Rev Bras Anestesiol

2012; 62: 3: 387-401

ARTIGOS DE REVISO

ARTIGOS DE REVISO

Cafena para o Tratamento de Dor

Cristiane Tavares, TSA 1, Rioko Kimiko Sakata, TSA 2

Resumo: Tavares C, Sakata RK Cafena para o Tratamento de Dor.

Justificativa e objetivos: A cafena uma substncia amplamente consumida com efeitos em diversos sistemas e que apresenta farmacocintica e farmacodinmica caractersticas, causando interaes com diversos medicamentos. O objetivo deste estudo fazer uma reviso sobre
os efeitos da cafena.
Contedo: Nesta reviso, so abordados a farmacologia da cafena, os mecanismos de ao, as indicaes, as contraindicaes, as doses, as
interaes e os efeitos adversos.
Concluses: Faltam estudos controlados, randomizados e duplos-cegos para avaliar a eficcia analgsica da cafena nas diversas sndromes
dolorosas. Em pacientes com dor crnica, necessrio ter cautela em relao ao desenvolvimento de tolerncia, abstinncia e interao medicamentosa no uso crnico de cafena.
Unitermos: ANALGESIA; DOR; DROGAS, Alcaloide/cafena.
2012 Elsevier Editora Ltda. Todos os direitos reservados.

INTRODUO

Estrutura qumica

A cafena foi isolada em 1820, mas a estrutura correta desta metilxantina foi estabelecida na ltima dcada do sculo
XIX. Os efeitos no foram claramente reconhecidos at 1981,
quando o bloqueio de receptores adenosina foi correlacionado s propriedades estimulantes da cafena e de seus
anlogos 1. Provavelmente a cafena uma das substncias
psicoativas mais utilizadas no mundo, promovendo efeitos
em inmeras funes fisiolgicas, incluindo resistncia fsica,
humor, sono e dor 2. Alm de ser consumida como bebida
(caf e outras bebidas que contm cafena), diversos medicamentos analgsicos, principalmente para cefaleia, contm
cafena associada ao paracetamol ou aos anti-inflamatrios
no hormonais 3. O objetivo deste estudo fazer uma reviso
sobre a farmacologia da cafena, seus mecanismos de ao
e eficcia analgsica em pacientes com dor crnica. Esta reviso foi realizada utilizando o banco de dados da PUBMED e
de artigos publicados em lngua inglesa, a partir do ano 2000,
que apresentassem caffeine and pain como MeSH terms.

A cafena um alcaloide presente em mais de 60 espcies

de plantas 4. Sua estrutura molecular pertence a um grupo
de xantinas trimetiladas que incluem seus compostos intimamente relacionados: teobromina (presente no cacau) e
teofilina (presente no ch) 1. Quimicamente, esses alcaloides
so semelhantes a purinas, xantinas e cido rico, que so
compostos metabolicamente importantes 4.
As fontes alimentares mais comuns de cafena so caf,
ch, chocolate e bebidas derivadas da cola 1. A quantidade
de cafena presente nessas bebidas varia de acordo com a
espcie da planta, o tipo de gro de caf, cacau ou folha de
ch, a localizao geogrfica, o clima, as prticas culturais e
o tamanho da poro consumida 4.
A quantidade de cafena presente em uma xcara de caf
varia entre 47 e 134 mg. Outra considerao importante a
de que o caf, uma das principais fontes de cafena, contm
centenas de compostos qumicos que podem causar ou potencializar efeitos atribudos erroneamente cafena 1.
Alm das fontes alimentares, no podemos deixar de citar
as inmeras medicaes que contm cafena e que so vendidas muitas vezes sem prescrio mdica 4.
Clinicamente, a cafena utilizada como estimulante do
sistema nervoso central, sendo indicada para tratar apneia
em neonatos prematuros 5. Neste caso, utilizada por via venosa na forma de citrato de cafena. Outra formulao a de
cafena com benzoato de sdio, utilizada como estimulante
ou para tratamento da cefaleia aps anestesia subaracnidea. encontrada, tambm, associada aos anti-inflamatrios
e aos analgsicos em diversos medicamentos para tratamento de cefaleia 3.

