonstraram a pre -
sena de bi l i rrubi na no soro sang neo pel o em-
prego do di azo -reagente de Erlich e lcool como
acelerador.
Os mtodos existentes determinam a frao que
produz cor com a reao de Van den Bergh em
sol uo aquosa ( bi l i rrubi na di ret a), enquant o a
frao que desenvolve cor com o lcool chamada
bi l i rrubi na i ndi ret a. A reao direta ocorre com a
bi l i rrubi na conj ugada (mono e di gl i curon di o da
bilirrubina) solvel em gua. Por outro lado, a
reao i ndi ret a se processa com a bi l i rrubi na no-
conjugada, insolvel em gua, mas que se dissolve
em lcool para acoplar o reagente diazo. A bilir-
rubi na t ot al compreende a soma das fraes con-
j ugada e no-conj ugada.
Mal l oy e Evel yn. Propuseram o uso de metanol
a 50% para evi t ar a preci pi t ao das prot e nas.
J endrassik e Grof. Em 1938, desenvolveram
um mtodo com o uso de caf e na-benzoat o-acetato
para acelerar a reao azo -acoplada. Na maioria
dos l aborat ri os cl ni cos so empregados al guma
modi fi cao de um dest es doi s mt odos: Mal l oy-
Evel yn ou Jendrassi k-Grof. O mtodo de Jendra s -
sik e Grof um pouco mais complexo mas apre-
sent a al gumas vant agens sobre o de Mal l oy e
Evel yn: (a) sens vel s vari aes de pH; (b) no
afet ado pel a modi fi cao da concent rao pro-
t i ca da amost ra; (c) apresent a uma sensi bi l i dade
pt i ca adequada mesmo em bai xas concent raes
de bilirrubi na; (d) apresent a t urvao m ni ma e
um branco de soro rel at i vament e const ant e e (e)
no afet ado pel a concent rao da hemogl obi na
abaixo de 750 mg/dL.
Espectrofotometri a di reta. A anlise da bilir-
rubina srica tambm realizada por tcnica es -
pect rofotomtrica, pela diluio da amostra em
uma sol uo t ampo. Est e mt odo di ret o sat is -
fat ri o na aval i ao da i ct er ci a do recm-nascido
cujo soro no contm, ainda, lipocromos amarelos
i nt erferent es. Amost ras de paci ent es com i dade
superi or a um ms devem ser submetidas s re a-
es convenci onai s col ori mt ri cas. Out ras font es
de erro nest e mt odo so: a heml i se e t urvao,
parcialmente corrigidas pela medida em um se-
gundo compri ment o de onda. Infel i zment e, est e
mt odo no apresent a uma padroni zao ade-
quada.
Enzi mti co. Recentemente, foi introduzida a
enzima bi l i rrubi na oxi dase na medida da bilirru-
bina. Esta enzima promove a oxidao da bilirru-
bina biliverdina (incolor). A reao monito-
rada pel a reduo da absorvnci a e apresent a
como vant agem a el evada especi fi ci dade da en-
zima pela bilirrubina.
Cromatografi a l qui da de al ta performance
(HPLC). Est es mt odos podem quant i fi car as v-
rias fraes da bi l i rrubi na. Usado soment e em
laborat ri os de pesqui sa.
Si stema hepatobi l i ar 223


Valores de referncia para a bilirrubina (mg/dL)
Idade Tot al Di ret a
Adul t os e cri anas > 1 ano 0,2-1,0 0-0,2
Recm-nasci dos (> 24 h) 2-6 -
Recm-nasci dos (> 48 h) 6-10 -
Recm-nasci dos (3-5 di as) 4-8 -
Prematuros (acima de 24 h) 1-8 -
Prematuros (acima de 48 h) 6-12 -
Prematuros (3-5 di as) 10-14 -
UROBI L I NOGNI O NA URI NA E FEZES
Aps secreo no i nt est i no del gado, os gl i curon-
di os da bi l i rrubi na (bi l i rrubi na conj ugada) so
hi drol i zados pel a ao da -gl i curoni dase hep-
t ica, das cl ul as epi t el i ai s i nt est i nai s e das bact -
rias intestinais. A bilirrubina livre formada en-
to reduzida pela flora microbiana intestinal anae-
rbica para produzir um grupo de tetrapirris in -
colores col et i vament e chamados urobi l i nogni os
que reunem o est ercobi l i nogni o, o mesobilinog-
ni o e o urobi l i nogni o. Mai s de 20% dos urobi l i -
nognios so reabsorvi dos di ari ament e do i nt es -
t i no e ent ram na ci rcul ao ent ero -hept i ca. A
mai or part e dos urobi l i nogni os reabsorvi dos e
capt ados pel o f gado so reexcret ados na bi l e;
soment e 2-5% atingem a circulao geral e apare -
cem na urina (1 a 4 mg/24 h). No trato intestinal
bai xo, os t rs urobi l i nogni os espont aneament e
oxidam e produzem os pigmentos biliares corres -
pondent es, est ercobi l i na, mesobi l i na e urobilina
que fornecem aparncia marron as fezes. Um indi-
vduo normal excreta 50-250 mg/d nas fezes.
Aproximadamente 50% da bilirrubina conjugada
excretada na bile metabolizada em outros pro -
dut os di ferent es dos urobi l i nogni os. A est rut ura
det al hada dest es met abl i t os ai nda no foi el uci-
dada.
Qual quer processo pat ol gi co que aument a as
concent raes do urobi l i nogni o no si st ema di-
gestrio resulta em alteraes da quantidade deste
compost o excret ado na uri na:
Aumentos nas concentraes do urobilinognio
na urina e n as fezes so encont radas nas condi-
es onde ocorre el evada formao e excreo
da bilirrubina, por exemplo, ictercia hemol -
t ica.
