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Princípios de ação dos fármacos

As interações dos fármacos com o organismo se dão de duas maneiras:
 FARMACODINÂMICA: O estudo dos efeitos moleculares, bioquímicos e fisiológicos
dos fármacos sobre os sistemas celulares e de seus mecanismos de ação;
 FARMACOCINÉTICA: O modo como o organismo afeta o fármaco ao longo do
tempo (Absorção, Distribuição, Metabolismo e Eliminação – ADME)

Alguns fármacos atuam de acordo com suas propriedades físico-químicas, isto

recebe o nome de ação farmacológica não-específica.

Ex.: Carvão ativado, diuréticos osmóticos

Alguns fármacos atuam como falsos substratos ou inibidores de certos:

 Sistemas de transporte:
 Canais iônicos:
o De Ca2+: bloqueadores dos canais de cálcio
o De Na2+: anestésicos locais
 Transporte ativo:
o Na+/K+ - ATPase: Glicosídios cardíacos
 Enzimas:
o Acetilcolinesterase
o Anidrase Carbônica
o Monoaminoxidase
o Cox (Cicloxigenase)

 A maioria dos fármacos produz seus efeitos ao atuar em moléculas protéicas

específicas que habitualmente se localizam na membrana celular, essas proteínas se
chamam receptores e normalmente respondem a substâncias químicas endógenas do
organismo. Essas substâncias são:

 Transmissores sinápticos:
o Acetilcolina (Ach)
o Noraepinefrina
o Dopamina
o Serotonina
o GABA
o Glutamato
 Hormônios:
o Endócrinos:
 Insulina
 Levotiroxiina
 Cortisol
 Aldosterona
 Testosterona
 Estradiol
 o Locais:
 Histamina
 Serotonina (5HT)
 Prostaglandinas (PG’s)

 Os fármacos que ativam receptores e geram uma resposta se denominam

AGONISTAS . Alguns fármacos, chamados ANTAGONISTAS, combinam-se com os
receptores, mas não os ativam, eles diminuem ou bloqueiam a ação dos antagonistas.

 A ativação dos receptores por um agonista ou hormônio se acopla à resposta ou

bioquímica mediante mecanismos de TRANSDUÇÃO que frequentemente, envolve
moléculas denominadas SEGUNDOS MENSAGEIROS.

 A interação entre o fármaco e o receptor depende da complementaridade ou ajuste

das duas moléculas. Quanto mais preciso for o ajuste e quanto maior o número de
ligações (Geralmente, não covalentes), mais intensas serão as forças de atração e
maior será a AFINIDADE do fármaco pelo receptor.

 A capacidade de um fármaco de se combinar com um tipo particular de receptor é

denominada ESPECIFICIDADE.

RECEPTORES

 São moléculas protéicas normalmente ativadas por transmissores ou por

hormônios. Os quatro tipos principais de receptores são:

 CANAIS OPERADOS POR AGONISTA, constituídos por subunidades protéicas

que formam um poro central (p.ex.: receptor nicotínico)
 RECEPTORES ACOPLADOS À PROTEÍNA G (metabotrópicos), que formam uma
família de receptores com sete hélices α (domínios) que atravessam a
membrana. Vinculam-se com respostas através de segundos mensageiros.
Transmissão relativamente rápida. Ex.: Os receptores muscarínicos da Ach, os
adrenérgicos, os dopaminérgicos, os serotoninérgicos e os opióides.
o PROTEÍNA G:
 No estado de repouso, a proteína G é um trímero desacoplado
que está formado pelas subunidades α, β e ϒ.
 A ocupação do receptor por um agonista origina uma mudança
na conformação daquele e provoca um aumento de sua
afinidade pelo trímero. Essa associação (trímero-receptor),
provoca a dissociação do GDP da subunidade α. O GTP se liga
no espaço deixado pelo GDP, ativando a proteína G e provoca
a dissociação da subunidade α do dímero βϒ.
 A associação α e GTP constituem a forma ativa da proteína G
(com algumas exceções, como no coração). Este complexo se
move livremente sobre o plano da membrana, onde é capaz
de interagir com efetores que encontra durante o
deslocamento, como podem ser enzimas ou canais iônicos. O
 dímero βϒ continua associado à membrana devido à sua
hidrofobicidade (tem essa palavra?)
 O ciclo se completa quando a subunidade α, que possue
atividade enzimática, hidrolisa o GTP unido a ela, que se
converte a GDP. Essa subunidade unida ao GDP se dissocia do
efetor e volta a unir-se ao dímero βϒ.
 As proteínas G interagem canais iônicos ou com segundos
mensageiros.
 RECEPTORES NUCLEARES PARA HORMÔNIOS ESTEROIDAIS E HORMÔNIOS
TIREÓIDEOS, que se encontram em um núcleo celular e regulam a transcrição
e, portanto, a síntese de proteínas.
 RECEPTORES UNIDOS A UMA QUINASE, os quais são receptores de superfície
que possuem atividade intrínseca de tirosina-quinase. Incluem os receptores
da insulina, de citocinas e de fatores de crescimento.