Recebido do Departamento de Anestesiologia, Dor e Terapia Intensiva, Universidade Federal de So Paulo, Brasil.
1. R4, Setor de Dor; Universidade Federal de So Paulo (UNIFESP)
2. Doutora; Coordenadora do Setor de Dor, UNIFESP
Submetido em 14 de fevereiro de 2011.
Aprovado para publicao em 3 de agosto de 2011.
Correspondncia para:
Dra. Rioko Kimiko Sakata
R. Trs de Maio 61-51
Vila Clementino
04044020 So Paulo, SP, Brasil
E-mail: riokoks.dcir@epm.br

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Farmacologia
Aps administrao por via oral, a concentrao plasmtica
mxima ocorre de 30 minutos a 2 horas, podendo ser prolongado com a ingesto de alimentos 6. A cafena absorvida
pelo trato intestinal de forma rpida e completa, apresentando
biodisponibilidade de 100% e alta solubilidade tanto em gua
quanto em solventes orgnicos no polares 6. Sua ligao a
protenas plasmticas, principalmente albumina, de 10%
a 35% 1 e o volume de distribuio de 0,6-0,7 L.kg-1 1. A cafena atravessa rapidamente as membranas celulares, assim
como a barreira hematoenceflica e placentria, atingindo
grandes concentraes em todo o corpo, inclusive no encfalo 7.
At agora, j foram descritos 25 metablitos da cafena,
ocorrendo metabolismo no fgado, por desmetilao pela
CYP1A2 6. As grandes diferenas observadas na concentrao plasmtica da cafena em cada indivduo, aps administrao da mesma dose, esto relacionadas principalmente s
variaes do metabolismo. Essas variaes dependem de
quatro fatores: polimorfismos genticos, induo e inibio
metablica do citocromo P450, alteraes individuais (sexo e
peso), e a existncia de hepatopatia 4. A subfamlia CYP1A2
da isoenzima citocromo P450, metaboliza por desmetilao a
maior parte da cafena (95%), transformando-a em paraxantina (85%), teobromina (10%) e teofilina (5%). Parte da cafena
metabolizada pela CYP1A2 em monoxantinas, que sero
substrato da xantino-oxidase 6. A N-acetiltransferase-2 metaboliza a paraxantina a AFMU. Outras enzimas participam de
forma minoritria, tais como CYP2E1 e CYP3A3.
A cintica de eliminao da cafena do tipo MichaelisMenten, no linear em doses altas, por saturao enzimtica 1. A eliminao ocorre aps metabolismo da cafena para
compostos mais polares, como a paraxantina e a teofilina,
que tambm promovem atividade biolgica semelhante cafena 7. Somente 1% a 2% da dose ingerida de cafena excretada sem alterao na urina 1. Em adultos, a meia-vida de
eliminao da cafena de 3 a 5 horas e os seus metablitos
so excretados na urina. No necessrio ajuste da dose
na insuficincia renal 6. Nos recm-nascidos, tanto o metabolismo quanto a taxa de depurao da cafena esto diminudos e somente alcanam os nveis encontrados em adultos a
partir dos 6 e 3 meses, respectivamente, e a meia-vida pode
ser de at 100 horas. Em recm-nascidos o metabolismo da
teofilina forma cafena 5. Nos tabagistas a meia-vida duas
vezes maior que nos no tabagistas 6. Em indivduos que no
consomem caf, a meia-vida da cafena duas vezes maior,
o que explica a maior incidncia de intoxicao nesses pacientes 4. A cafena secretada no leite materno, saliva, bile
e smen 6.

Locais e mecanismos de ao
O efeito biolgico da cafena parece ser resultado da ao
em diversos alvos moleculares 8-10:
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1.
2.
3.
4.
5.

Receptores de adenosina
Fosfodiesterases
Canais de clcio
Receptores GABAA
Outros

A cafena estimulante do sistema nervoso central, aumentando o 3,5-AMP-cclico pela inibio da fosfodiesterase 11. Com isso, aumenta a sensibilidade do centro respiratrio bulbar ao dixido de carbono, estimula o impulso
respiratrio central e aumenta a contrao da musculatura
esqueltica, melhorando a contratilidade diafragmtica 9. A
preveno da apneia pode ocorrer por meio da inibio competitiva da adenosina 5.