Concent raes reduzi das so encont radas nas
doenas hepticas, obstrues intrahepticas ou
ext rahept i cas. Como os val ores de referncia
para o urobi l i nogni o uri nri o so de 0 -4 mg/d,
bvi o que t eores di mi nu dos so i mposs vei s
de serem det ect ados. O exame vi sual da
amostra fecal com urobilinognio reduzido r e-
vela cor cinza ou argila.
Bi bl i ografi a consul tada
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224 Bi oqu mi ca Cl ni ca: Pri nc pi os e I nterpretaes
224
AMNI A
amnia (NH
3
) produzi da pel a desami nao
oxi dat i va dos ami noci dos proveni ent es do
catabolismo protico. Entretanto, parte da amnia
absorvida do sistema digestrio, onde formada
pel a degradao bact eri ana das prot e nas da di et a
e desdobr ament o da uri a present e nas secrees
intestinais. Embora a amnia em baixas concen-
t raes sej a um met abl i t o normal no sangue, em
t eor es el evados t or na-se neurotxica. A maior
part e da mesma det oxi fi cada pel as cl ul as do
parnqui ma hept i co numa subst nci a no-txica,
a uria, e nesta forma, excretada na urina. Parte da
amnia incorporada, temporariamente, gluta-
mina. Os rins captam a glutamina do plasma e
formam amnia pela ao glutaminase. A amnia
assim produzida excretada na urina.
Nas enfermi dades hept i cas severas, a
amni a no removi da apropri adament e da
ci rcul ao e seus n vei s sang neos se el evam.
Diferentemente de outras substncias nitrogenadas
no prot i cas, os t eores pl asmt i cos de amni a
no dependem do funci onament o dos ri ns, mas da
funo hept i ca e, port ant o, a det ermi nao dest e
compost o no t em ut i l i dade na aval i ao de
enfermidade renal. Esta prova avalia a capacidade
do fgado excretar e detoxificar.
HI PERA MONEMI A
As mai s freqent es condi es cl ni cas onde os
t eores de amni a sang nea apresent am-se altera-
dos so:
Enfermi dade hepti ca severa:
Aguda: hepatite viral fulminante, hepatite t-
xica ou s ndrome de Reye (enfermi dade mui t as
vezes fat al observada em cri anas ent re 2 e 13
anos de i dade. O f gado apresent a i nfi l t rao
gordurosa e ocorre o desenvol vi ment o de ence-
falopatia em razo da ao txica do acmulo
de amni a. Est a desordem met abl i ca prece-
di da, em geral , por i nfeco vi rt i ca do t rat o
respiratrio).
Crni ca: ci rrose (est gi os avanados).
Encef al opat i a hept i ca (ou port ossi st mi ca),
decorrent e de doenas hept i cas agudas e cr-
ni cas. Pode ser preci pi t ada por hemorragi as
gast roi nt est i nai s que aument am a produo de
amnia pela ao bacteriana sobre as protenas
sang neas no cl on que, subseqent ement e,
aumentam os nveis de amnia arterial. Infeliz-
ment e, a correl ao ent re o grau de encefalo-
pat i a e amni a sang nea no consi st ent e; a l-
guns paci ent es com est e di st rbi o apresent am
t eores normai s de amonemi a. Out ras fat ores
desencadeant es i ncl uem excesso de prot e nas
na di et a, const i pao, drogas t ranqi l i zant es,
opiides, medicao hipnossedativa, infeces,
hi popot assemi a, al cal ose, di sfuno hepat oce-
lular progressiva, desidratao, diurticos ou a
insuficincia renal.
Shunt s port ocavas, a amnia removida do
si st ema venoso port al e t ransformada em uri a
pel o f gado. Nos shunt s por t ocavas ocor r e
insuficincia de detoxificao dos produtos n i-
t rogenados do si st ema di gest ri o; a amni a u l-
t rapassa o f gado por vi as col at erai s port ossis-
t mi cas. A desobst ruo de um shunt port o-
cava pode ser aval i ado medi ndo-se a amni a
ant es e depoi s de uma dose de sai s de amni o.
Defeitos congnitos de enzimas do ciclo
da uri a. So as pri nci pai s causas de hi peramo-
nemi a em cri anas. Paci ent es com estas desordens
apresent am ret ardo ment al e probl emas de com-
port ament o.
I nsufi ci nci a card aca congesti va.
Infeces por microrganismos produtores
de uri a.
A
Si stema hepatobi l i ar 225


DETERMINAO DA AMNIA
Paci ent e. Permanecer em jejum e abster-se de
fumar dur ant e as 8-10 h que ant ecedem a col et a.
Evi t ar est resse e exerc ci o vi goroso durant e v-
rias hor as ant es do t est e.
Amostra. Pl asma hepari ni zado (no usar am-
nio-heparina) isento de hemlise. Colher o sangue
com o m ni mo de est ase. Aps a col et a, os t eor es
de amni a aument am rapi dament e por cont a da
desami nao dos ami noci dos. O sangue deve ser
acondi ci onado em t ubo vedado e col ocado i medi-
at ament e em banho de gel o.
Interferncias. Resultados falsamente elevados:
Fumo t ant o do paci ent e como do fl ebot omista.
Di et a ri ca em prot e nas. Terapi a com val proat o de
sdi o.
Mtodos. No sangue, a amni a e o on amni o
est o present es em equi l bri o di nmi co. Dent ro
dos ext remos de pH fi si ol gi co a quase t ot al i dade
dest e conj unt o est na forma de on amni o. A
det ermi nao da amni a no sangue compreende a
est i mao das duas formas.
As pri nci pai s di fi cul dades na aval i ao da
amni a no sangue sua bai xa concent rao, a
pouca est abi l i dade e a grande faci l i dade de con-
t ami nao da amost ra. Os mt odos empregados
nest a medi da so cl assi fi cados em quat ro grupos:
(a) difuso, (b) troca inica, (c) enzimtico e (d)
el et rodo on sel et i vo.