SUBSTÂNCIAS TRANSMISSORAS

 São substâncias químicas liberadas das terminações nervosas que se difundem

através do espaço sináptico e se fixam aos receptores. Isso ativa os receptores ao modificar
sua conformação. Depois de liberado, o transmissor é inativado por degradação enzimática
(Ach) ou recaptação (NA, GABA).

HORMÔNIOS

 Substâncias químicas liberadas na corrente sanguínea que produzem seus efeitos

fisiológicos sobre os tecidos que contam com os receptores hormonais específicicos
necessários. Os fármacos podem interagir com o sistema endócrino inibindo ou aumentando a
liberação de hormônios. Os hormônios locais (autacóides), como a histamina, a serotonina, as
cininas e as prostaglandinas são liberados em processos patológicos.

SISTEMAS DE TRANSPORTE

 A membrana celular lipídica constitui uma barreira que impede o transporte de

moléculas hidrofílicas do exterior ao interior da célula.

 CANAIS IÔNICOS

 Poros seletivos que se encontram na membrana e que permitem uma pronta

transferência de íons a favor de seu gradiente eletroquímico. Os potenciais de
membrana controlam o estado ABERTO ou FECHADO desses canais (Voltagem
dependentes) ou então o controle é exercido por substâncias transmissoras
(canais operados por ligantes). Outros ainda são controlados por esses dois
fatores.
 Fármacos que atuam sobre os canais operados por voltagem: bloqueadores
dos canais de cálcio, que bloqueiam os canais de cálcio tipo L no músculo liso,
vascular e coração. Os anestésicos locais que bloqueiam os canais de sódio nos
nervos.
  TRANSPORTES ATIVOS

 Utilizam para transportar substâncias contra seus gradientes de concentração.

Empregam moléculas transportadoras especiais na membrana e requerem
energia metabólica. Dois exemplos:
o A bomba de sódio – Expele íons de Na + para o exterior com energia
obtida do ATP. Há um transporte de íons K + para o interior da célula.
Os glicosídios cardíacos atuam inibindo a Na +/K+-ATPase. Alguns
diuréticos inibem os processos de transporte de Na + ou de Cl- no rim.
o Transporte de Norepinefrina – Os Antidepressivos tricíclicos
prolongam a ação da Norepinefrina ao bloquear sua recaptação nas
terminações nervosas centrais.

ENZIMAS

 Proteínas catalíticas que incrementam a velocidade das reações químicas no

organismo. Os fármacos que atuam mediante inibição de enzimas incluem os
anticolinesterásicos, que aumentam a ação da Ach. Os inibidores da anidrase carbônica, que
são diuréticos, os inibidores da monoaminoxidase que são antidepressivos e os inibidores da
cicloxigenase.

SEGUNDOS MENSAGEIROS

 São substâncias químicas cuja concentração intracelular aumenta ou, com menor
freqüência, diminui em resposta a ativação do receptor pelo agonista, gerando resposta
celular. Os segundos mensageiros mais estudados são os íons Ca +, o AMPc, o IP3 e o Diacil
Glicerol (DG). O AMPc se forma a partir da ação da enzima adenilato-ciclase quando, p.ex, se
estimulam os adrenoreceptores β. O AMPc ativa uma enzima (proteína-quinase A) que ao
fosforilar uma proteína (uma enzima ou um canal iônico) produz um efeito fisiológico.

 Os principais sistemas são:

 Adenilciclase/AMPc
 Fosfolipase C/ Inositol Fosfato (IP3) ALVOS DA PROTEÍNA G
 Guanililciclase

PROTEÍNAS G

 A estimulação da adenilato-ciclase e da fosfolipase C é mediada por uma família de

proteínas reguladoras que se unem a GTP (Proteínas G). o complexo agonista-receptor induz
uma mudança na conformação da proteína G, o que faz que sua subunidade α se fixe ao GTP.
O complexo α-GTP se dissocia da proteína G e ativa (ou inibe) a enzima. O sinal para a enzina é
finalizado devido ao fato de o complexo α-GTP possuir atividade GTPásica intrínseca e desativa
a si mesmo ao hidrolisar GTP a GDP. O α-GDP volta a se associar às unidades βϒ da proteína G.