Receptores de adenosina
Em 1969, foram descritos os efeitos estimulantes da adenosina na gerao do AMPc em fatias enceflicas e o bloqueio
desse efeito pela cafena 6,12. Poucos anos antes tinha sido
descrito o bloqueio dos efeitos depressores da adenosina no
corao pela cafena 2.
Em 1978, Burnstock formulou a existncia de duas classes
de receptores purinrgicos, nomeados receptores P1 (adenosina) e P2 (ATP). As metilxantinas bloqueiam os receptores
P1 e no tm nenhum efeito em receptores P2. Estudos posteriores, no inicio da dcada de 80, mostraram que os receptores P1 poderiam ser divididos em receptores A1-adenosina
(inibitrios da adenilciclase) e A2-adenosina (estimulantes da
adenilciclase). Os receptores A2, por sua vez, poderiam ser
divididos em receptores A2a (onde os agonistas tm alta afinidade) e A2b (onde os agonistas tm baixa afinidade) 8,13.
Em 1992, foi descoberto o A3, um novo receptor de adenosina, em que os agonistas apresentam baixa afinidade 10.
Este receptor, assim como o A1, no somente inibitrio para
adenilciclase, mas tambm estimula a fosfolipase-C, desencadeando o sinal de clcio atravs da gnese de IP3 11.
A existncia de vrios subtipos de receptores de adenosina, todos sensveis ao bloqueio pelas xantinas, gerou o desenvolvimento de agonistas e antagonistas seletivos 1.
A adenosina age nos diversos sistemas fisiolgicos e os
efeitos, geralmente, so opostos aos da cafena. Assim, a
maioria dos efeitos farmacolgicos da cafena parece depender da ao antagonista da adenosina nos receptores das
superfcies celulares 8,10.
A cafena antagonista no seletivo dos receptores de
adenosina A1 e A2a, com uma constante de inibio (Ki)
de 44 e 40 mol.L-1, respectivamente. Essas concentraes
correspondem bem s concentraes plasmticas encontradas aps o consumo de quantidades mdias de cafena na
dieta 10.
A cafena age inibindo os receptores de adenosina A1,
A2a e A2b e tem baixa afinidade pelos receptores A3 12. O
efeito antinociceptivo ocorre pela inibio dos receptores A2a
e A2b. J o bloqueio dos receptores A1, que ocorre com baixas doses de cafena, acarreta em inibio da antinocicep395

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TAVARES, SAKATA

o de medicamentos, como a amitriptilina 13. Esse efeito nos

receptores A1 pode levar diminuio do efeito analgsico
da acupuntura e da estimulao eltrica transcutnea em pacientes que fazem uso crnico e agudo de cafena 12.

to, a estimulao da Na/K-ATPase pela cafena e teofilina

ocorre em concentraes milimolares 6,8. Tambm foi relatada ativao da entrada de clcio e de canais de potssio e
clcio pela cafena. A cafena tambm parece sensibilizar a
Mg-ATPase aos efeitos estimulantes do clcio nas miofibrilas
cardacas 1.

Fosfodiesterases nucleotdeo-cclicas
Existem 3 metilxantinas naturais: cafena, teofilina e teobromina. Elas so inibidoras competitivas fracas da fosfodiesterase 1.
A cafena inibe a fosfodiesterase, com aumento do efeito
e da durao de ao do AMPc intracelular 4. Ocorre, assim, uma potencializao dos efeitos das catecolaminas. As
metilxantinas tambm aumentam a liberao de catecolaminas 14. A constante de inibio para este efeito (inibio da
fosfodiesterase) 480 mol.L-1 10.

Efeitos

Liberao de clcio

Respiratrios

A cafena ativa os canais de clcio sensveis a rianodina encontrados nos retculos endoplasmticos e sarcoplasmticos,
levando liberao de clcio intracelular. Concentraes milimolares de cafena, necessrias para ativar os canais 11,
tambm deflagram outros efeitos na homeostase do clcio,
tais como inibio de canais sensveis a IP3 1.
At o momento, a cafena parece ser a xantina mais potente e mais seletiva para os canais de clcio sensveis
rianodina 15.
Esse efeito, bem como o de inibio da fosfodiesterase,
no parece ocorrer in vivo em condies habituais, j que
uma concentrao bem maior do que a concentrao teraputica de cafena (100 a 1.000 mol.L-1) requerida para
esses efeitos, os quais adquirem importncia em uma situao de intoxicao 10.

Os efeitos antitussgenos da teobromina so bem conhecidos. A cafena amplamente utilizada para tratar apneia que
ocorre em recm-nascidos prematuros, com um mnimo de
efeitos adversos 5.
Os efeitos estimulantes respiratrios das xantinas ocorrem devido ao antagonismo de receptores de adenosina em
centros respiratrios. A cafena aumenta a sensibilidade do
centro respiratrio ao gs carbnico 6. Entretanto, na periferia, a cafena tem efeito inibitrio sobre a respirao, atravs
do bloqueio de receptores de adenosina-A2 no corpo carotdeo 8.
A cafena parece melhorar a funo pulmonar em asmticos, provavelmente por aumentar o efeito dos broncodilatadores 1.

Renais
Os efeitos diurticos e natriurticos da cafena e da teofilina
so bem conhecidos e ambos tm sido utilizados para tratar
edema associado insuficincia cardaca congestiva. O efeito diurtico ocorre por antagonizar os receptores de adenosina A1 e A2a 8.

Outros efeitos
Receptores GABAA
A cafena interage com receptores GABAA 1. A cafena e a
teofilina agem como antagonistas ou agonistas reversos nos
locais de ao dos benzodiazepnicos 11, ou seja, agem bloqueando os receptores GABAA 12.
Entretanto, as concentraes de cafena necessrias para
promoverem esse efeito so centenas de vezes maiores que
as concentraes de cafena atingidas com uma dieta habitual 12.