Difuso. O mt odo de di fuso apresent a duas
fases nas quai s a amni a , i ni ci al ment e, l i berada
est equi omet ri cament e medi ant e a adi o de l cali
e, a segui r, capt urado por uma sol uo ci da e
quant i fi cada pot t i t ul ao, por nessel eri zao ou
pel a reao de Bert hel ot . Est es mt odos so demo-
rados e apresent am pouca exat i do e preci so.
Troca i ni ca. Nos mt odos de t roca i ni ca, a
amnia isolada por adsoro em resi na fort e-
mente catinica (Dowex 50) seguida por eluio
pel o cl oret o de sdi o e medi da pel a reao de
Bert hel ot . Est e mt odo fornece resul t ados l eve-
ment e aument ados apesar de apresent ar boa preci-
so e exat i do.
Enzi mti co. O mt odo enzimtico emprega a
enzi ma gl ut amat o desi drogenase na reao da
amnia com o -cet ogl ut arat o em presena de
NADPH que se transforma em NADP
+
. Sob condi-
es apropri adas, a reduo da absorvnci a em
340 nm proporcional concentrao da amnia.
O NADPH a coenzi ma de el ei o, poi s espec -
fi ca para a gl ut amat o desi drogenase, no sendo
consumida em reaes secundrias com substratos
endgenos, t ai s como, o pi ruvat o. O ADP adi c i-
onado para est abi l i zar a enzi ma. Est es mt odos
so preci sos e exat os, al m d e empregarem peque-
nos vol umes de amost ra.
El etrodos on sel eti vos. Os eletrodos medem as
al t eraes no pH aps l i berao de amni a da
amostra por alcalinizao e difuso da mesma
atravs de uma membrana semipermevel. Este
mt odo espec fi co e rpi do, ent r et ant o, a dura-
bilidade e estabilidade deste eletrodo tem limitado
o seu emprego.
Valores de referncia para a amnia ( g/dL)
Adul t os 14 a 49 (Mtodo enzimtico)

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226 Bi oqu mi ca Cl ni ca: Pri nc pi os e I nterpretaes
226
DOENAS HEPTI CAS
HEPATI TES
O termo hepat i t e refere -se generi cament e ao pro-
cesso i nfl amat ri o do f gado, com degenerao e
necrose dos hepat ci t os que resul t a na reduo da
capaci dade funci onal do rgo. Est es processos
so causados por agent es i nf eci osos ou t xi cos.
Quando os agent es causador es est o associ ados
aos v rus que acomet em pri nci pal ment e o f gado,
emprega-se o t ermo hepat i t e vi ral . Foram identifi-
cados vr i os agent es bi ol gi cos causador es de
hepat i t es vi rai s, conheci dos como hepat i t e por
vrus A (HAV), hepatite por vrus B (HBV), he-
pat i t e por v rus C (HCV), hepat i t e por v rus del t a
(HDV) e hepatite por vrus E (HEV).
Recent ement e foram descobert os t rs di ferent es
vrus potencialmente envolvidos com hepatites em
humanos: vrus da hepatite G (GBV-C), v rus TT
(TTV) e vrus SEN (SEN-V).
O t eci do hept i co t ambm afet ado por out ros
vrus como o citomegalovrus (CMV), de Epstein -
Barr (EBV), da rubola, da febre amarela,
Coxsacki e, do s arampo e da vari cel a, mas est es
no acometem o fgado de forma primria.
Em menos de 1% dos casos de hepat i t e
vi ral aguda ocorre uma necrose hept i ca maci a,
levando a uma condio dramtica e, com
freqncia, fatal, denominada i nsuf i ci nci a
hept i ca f ul mi nant e.
A hepat i t e di vi di da em t i pos agudo e
crni co, com base em cri t ri os cl ni cos e
patolgic os .
A hepat i t e aguda implica uma condio
com menos de sei s meses de durao, cul mi nando
numa resol uo compl et a da l eso hept i ca com
ret orno da funo e est rut ura normai s do hepat -
ci t o ou numa evol uo rpi da da l eso aguda para
necrose ext ensa e mort e.
A hepat i t e crni ca definida como um
proces so i nfl amat ri o persi st ent e no f gado com
durao superi or a sei s meses.
HEPA T I T E POR V RUS A ( HAV)
A hepat i t e por v r us A causada por um v r us da
familia pi cornavi ri dae (hepat ov rus) de di met ro
pequeno e esfri co cont endo soment e um fi l a-
ment o de RNA. O v rus repl i ca no hepat ci t o e
excret ado at ravs da bi l e para o si st ema di gest-
ri o. Part cul as de HAV so mui t as vezes encont ra-
das nas fezes de paci ent es com a doena aguda,
sendo a rot a de t ransmi sso (vi a fecal-oral).
A i nfeco pel o HAV est mui t as vezes
as s ociada fal t a de hi gi ene pessoal , a gua
cont ami nada ou a defi ci nci as no saneament o
bsi co. Apesar do v rus ser t ambm t ransmi t i do
por vi a parent eral (rarament e), consi dera -s e o
contato pessoal direto como o principal infectador
e propagador da d oena.
A hepatite A tem um perodo de incubao
de 2 a 7 semanas aps a i nfeco. A presena de
ant i -HVA (IgM) (ant i corpos cont ra o v rus A da
hepat i t e da subcl asse IgM) a primeira resposta
i nfeco e persi st e por um per odo de 4 meses ou
mais. O ant i -HAV (IgG) ( ant i corpos cont ra o v -
rus A da hepat i t e da subcl asse IgG) aparece l ogo
aps a det eco do ant i-HAV (IgM). O anti-HAV
(IgG) persi st e em quant i dades mensurvei s por
t oda a vi da e confere i muni dade cont ra a doena.
O quadro cl ni co da HAV moderado e
no especfico, muitas vezes semelhante ao estado
gri pal com pouca febre, nusea, vmi t o e dores
muscul ares que podem ocorrer durant e o seu per-
odo prodrmico. A ic t er ci a encont rada com
freqncia. Em geral, crianas apresentam sinto-
mas mai s brandos do que em adul t os. A mai ori a
das i nfeces so agudas com compl et a recupera-
o ent re 3 a 4 meses. As compl i caes so raras e
no h exempl os de hepat i t e crni ca associ ada
com i nfeces pel o HAV. Os resul t ados l aborat o-
ri ai s anormai s so o aument o da bi l i rrubi na t ot al
Si stema hepatobi l i ar 227


com el evaes si mul t neas da bi l i rrubi na conj u -
gada e da no conj ugada, al m do aument o das
aminot ransferases (t ransami nases) sri cas.
HEPA T I T E POR V RUS B ( HBV)
A hepatite por vrus B (HBV) uma enfermidade
mai s sri a do que a hepat i t e A e pode est ar associ-
ada com compl i caes a l ongo prazo. O v rus B
repl i ca no hepat ci t o e l i berado do f gado para a
circulao perifrica. O HBV est present e no
sangue de i ndi v duos i nf ect ados t ant o na f ase
aguda da doena, como na recuperao e nas for-
mas crni cas.
O DNA do v rus responsvel pel a hepat i t e B
const i t u do por DNA fi l ament o dupl o parci al e
fi l ament o dupl o si mpl es. A part cula HBV com-
pleta (da famlia Hepadnavi ri dae) , chamada par-
tcula de Dane, tem aproximadamente 42 nm de
dimetro circundada por uma camada envelopante
e um denso ncl eo i nt erno. O mat eri al do enve-
lope compost o de l i p di os e prot e nas e pode ser
encont rado na ci rcul ao, como cobert ura na
part cul a de Dane, como fi l ament os i ncompl et os
ou como esferas do mat eri al envel opant e. O
det erminant e ant i gni co o antgeno de superfcie
do v rus B da hepat i t e ( HBsAg) no soro em quase
t odos os casos de i nf eco por HBV aguda ou
crni ca. A subst nci a nucl ear cobert a com a
mat eri al do envel ope ant es de ser excret ada no
sangue. O ncl eo da part cul a de core vi ral
compost a de DNA, DNA pol i merase e subst nci as
rel aci onadas e t ambm pel o ant geno core do
v rus B da hepat i t e ( HBcAg) e pel o ant geno e
do v rus B da hepat i t e (HBeAg). Est es doi s l t i-
mos so det ect ados no soro, quando h redupl i c a-
o vi rt i ca at i va.
A t ransmi sso do HBV por t ransfuso
s ang nea, punes com agul has cont ami nadas,
contato dire to com o sangue, secrees orgnicas,
vi a sexual ou de me i nfect ada para o fi l ho
t rans mi sso vert i cal . Indi v duos com especi al
ri sco de cont ami nao pel o HBV so os usuri os
de drogas, funcionrios de laboratrio e bancos de
s angue com cont at o freqente com o sangue e seus
deri vados, paci ent es submet i dos a hemodi l i se,
hemof l i cos, homosexuai s e pessoas com mui t os
parcei ros sexuai s.
A mdi a de i ncubao 6 a 8 semanas a
partir da exposio inicial ao HBV. Ainda no
per odo de i ncubao, a presena de HBsAg
det ect ada no sangue. Tor na-se no det ect vel
sorol ogi cament e nos paci ent es com resol uo da
infeco antes ou logo no incio das manifestaes
clnicas, razo pela qual no til como marcador
da i nfeco aguda. O HBsAg desaparece do
sangue em per odo i nferi or a 6 meses. Quando o
HBsAg persi st e aps est e per odo, geral ment e a
evol uo se d para a forma crni ca. Junt ament e
com os si nt omas cl ni cos aparece a i ct er ci a,
aumento das amin ot ransferases (t ransami nases)
segui do do apar eciment o do ant i -HBc (anticorpos
cont ra o ant geno core do v rus B) . A subclasse
I gM do ant i-HBc o primeiro anticorpo detectado
no fi nal do per odo de i ncubao e que per si st e
posi t i vo durant e a i nfeco aguda. subst i t u do
pel a subcl asse IgG do ant i-HBc que um
marcador de i nfeco prvi a ou permanent e.
O apareci ment o de ant i -HBs ( ant i corpos
cont ra o ant geno de superf ci e do v rus B da
hepat i t e) ocorre aps o desapareci ment o do
HBsAg. O ant i-HBs o ltimo marcador sorol -
gi co a aparecer e i ndi ca recuperao do e st ado de
infeco e imunidade contra o HBV. encontrado
em 80-90% das pessoas i nfect adas. O HBeAg
detectado no sangue aps o HBsAg e normalmente
indica elevado grau de replicao viral. Nos casos
de evol uo normal , o HBeAg soroconvert e em
poucas semanas, apar ecendo o ant i-HBe. Nas for-
mas crni cas, com HBsAg persi st ent e por mai s de
6 meses, a presena t ambm do HBeAg corres -
ponde a um prognst i co de mai or gravi dade (al t a
replicao do v rus B com mai or i nfect i vi dade e,
port ant o, mai or dano hept i co) do que quando ele
est ausent e. Paci ent es com HbsAg e HBeAg p o-
sitivos tm, portanto, maior chance de transmitir o
v rus. A persi st nci a de HBeAg por mai s de 10
semanas sugere evol uo para a croni ci dade. O
ant i -HBe ( ant i corpos cont ra o ant geno e do
v rus B da hepat i t e) comea a aument ar durant e a
fase i ct ri ca da doena e persi st e em t t ul os rel at i-
vament e bai xos por vri os anos aps a i nfeco.
um ant i corpo produzi do em respost a ao HBeAg e
i ndi cat i vo de evol uo para a cura, si gni fi cando
228 Bi oqu mi ca Cl ni ca: Pri nc pi os e I nterpretaes

parada da replicao viral em paciente com infe c-
o aguda por v rus B.