A cafena promove efeito antidepressivo, ansioltico, neuroprotetor e melhora a funo cognitiva 2. O bloqueio de receptores A2a pode ser de valor na preveno de cirrose heptica.
Em pessoas que no consomem caf, a meia-vida da cafena duas vezes maior, o que explica a maior incidncia de
intoxicao nesse grupo 4.

Indicaes
Outros locais de ao
Existem outros potenciais locais de ao da cafena, mas
concentraes milimolares dessa substncia so geralmente requeridas. So vrios canais inicos, com liberao de
neurotransmissores e ao em vrias enzimas 9. O efeito nas
enzimas e canais inicos geralmente inibitrio. Entretan396

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O citrato de cafena utilizado exclusivamente para tratamento da apneia em neonatos prematuros 5.

A cafena usada para tratamento de depresso respiratria em adultos, por via intramuscular ou venosa 1.
As xantinas e seus anlogos heterocclicos tm sido desenvolvidos para tratamento da doena de Alzheimer 16. O
consumo de bebidas que contm cafena parece proteger
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dessa doena 17. Estudos mostram que em neurnios corticais, a liberao de clcio intracelular significantemente
maior nos ratos que receberam cafena 18,19.
Existe extensa literatura sobre os possveis efeitos anticancergenos da cafena e de outras xantinas 1,2. Foi reportado efeito antimetasttico da cafena em um modelo de tumor
de mamas em ratos 20.
Antagonistas de receptores de adenosina A2b tm sido
sugeridos para tratamento de diabetes melito do tipo-2, mas
as tentativas de correlacionar o consumo de cafena ao risco
dessa doena foram inconsistentes 11. Entretanto, houve relatos de que ingesto de cafena causa reduo na captao
de glicose estimulada pela insulina 21.
Os antagonistas de receptores de adenosina A2a parecem ter um papel no tratamento da doena de Parkinson 17,
e o consumo de bebidas que contm cafena parece estar
associado a um risco menor de desenvolv-la 18.

Cafena para tratamento da dor

A cafena tem uma longa histria como adjuvante analgsico 6. Outros antagonistas de receptores de adenosina tm
efeitos antinociceptivos, sendo que os receptores A2b parecem ser o alvo 22.
Em uma reviso, os autores mostram estudos pr-clnicos
de ao antinociceptiva intrnseca da cafena 4. A dose antinociceptiva variou entre 25 e 100 mg.kg-1 12.
A antinocicepo parece ocorrer pelo bloqueio de receptores de adenosina A2a e A2b, principalmente 22. Outros mecanismos no relacionados ao bloqueio da adenosina, como alteraes na atividade e sntese de enzimas ciclo-oxigenases
em certos locais, tambm esto implicadas no efeito analgsico adjuvante da cafena 12.

Estudos controlados
So poucos os estudos controlados, randomizados e duploscegos que analisam a eficcia analgsica da cafena 6.
Em um estudo houve melhora da funo cognitiva de pacientes oncolgicos tratados com morfina cronicamente e
que receberam uma dose de morfina e 200 mg de cafena,
em bolo por via venosa. Foi observada diminuio na intensidade da dor no grupo de pacientes que recebeu cafena junto
com a morfina, mas sem diferena estatstica em relao ao
grupo que recebeu morfina com placebo 23.
Em uma metanlise, os autores sugerem que a cafena,
devido ao seu efeito vasoconstritor decorrente do bloqueio
dos receptores de adenosina, possa ser til no alvio da cefaleia 12. Em um estudo duplo-cego, controlado e prospectivo
de pacientes com crise aguda de enxaqueca sem aura, com
uso de 100 mg de cafena associados a 100 mg de diclofenaco de sdio, por via oral, o efeito analgsico foi superior ao de
diclofenaco isolado ou ao do placebo na primeira hora aps a
sua administrao, sem efeitos adversos significativos 24.
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Em um estudo clnico de 301 pacientes com cefaleia tensional, divididos em quatro grupos: os pacientes do primeiro
grupo receberam 400 mg de ibuprofeno associados a 200 mg
de cafena; os do 2 grupo, 400 mg de ibuprofeno; os do 3
grupo, 200 mg de cafena; e os do 4 grupo, placebo. Os pacientes do 1 grupo obtiveram melhora da cefaleia mais rpida e mais significativa. Os que receberam cafena isolada obtiveram melhora semelhante aos que receberam ibuprofeno
isolado, e ambos com diferena significante em relao aos
que receberam placebo. Alm disso, os pacientes que receberam cafena obtiveram alvio mais rpido da dor aos que
receberam ibuprofeno isolado. Entretanto, os que receberam
cafena relataram mais efeitos adversos, principalmente nervosismo, nusea e tontura 25.
A interrupo abrupta em pacientes que fazem uso crnico
de cafena (como ocorre no jejum perioperatrio, por exemplo) pode causar uma sndrome de abstinncia com incio de
12 a 24 horas, pico de 24 a 48 horas e durao de at 1 semana, em que os principais sintomas so cefaleia e fadiga, e
que apresentam melhora com a administrao de cafena por
via venosa ou oral 12.
Por outro lado, o consumo habitual de cafena pode estar
associado ao desenvolvimento de enxaqueca e cefaleia crnica diria, principalmente em crianas 12.
Em relao ao efeito analgsico adjuvante da cafena em
outras situaes, os resultados so pouco consistentes, mas,
como j foi comentado, existem poucos estudos controlados,
prospectivos e randomizados 6,12.
Em dor ps-operatria, parece que a associao de cafena aumenta pouco o efeito analgsico do paracetamol e no
o do ibuprofeno 12. Em outro estudo a cafena aumentou e
prolongou o efeito analgsico do paracetamol 26. Os autores
realizaram um estudo sobre farmacocintica e observaram
que a cafena acelera a absoro do paracetamol. Esse fenmeno pode ser explicado pelo aumento do fluxo sanguneo
na mucosa gastrintestinal. Alm disso, tanto a cafena quanto
o paracetamol so substratos do citocromo P450, sendo que
a cafena um fraco inibidor desta enzima.
J em outro estudo, em um modelo de dor isqumica, os
autores no obtiveram nenhum efeito analgsico com 10 mg.
kg-1 de cafena por via venosa. Neste estudo foram avaliados 17 voluntrios saudveis, nos quais foi aplicado cafena
ou placebo, e insuflado torniquete no brao no dominante e
solicitado para o indivduo levantar um peso de 3 kg diversas
vezes, at queixar-se de dor insuportvel ou at completar
45 minutos 27.
Em relao cefaleia aps anestesia subaracnoidea, no
h nenhum estudo duplo-cego, randomizado e controlado
que tenha provado a efetividade da cafena 28. Apesar disso,
amplamente utilizada para este fim, em doses que variam
entre 300 e 500 mg 12.

Vias de administrao
A cafena pode ser administrada por via oral sem levar em
considerao a ingesto de alimentao.
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A apresentao injetvel de citrato de cafena pode ser administrada por via oral 6. Por via parenteral, a dose de ataque
do citrato de cafena pode ser infundida no mnimo por 30 minutos. A dose de manuteno deve ser administrada no mnimo em 10 minutos. Pode ser administrada sem diluio ou
diluda em soro glicosado na concentrao de 10 mg.mL-1 4.
A cafena com benzoato de sdio pode ser administrada por
via intramuscular sem diluio, pela via venosa lentamente,
ou diludo em soro fisiolgico 6.

Cautela
A cafena deve ser utilizada com cautela em pacientes com
lcera pptica, refluxo gastroesofgico, comprometimento da
funo renal ou heptica ou doena cardiovascular. Deve ser
evitado seu uso em pacientes com arritmias cardacas sintomticas, agitao, ansiedade ou tremores 4.
A dose de cafena contida nos medicamentos varia de 30
a 100 mg. Nestes casos, atentar para o uso concomitante de
bebidas ou alimentos que contenham cafena 7.
A cafena com benzoato de sdio no deve ser trocado
pela formulao de citrato de cafena 6.
Evitar o uso de benzoato de sdio em neonatos, pois foi
associado sndrome da asfixia. Neonatos que recebem citrato de cafena devem ser atentamente monitorados, pois h
risco de enterocolite necrotizante 5.
O fator de risco na gravidez nvel C. A cafena atravessa
a placenta, e as concentraes plasmticas no feto so similares aos da me. H relatos de efeitos teratognicos com a
aplicao de grandes doses em bolo em animais. O consumo
moderado de cafena no est associado a malformaes
congnitas, aborto espontneo, prematuridade ou baixo peso
ao nascer. Gestantes que no fumam nem bebem lcool podem consumir at 5 mg.kg.d-1 segundo algumas fontes, sendo que outras limitam este consumo a 150 mg.d- 1. A meiavida da cafena prolongada durante o segundo e terceiro
trimestres da gravidez 22,29.
Alguns estudos com animais demonstraram que possveis
efeitos da cafena utilizada durante a gravidez so alteraes
esquelticas, retardo no crescimento intrauterino e baixo
peso ao nascer 6. Consumo de grande quantidade de cafena
parece estar associado a abortamento e malformaes congnitas em humanos 22.
A cafena est presente no leite materno 6.
Contraindicaes
contraindicada quando h hipersensibilidade cafena ou a
qualquer componente da formulao 22.
Interaes farmacolgicas
A concentrao de cafena pode diminuir com a induo do
seu metabolismo. Entre os indutores, esto o uso de tabaco,
a carne carbonizada, alguns vegetais, baixo ndice de massa corporal, sexo masculino e o prprio consumo habitual
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de caf, bem como o uso de rifampicina, benzodiazepnicos,