Ao redor de 90% das i nfeces pri mri as
por HBV so completamente resolvidas em 6
meses. Aproxi madament e 10% dos i ndi v duos
infectados com HBV permenecem com o HBsAg
posi t i vo por mai s de 20 semanas. Em um grande
nmero destes pacientes o antgeno desaparece at
um ano d epois, mas muitos permanecem positivos
indefinidament e e so desi gnados por t ador es
crni cos de HBsAg. Est as pessoas mant m t t ul os
muito elevados de ant i-HBc apesar do ant i-HBs
no ser det ect ado no soro. Geral ment e o ant i-HBc
persi st e por t oda a vi da, i ndi cando um epi sdi o de
infeco pel o HBV. Em menos de 1% de t odos os
i ndiv duos com i nfeco pel o HBV desenvol vem
necrose massiva heptica fatal. Parece, tambm,
existir relao casual ent re i nfeces hepat i t e B e
enfermidade heptica crnica e carcinoma hepato-
celular.
O curso clnico do HBV varivel mas
uniformement e mai s prol ongado e mai s severo do
que o da hepat i t e A. Os si nt omas podem no ser
evident es em t odos os i ndi v duos, mas os mais c o-
muns so i ct er ci a, fadi ga, anorexi a, perda de
peso, i ndi sposi o, nusea, uri na escura e fezes
cl aras. Exant emas, dor muscul ar e nas j unt as so
encont rados em al guns i ndi v duos. Os resul t ados
laboratoriais anormais refletem leso necrtica do
f gado e i ncl uem vri os graus de aument o da bi l ir-
rubi na conj ugada e no-conjugada srica, aumento
da bilirrubina urinria, aumento das aminitransfe-
rases (t ransami nases) e da fosfat ase al cal i na. Os
l i p di os sri cos podem est ar al t erados mas no
apresent am si gni fi cao no di agnst i co nem no
prognst i co dest a doena. A reduo da al bumi na
sri ca i ndi ca uma pi ora da doena.
A vaci na para hepat i t e B recomendada
para grupos de al t o ri sco, t ai s como profi ssi onai s
de sade com mai or exposi o a sangue, secrees
e tecidos orgnicos; contactantes ntimos de port a-
dores do v rus B; paci ent es em hemodi l i se; re-
cept or es de pr odut os sang neos; pessoas com
at i vi dade sexual prom scua e usuri os de drogas
endovenosas. A respost a i munol gi ca deve ser
aval i ada um ms aps a concl uso do esquema de
vaci nao, consi derando como respondedor, o
i ndi v duo com ant i-HBs maior do que 10 mUI/mL.
HEPAT I T E POR V RUS DE L T A ( HDV)
O v rus da hepat i t e del t a (HDV) const i t ui do por
uma molcula circular de RNA. um vrus
hepat ot rpi co i ncompl et o que necessi t a como
envol t ri o do ant geno de superf ci e do v rus da
hepatite B (HBsAg) para a sua replicao; ou seja,
s pat ogni co em co-infeco com o HBV. Ca-
racteriza -se por t er evol uo part i cularmente
grave, com grande pot enci al de desenvol vi ment o
de hepat i t e ful mi nant e, hepat opat i a crni ca e he-
pat ocarcinoma. A infeco apenas com o HDV
no provoca dano hept i co nem mani fest aes
cl nicas.
O t est e sorol gi co ut i l i zado para i ndi car a
presena d e HDV o ant i -HDV ( ant i corpos con-
t ra o v rus D da hepat i t e subclasses IgM e IgG) . O
di agnst i co de i nfeco pel o v rus D real i zado
quando um paci ent e HbsAg posi t i vo e ant i-HDV
posi t i vo. O ant i-HDV pode ser negativo no ncio,
obri gando a repet i o do exame caso persistir a
suspei t a di agnst i ca.
Est es t est es devem ser real i zados em i ndi v -
duos com infeco identificada pelo HBV e cujo
t ranscurso da doena mai s prol ongada e mai s
severa do que o esperado. O v rus D supri me a
repl i cao do v rus B, sendo por i sso poss vel o
desaparecimento de marcadores do vrus B como o
HbsAg, no curso da hepat i t e D.
O v rus D al t ament e pat ogni co e sua i nfe c-
o l eva em part e dos casos a quadros cl ni cos
severos, quer sej a nas formas agudas, que podem
evol ui r para a insuficincia heptica fulminante,
quer sej a nas formas crni cas, com grande pot en-
ci al de evol uo para a ci rrose.
HEPA T I T E POR V RUS C ( HCV)
At al guns anos at rs mai s de 90% das hepat i t es
por v rus C eram desi gnadas como hepat i t es no A
no B (NANB) sendo di agnost i cadas quando o
paciente exibia todos os sinais clnicos e laborato-
riais de hepatite, mas sem a presena de HAV e/ou
HBV nos t est es sorol gi cos.
O vrus C, em geral, transmitido por via
parent eral , i ncl ui ndo recept ores de sangue ou
derivados, pacientes em hemodilise, hemof licos,
usur i os de dr ogas endovenosas, t at uagens,
Si stema hepatobi l i ar 229


acupunt ura, profi ssi onai s da rea de sade, ent re
out ros. A vi a sexual , a t ransmi sso mat erno-fetal e
familiar existem, embora sejam consideradas
i nfreqent es. Sal i ent a-se que, em cerca de 50%
dos casos, no se sabe como o v rus da Hepat i t e C
foi transmitido.
A i nfeco pel o v rus da hepat i t e C uma d o-
ena crni ca e comument e assi nt omt i ca, que
pode evol ui r para a ci rrose e carci noma hepat o-
cel ul ar. O per odo de i ncubao de 6 a 8 sema-
nas e na mai ori a dos casos a f ase aguda usual-
ment e subcl ni ca ou moderada sendo que, os paci-
ent es afet ados rarament e apresent am i ct er ci a,
fadi ga e sensi bi l i dade hept i ca.