carbamazepina, fenobarbital e omeprazol. O tabaco induz o
metabolismo da cafena e, em consequncia, diminui suas
concentraes plasmticas 6. Os tabagistas que consomem
caf e param de fumar podem apresentar sintomas de intoxicao por cafena, pois esta tem sua concentrao dobrada
na ausncia do tabaco.
As concentraes de cafena podem aumentar com a inibio do seu metabolismo. Isto ocorre no final da gravidez, em
pacientes do sexo feminino com hepatopatia e obesidade, na
ingesto de alguns alimentos e lcool, e com a utilizao de
alguns medicamentos como antimicticos (fluconazol, cetoconazol), antiarrtmicos (diltiazem, verapamil), antidepressivos
(paroxetina, fluoxetina, fluvoxamina), antipsicticos (clozapina, olanzapina), metilxantinas (teofilina), anticoncepcionais
orais, cimetidina, quinolonas e alopurinol 4,6.
Alguns frmacos causam aumento do efeito e da toxicidade da cafena. So eles: quinolonas (especialmente ciprofloxacino e ofloxacino) e inibidores da CYP1A2, como cetoconazol, e fluvoxamina 2.
A cafena pode diminuir os efeitos sedativos e ansiolticos
dos benzodiazepnicos e barbitricos 2. Aumenta a absoro
e a biodisponibilidade do paracetamol, cido acetilsaliclico e
ergotamina. Diminui a depurao da teofilina e inibe de forma
competitiva o metabolismo da clozapina, podendo aumentar
suas concentraes plasmticas e a probabilidade de aparecimento de efeitos adversos 4.
A cafena produz efeito analgsico aditivo quando administrada simultaneamente, em especial, a anti-inflamatrios no
hormonais. Em combinao com a paroxetina, pode causar
sndrome serotoninrgica. Alm disso, potencializa os efeitos
estimulantes da nicotina podendo tambm intensificar os efeitos teratognicos do lcool, nicotina e vasoconstritores 4,6.
Doses baixas de cafena parecem inibir, em alguns modelos experimentais 12, o efeito antinociceptivo de vrios
agentes, tais como amitriptilina, venlafaxina, carbamazepina
e paracetamol. Isso parece estar relacionado ao bloqueio de
receptores de adenosina do tipo A1, que apresentam efeito
antinociceptivo 13. Este efeito parece ser importante tambm
na analgesia relacionada acupuntura e ao TENS, que poderia, teoricamente, ser inibida pelo consumo de cafena 12.

Reaes adversas agudas

Devido grande variabilidade interindividual, uma mesma
dose de cafena pode provocar reaes adversas em uma
pessoa e apresentar boa tolerabilidade em outra. Os efeitos
adversos mais frequentes so palpitao, taquicardia, alteraes gstricas, tremor, nervosismo e insnia 7.
Doses grandes podem provocar ansiedade intensa, medo
e crises de angstia 6,7. So descritos casos de psicose aguda induzida por cafena em pacientes sem psicopatologia e
de piora dos sintomas psicticos em pacientes esquizofrnicos 16. Tanto o caf quanto o ch podem formar compostos
insolveis com medicaes psiquitricas, diminuindo sua eficcia quando administrados conjuntamente 4.
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CAFENA PARA O TRATAMENTO DE DOR

Pode provocar anafilaxia e ser alrgeno causador de urticria de origem desconhecida em consumidores de bebidas
derivadas da cola 6.
Efeitos cardiovasculares (angina, arritmia, dor torcica,
palpitao, rubor e vasodilatao), gastrintestinais (gastrite,
reduo do tnus do esfncter esofgico), neuromusculares e
esquelticas (fasciculaes), oculares (aumento da presso
intraocular com dose > 180 mg de cafena e miose), renais
(aumento da diurese), e no sistema nervoso central (agitao, alucinaes, cefaleia, delrio, inquietao, insnia, irritabilidade, tontura e psicose) 8 tambm so possveis.

ditrios, tem sido sugerida uma correlao entre cncer de

pncreas e consumo de cafena. A mutao do gene K-ras,
marcador do cncer de pncreas excrino, aumenta de forma
dose dependente do consumo de caf 20.
Por outro lado, vrios estudos relacionaram o consumo
crnico de caf com a reduo do risco de cncer colorretal,
mas nenhum estudo prospectivo confirmou este resultado.
Alm disso, a cafena apresenta efeitos supressores sobre
as clulas tumorais em metstases experimentais 1,20.