O moni t orado do est ado da doena realizado
pela avaliao das enzimas alanina amino-
t ransferase (ALT), a aspart at o ami not ransferase
(AST) e pelo n vel das bilirrubinas .
Por out ro l ado, a i nt ensi dade da doena pode
ser sugeri da pel o t empo de prot ombi na e pel a
concent rao de al bumi na sri ca. A bi psi a
hept i ca est adi a a fase em que se encont ra a
enfermidade.
A histria natural desta infeco ainda no est
compl et ament e el uci dada. Ent ret ant o, sabe-se que
cerca de 30% dos paci ent es com hepat i t e crni ca
C evol uem para ci rrose aps 10 anos de i nfeco.
Ent re os ci rrt i cos, aproximadamente 20% iro
evol ui r ao carci noma hepat ocelular.
O marcador i munol gi co para o di agnst i co da
HCV aguda ou crni ca o ant i -HCV (ant i corpos
cont ra o v rus C da hepat i t e subcl asses IgM e
IgG). A mai or part e dos casos de i n feco aguda
pel o v rus C cl i ni cament e i naparent e ou ol i gos -
sintomtica.
HEPA T I T E POR V RUS E ( HEV)
A hepat i t e por v rus E (HEV) apresent a caract e-
r st i cas semel hant es aos da hepat i t e por v rus A
com raras complicaes exceto em mulheres gr-
vidas nas quais existe elevado grau de mortalidade
(ao redor de 20% dos casos), pri nci pal ment e no
t ercei ro t ri mest re da gravi dez. O per odo de i ncu-
bao da HEV de 2 a 9 semanas sendo a t rans -
mi sso fecal-oral . Os si nt omas so i nespec fi cos
como febre, nusea e vmi t os. No evol ui para a
croni ci dade. O v rus E da hepat i t e const i t ui um
v rus RNA.
O diagnstico laboratorial da HEV
real i zado pel a demonst rao da presena de ant i -
HEV (ant i corpos cont ra o v rus E da hepat i t e
subcl asses IgG e I gM) .
HEPA T I T E T X I CA OU I NDUZ I DA POR
DROGAS
Uma das pri nci pai s funes do f gado a desi nt o-
xi cao. Est e processo necessi t a que t oda a droga
ou t oxi na sej a t ransport ada para o f gado e depo-
si t ada no hepat ci t o. Est a ao t orna o f gado
ext remament e suscept vel a danos t xi cos. Vri as
subst nci as t xi cas (ex. : envenenament o pel o
t et racl oret o de carbono, t oxi na de Amani t a
phal l oi des) e drogas teraputicas (ex. : excesso de
paracetamol, isoniazida, clorpromazina, eritromi-
ci na, hal ot ano) causam danos di ret os ao f gado e
resul t am em processos i nfl amat ri os e necrt i cos
si mi l ares ao da hepat i t e ou col est ase. Drogas
como a cl oropromazi na podem causar col est ase
com o aumento da ALT (TGO) e a -GT. A feni-
t o na, os barbi t ri cos e o et anol i nduzem a s nt ese
de -GT sem, necessariamente, existir leso hep-
tica.
Paci ent es com hepat i t e t xi ca e i nduzi da
por drogas mostram sintomas semelhantes aqueles
de out ras hepat i t es. O quadro cl ni co vari vel e
podem ser assintomticos ou sintomticos severos
e com peri go de vi da. A gravi dade dos si nt omas
est rel aci onada com a exposi o ao agent e t -
xico. O di agnst i co real i zado pel o hi st ri co da
exposio, consistncia clnica, achados laborato-
riais, bipsia e melhora aps a remoo da toxina.
O abuso de l cool const i t ui uma das
causas mai s comuns de doena hept i ca. As t rs
principais leses patolgicas resultante do excesso
alcol i co so: (a) est eat ose hept i ca, (b) hepat i t e
al col i ca e (c) ci rrose. As duas primeiras so p o-
t enci al ment e revers vei s, podendo em al gum mo-
ment o ser cl i ni cament e confundi das com hepat i t e
viral.
HEPAT I T ES CRNI CAS
As hepat i t es crni cas so processos i nfl amat ri os
cont nuos do f gado, que acarret am mani festaes
230 Bi oqu mi ca Cl ni ca: Pri nc pi os e I nterpretaes

cl ni cas e hi st opat ol gi cas de graus vari vei s.
Existem mltiplas etiologias: agentes infecciosos,
sobret udo vi rai s, drogas, t xi cas, enfermi dades
met abl i cas (doena de Wi l son), defi ci nci a de

1
-ant i t ri psi na, aut o-i munes caract eri zadas pel a
pres ena de aut o-ant i corpos (ant i corpos ant i-nu-
cl eares, ant i corpos ant i-muscul at ura l i sa e ant i-
cor pos ant i-mi crossomos hepat orrenai s) e hi per-
gamaglobulinemia. Ocorre principalmente em
mul heres.
Os casos mai s freqent es de hepat i t e crni ca
resultam de infeces por v rus B da hepat i t e
(HBV), vrus C da hepatite (HCV) e pela associa-
o dos v rus B e Del t a (HDV). A hepat i t e no
evol ui para a croni ci dade.
Alguns medicamentos tambm podem levar
hepatite crnica, como a metildopa, amiodarona e
a isoniazida. Hepat i t e l upi de (i dopt i ca com
caract er st i cas aut o-i munes proemi nent es). Tam-
bm a doena de Wi l son e a defi ci nci a de
1
-
antitripsina levam hepatite crnica.
Do mesmo modo que na hepat i t e aguda, os
si nt omas da hepat i t e crni ca vari am com o t i po de
infeco pri mri a. As ami not ransferases (t ransa-
minases) apresentam desde elevaes discretas at
pi cos bast ant e el evados, nas di f er ent es f ases da
doena. Out ras vezes so encont radas al t eraes
nas bi l i rrubi nas e da at i vi dade das enzi mas fosfa-
t ase al cal i na e -gl ut ami l t ransferase (-GT). Na
hepatite C crnica, caracterstica a flutuao dos
n vei s de ami not ransferases (t ransami nases) ao
l ongo dos meses e el evaes da -GT sem parale-
l i smo com aument os da fosfat ase al cal i na. A cir-
rose uma complicao comu m na hepatite cr -
nica. O diagnstico da hepatite crnica realizada
por testes funcionais hepticos anormais e atravs
da det ermi nao dos marcadores sorol gi cos dos
v rus B, C e Del t a, aps um per odo superi or a
sei s meses do di agnst i co de hepat i t e aguda.
Os t est es sor ol gi cos empr egados no
di agns tico das hepatites na fase aguda ou crnica
so l i st ados na t abel a 9. 1.
Tabel a 9. 1. Marcadores i munol gi cos para as hepati tes
Hepat i t es Agudas Crni cas
A Ant i- HAV (IgM) -
B AgHBs/ ant i- HBc (IgM)
AgHBs/ ant i-HBc Total
AgHBe/ ant i- Hbe
C Ant i- HCV Ant i- HCV
D Ant i- HDV (IgM) Ant i- HDV
E Ant i- HEV (IgM) -

Infeco crnica pelo vrus B. O di agnst i co
se basei a na posi t i vi dade para o HBsAg por per -
odo superi or a sei s meses. Al m do HBsAg, h
posi t i vi dade para o ant i corpo ant i-HBc total e dos
marcadores do si st ema e (HBeAg/ ant i-HBe),
conforme a fase evol ut i va da doena crni ca: o
HBeAg est ar posi t i vo na fase repl i cat i va da d o-
ena. Na fase no repl i cat i va, ocorre posi t i vi dade
para o ant i-HBe. Ao redor de 15-20% d os adul t os
com infeco crnica pelo HBV progridem para a
ci rrose aps 5 a 20 anos de evol uo. Al m di st o,
exi st e est rei t a associ ao ent re i nfeco crni ca
pelo HBV e carcinoma hepatocelular.
Infeco crnica pelo vrus C. Aps uma
i nfeco aguda pel o HCV, que em geral assin-
t omt i ca ou subcl ni ca, cerca de 50 a 70% dos
paci ent es progri dem para a forma crni ca da d o-
ena. Destes pacientes, 20 a 40% podem desenvol-
ver ci rrose hept i ca, event ual ment e com ri sco
associ ado de hepat ocarci noma, que ocorrem t ardi-
ament e no curso da doena (aps cerca de 20 a 30
anos). Os paci ent es que progri dem para a croni c i-
dade apresent am posi t i vi dade do ant i-HCV, asso-
ci ada presena do HCVRNA, det ect vel no soro
por tcnica de PCR. Em geral, observam-se al t era-
es per si stentes das aminotransferases, de carter
f l ut uant e. Nest es casos, deve-se realizar bipsia
hept i ca que poder revel ar a presena de graus
variveis de leso heptica. O aspecto histolgico
da hepat i t e C mui t o ampl o e compreende desde
al t eraes m ni mas at ci rrose e carci noma hepa-
t ocel ul ar, i ncl ui ndo t odos os t i pos morfol gi cos
de hepat i t es crni cas.
I NFI L TRAES HEPTI CAS
O parnquima heptico pode ser progressivamente
desorgani zado e dest ru do em paci ent es com car-
cinoma primrio ou secundrio, amiloidose, reti-
culoses, tuberculose, sarcoidose e abscessos. Estas
doenas l evam mui t as vezes a obst ruo bi l i ar e
Si stema hepatobi l i ar 231


est o associ adas a vri as mudanas bi oqu mi cas.
A
1
-fet oprot e na est , freqent ement e, bast ant e
aument ada no hepat oma.
CI RROSE HEPTI CA
A ci rrose a conseqnci a i rrevers vel da ci cat ri-
zao fi brosa e regenerao hepat ocel ul ar, que
const i t uem as pri nci pai s respost as do f gado a
i nmeras agresses prol ongadas de nat ureza i n-
flamatria, txica, met abl i ca e congest i va.
O abuso do l cool , vi rus da hepat i t e (B e C) e
col est ase prol ongada so as mai s freqent es cau-
sas de ci rrose, apesar de mui t as vezes, a causa no
ser evidenciada. Menos comuns, so os casos onde
a ci rrose est associ ada a desord ens met abl i cas
t ai s como doena de Wi l son, hemocromat ose,
fi brose c st i ca, gal act osemi a ou defi ci nci a de
1
-
ant i t ri psi na.
Ci rrose moderada ou l at ent e. Em casos mode-
rados nenhuma anormal i dade cl ni ca est apa-
rente, devido a reserva da capacidade funcional
do f gado. A medi da da -GT fornece um meio
sens vel de det ect ar a ci rrose moderada, no
ent ant o, mui t os al cool i st as (mui t os dos quai s
sem ci rrose hept i ca) t ambm apresent am at i-
vidades elevadas desta enzima. Anormalidades
mar cant es nos t est es de f uno hept i ca rara-
ment e est o present es na ci rrose moderada.
Ci rrose severa. Vri os si nai s cl ni cos podem
est ar present es, i sol ados ou associ ados: hema-
t emese, asci t es e descompensao da hept i ca
aguda mui t as vezes fat al . Pode desenvol ver
hiperbilirrubinemia, hipoalbuminemia e pro-
l ongament o do t empo de prot rombi na. A det e-
ri orao cl ni ca acompanhada por t empo de
protrombina prolongado, amiacidria, hipera-
monemia, e uria plasmtica reduzida podem
ser os precursores da i nsufi ci nci a hept i ca
aguda.