Intoxicao
Efeitos indesejveis da exposio crnica
No existe uma clara evidncia de que o consumo exagerado
de cafena cause algum risco significativo para a sade em
indivduos saudveis.
A ingesto de cafena no est relacionada diretamente ao
risco de hipertenso. Apesar de alterar o metabolismo lipdico
e a funo endotelial, existem relatos contraditrios sobre se
ocorre ou no aumento do risco de doena coronariana 1,2.
A cafena diminui a densidade ssea, pois pode potenciar
a ao dos glicocorticoides. No previne nem limita o aumento de peso em pacientes com sobrepeso 2.
No foi demonstrado que produza nefropatia por si mesma ou que aumente a incidncia de nefropatia por analgsicos. A cafena aumenta a excreo urinria de clcio e
um dos mltiplos fatores implicados na incontinncia urinria
feminina. A cafena aumenta a excreo urinria de sdio e
tem efeito diurtico, que diminui de intensidade em usurios
crnicos 6.
A cafena estimula a secreo cida gstrica e a atividade
do clon. No est clara a associao entre uso de cafena
com o desenvolvimento de lceras gstricas ou duodenais.
Entretanto, o consumo exagerado de cafena exacerba o refluxo gastroesofgico, mas no se sabe se este efeito causado pela cafena ou por outras sustncias constituintes do
caf, diferentes da cafena 2,6.
O consumo de cafena est associado ao atraso da concepo, aumento da taxa de abortos espontneos e reduo
do crescimento fetal 6.
No h informao suficiente sobre os efeitos adversos a
longo prazo do uso de cafena em neonatos pr-termo. Na
populao infantil e adolescente, pode causar cefaleia crnica diria e migrnia sem aura, que desaparece ao diminuir ou
cessar a ingesto de caf 22.
Em alguns indivduos, a cafena causa sono patolgico
porque produz sedao paradoxal, um fenmeno idiossincrsico que tambm foi descrito com anfetaminas. A abstinncia
da cafena causa hipersnia 6.
A cafena pode ocasionar ansiedade, crises de angstia,
abstinncia, dependncia e alteraes do sono 2,6.
A cafena pode alterar as funes de controle do ciclo celular, e vrios mecanismos de reparao do DNA, podendo
aumentar o antagonismo exposio de potenciais mutagnicos e carcingenos. Ainda que os resultados sejam contraRevista Brasileira de Anestesiologia
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As intoxicaes mais frequentes ocorrem em pessoas que

no consomem caf, mas tambm em usurios que aumentam sua dose habitual ou em consumidores habituais de altas
doses de cafena. Os sintomas mais frequentes so taquicardia, inquietao, nervosismo, tremor e insnia 7.
A intoxicao por cafena, mesmo em grande quantidade,
pode no aparecer devido ao desenvolvimento de tolerncia 4.
Outras manifestaes so: coma com edema pulmonar,
arritmias (desde taquicardia sinusal at fibrilao atrial ou
ventricular), infarto do miocrdio e rabdomilise 1,4.
A dose letal aguda estimada em adultos de 5 a 10 g por
via endovenosa ou oral. So descritos casos letais de intoxicao por cafena 30 e h um relato de caso de um paciente
que sobreviveu a 24 g de cafena 31.
A toxicidade crnica da cafena pode manifestar-se como
miopatia, hipocalemia, fraqueza muscular, nuseas, vmitos,
diarreia e reduo de peso 30.

A cafena como droga de abuso

A classificao da cafena como droga de abuso objeto de
polmica. Se for levada em considerao a definio de dependncia do DSM-IV-TR (Diagnostic and Statistical Manual
of Mental Disorders, 4 edio, texto de reviso), devem ser
cumpridos sete critrios para classificar o paciente como dependente de cafena. A maioria dos consumidores de cafena
cumpre pelo menos trs critrios, que so usar a cafena em
quantidades maiores ou em perodo maior do que o inicialmente pretendido, desenvolvimento de tolerncia e sintomas
de abstinncia 2,7.
Consumidores moderados so os que consomem entre
128 e 595 mg.dia-1. Os grandes consumidores utilizam entre
1.020 a 1.035 mg.dia-1 7.
A tolerncia definida como a necessidade de consumir
uma dose cada vez maior de determinada substncia para
se obter o mesmo efeito que se obtinha com a dose inicial.
A tolerncia cafena um fenmeno de instalao rpida,
de baixa magnitude e cruzado com o de outras metilxantinas,
mas com mecanismo distinto do de outras drogas, como anfetamina e metilfenidato 7.
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TAVARES, SAKATA

O fenmeno de tolerncia poderia ser justificado pelo acmulo no linear da cafena e seus principais metablitos em
modelos de dose mltipla 6.
Em humanos, foi demonstrada tolerncia em poucos dias
aos efeitos sobre a presso arterial, a frequncia cardaca, a
diurese, os nveis plasmticos de adrenalina e noradrenalina
e a atividade da renina, bem como nas alteraes do sono 7.