COBRE E DOENA HEPT I CA
O f gado o pri nci pal rgo envol vi do no met a-
bol i smo do cobre. Em i ndi v duos normai s, as
quant i dades de cobre so mant i das em t eores est-
vei s pel a excreo do cobre pel a bi l e e pel a i ncor-
porao na cerul o pl asmi na. O cont edo de cobre
hept i co est aument ado na doena de Wi l son,
cirrose biliar primria, colestase extra -hept i ca
pri mri a e at resi a dos duct os bi l i ares i nt ra -
hept i ca em neonat ai s.
Doena de Wilson (degenerao hepatolen-
ticular). uma rara desordem hereditria reces -
si va caract eri zada por defei t o no met abol i smo e
armazenament o do cobre e que ocorre com di sfun-
o hept i ca progressi va que pode ser acomp a-
nhada de di st rbi os neuropsi qui t ri cos. Afet a
tambm a crnea, o rim e o crebro. A preval nci a
de 3/100. 000, atingindo homens e mulheres,
i gual ment e. Quant i dades normai s de cobre so
i ngeri das mas o f gado i ncapaz de excret ar o
mesmo pel a bi l e com o conseqent e acmul o no
f gado, no cr ebr o, nos ol hos e nos r i ns. Aps
vri os anos de acmul o de cobre, o t eci do hep-
t ico funci onal dest ru do pel os efei t os t xi cos do
met al resul t ando em quadro semel hant e hepat i t e
viral crnica. Os sintomas so, principalmente,
devi dos a doena hept i ca e al t eraes degenera-
t i vas na gangl i a basal . Os n vei s de cerul opl as -
mina pl asmt i ca est o quase sempre bai xos, mas
ai nda no est cl aro como est e fat o se rel aci ona
com a et i ol ogi a da doena de Wi l son.
O di agnst i co real i zado a part i r da
hi st ri a fami l i ar ou de achados cl ni cos, como
enfermi dade hept i ca e m paci ent es com menos de
20 anos de i dade ou doena neurol gi ca
caracet r st i ca. Ani s de Kayser-Fleischer devido a
deposi o de cobre na crnea det ect ada em
muitos pacientes. Os seguintes testes laboratoriais
s o us ados :
Cerul opl asmi na pl asmt i ca. Em 95% dos casos
os val ores est o abai xo de 20 mg/ dL (com ex-
ceo na gravi dez e na t erapi a por est rog-
nios).
Cobre pl asmt i co. Menores que 70 g/dL.
Cobre uri nri o. Sempre maior que 6 g/ d.
Est es t est es no so t ot al ment e espec f i cos
para a doena de Wi l son. Por exemplo, a cerulo-
pl asmi na pode ocasi onal ment e est ar reduzi dona
ci rrose severa, enquant o a excreo do cobre uri-
232 Bi oqu mi ca Cl ni ca: Pri nc pi os e I nterpretaes

nri o pode apresent ar val ores aument ados na cir-
rose biliar.
Anormal i dades em out ros t est es est o mui t as
vezes pr esent es na doena de Wi l son. Tambm so
encont radas l eses t ubul ares renai s com ami noa-
ci dri as, gl i cosri as e fosfat ri as e, em casos
avanados, aci dose t ubul ar renal .
HEMOCROMAT OSE
um di st rbi o heredi t ri o ou adqui ri do caract eri-
zado pelo armazenamento excessi vo de ferro cau-
sando di sfuno de ml t i pl os rgos. A hemocro-
mat ose adqui ri da encont rada em paci ent es com
talassemia, esferocitose hereditria, anemia sid e-
robl st i ca, excessi va i ngest o de ferro ou ml t i-
pl as t r ansf uses sang neas. A hemocr omat ose
heredi t ri a aut ossmi ca recessi va e resul t a na
el evao do ferro armazenado nas cl ul as do f -
gado, corao, pncreas e outros rgos. O defeito
aparente o aumento na absoro de ferro do trato
di sgest r i o.
Os si nt omas cl ni cos usuai s da
hemocromat ose incluem pigmentao da pele
causada por depsit os de hemossi deri na,
hepat omegal i a, hi pogonadi smo e i nt ol ernci a aos
carboi drat os. A di sfuno hept i ca usual ment e
classificada como fibrose ou cirrose. A bilirrubina
sri ca e as ami not ransferases (t ransami nases)
est o l evement e aument adas. O est ado di abt i co,
desenvol vi do por mui t os paci ent es com
hemocromat ose, causado pel a dest rui o das
cl ul as das ilhotas do pncreas e dos hepatcitos
pel a deposi o de ferro. Est e t ambm pode ser o
mecanismo do hi pogonadi smo.
O di agnst i co l aborat ori al da
hemocromat ose i ncl ui a aval i ao dos t eores de
ferro sri co, da ferri t i na, da capaci dade t ot al de
l i gao do ferro e da percent agem de sat urao da
transferrina. O ferro srico no um indicador
sens vel e es pec fi co para os depsi t os hept i cos
do ferro, mas est a i nformao, quando
acompanhada de out ros t est es, de grande val or
di agnst i co. A ferri t i na sri ca most ra correl ao
com os est oques de ferro e pode ser um gui a da
ext enso do dano hept i co. O diagnst i co de
hemocromat ose requer a bi psi a h ept i ca.
O t rat ament o consi st e de fl ebot omi a
regular para remover o ferro do corpo. Isto fora o
organi smo a usar o ferro est ocado para a s nt ese
de eri t rci t os e, assi m, reduzi r as reservas de
ferro.
DEFI CI NCI A DE 1 -ANTI TRI PSI NA (AAT)
A AAT uma prot e na formada no f gado que
i ni be a ao da t ri psi na e out ras prot eases. A defi-
ci nci a da s nt ese de AAT provoca enfi sema e/ ou
mani fest aes hept i cas ou pancret i cas. Promove
aumento das bilirrubinas e das AST (TGO) e ALP
(TGP). (v. Prot e nas pl asmt i cas espec fi cas).
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