Efeitos comportamentais
O consumo de caf e de bebidas que contm caf por milhares de pessoas no mundo est ligado s propriedades
estimulantes da cafena. A cafena aumenta a sensao de
alerta, combate fadiga e geralmente proporciona uma sensao de bem-estar 2.
O vcio no parece ocorrer, embora ocorram sintomas de
abstinncia 7. Em altas doses e em certos indivduos, podem
ocorrer efeitos desconfortveis, como a ansiedade.
Os alvos moleculares responsveis pelos efeitos comportamentais da cafena foram extensivamente investigados,
primariamente nos roedores. Deve-se, principalmente, ao
bloqueio dos receptores de adenosina, mas o papel relativo
de cada subtipo ainda est em investigao. O sistema dopaminrgico parece estar envolvido 16.
importante destacar que os efeitos agudos e crnicos da
cafena podem ser bastante diferentes.
A maioria dos efeitos centrais da cafena em concentraes encontradas nas bebidas devido ao bloqueio dos receptores de adenosina 8.
Os efeitos ansiolticos de uma xantina com anel estendido
e que contm um componente arilpiperazina parece ser devido atividade agonista em receptores serotoninrgicos 4.

CONCLUSO
A cafena uma substncia amplamente consumida, tanto pela dieta quanto em medicaes que muitas vezes so
vendidas sem prescrio mdica. Apresenta muitas interaes com diversos medicamentos e efeitos em todos os sistemas, apresentando diferenas no uso agudo em relao
ao uso crnico. Pode causar dependncia e sndrome de
abstinncia.
Em relao ao tratamento da dor, so poucos os estudos
controlados, prospectivos e randomizados, mas parecem
apontar para uma eficcia analgsica no tratamento de cefaleia tensional e migrnia sem aura, alm de aumentar e
prolongar o efeito analgsico do paracetamol por interao
farmacodinmica. Seu uso em pacientes com dor crnica
limitado pela incidncia dos efeitos colaterais, da abstinncia
e risco de dependncia, embora possa ser til para melhorar
a performance cognitiva em pacientes oncolgicos em uso
de morfina. Em relao cefaleia aps anestesia subaracnidea, no existem estudos consistentes que comprovem
sua eficcia.

REFERNCIAS/REFERENCES
1.
2.

3.

4.

Aspectos genticos

5.
6.

Foi demonstrada a existncia de um fator gentico comum

para o policonsumidor, de uso ou abuso do caf, junto com
lcool ou tabaco. Existe polimorfismo para o gene CYP1A2
de metabolizadores lentos de cafena que tm maior risco de
infarto do miocrdio 6.

07.

8.
9.

Sndrome de abstinncia
10.

O incio dos sintomas de abstinncia varia de 12 a 24 horas

aps a interrupo do consumo da cafena, com intensidade
mxima de 24 a 48 horas e durao de 2 a 9 dias. A cefaleia
o sintoma mais frequente 7. Tambm ocorre cansao, fadiga, diminuio do estado de alerta a curto e longo prazo. Em
menor grau, pode ocorrer humor depressivo, dificuldade para
concentrao, irritabilidade e desmotivao para o trabalho.
As manifestaes mais graves da sndrome de abstinncia
so taquicardia, tremores de mos, diminuio da presso
arterial, da atividade motora e da excreo de adrenalina na
urina 3.
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11.

12.
13.

14.

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CAFENA PARA O TRATAMENTO DE DOR

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Resumen: Tavares C, Sakata RK Cafena para el Tratamiento del

Dolor.
Justificativa y objetivos: La cafena es una sustancia extensamente consumida que posee efectos en diversos sistemas y que presenta
una farmacocintica y una farmacodinmica caractersticas, causando interacciones con diversos medicamentos. El objetivo de este estudio es hacer una revisin sobre los efectos de la cafena.
Contenido: En esta revisin, abordamos la farmacologa de la cafena, los mecanismos de accin, las indicaciones, las contraindicaciones, las dosis, las interacciones y los efectos adversos.
Conclusiones: Faltan estudios controlados, randomizados y doble
ciegos para evaluar la eficacia analgsica de la cafena en los diversos sndromes dolorosos. En los pacientes con dolor crnico, se
hace necesario un cuidado especial con relacin al desarrollo de la
tolerancia, abstinencia y de la interaccin medicamentosa en el uso
crnico de la cafena.
Descriptores: ANALGESIA; DROGAS, Alcaloide/cafena; FRMACOS.

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