Como as Drogas Atuam ?

Que efeitos produzem?

A RESPOSTA É DADA PELA…

METADE DO
SÉC XVII

QUININO APRESENTAVA UM EFETIVO EFEITO

ANTIPIRÉTICO NOS PACIENTES COM
MALÁRIA
 QUININO

SEU EMPREGO COMO ANTIPIRÉTICO

NÃO SURTIU O EFEITO DESEJADO

QUININA NÃO ATUA COM ANTIPIRÉTICO ELE ATUA

COMBATENDO O PLASMÓDIO CAUSADOR DA MALÁRIA
PARA COMPREENDERMOS MELHOR
DEVEMOS RESPONDER…

ONDE AS
DROGAS DE QUE MODO
ATUAM ? ATUAM ?

QUAIS SEUS EFEITOS ?

Casca do salgueiro

ác. Salicílico, princípio

ativo do que hoje
utilizamos
Reverendo Stone ác. Acetilsalicílico
descobre uma das
(ASPIRINA)
drogas mais usadas
no tratamento da Que também é útil no
tratamento da febre da
febre malária mas não mata o
plasmódio
UM DOS CONCEITOS MAIS IMPORTANTES
DA FARMACOLOGIA

ESTÍMULO
AÇÃO

RESPOSTA
EFEITO
 O MODELO OPERACIONAL DO PROCESSO
ENVOLVE

Droga sinal Transdução de sinal

de entrada
estímulo

Receptor
capta o Luz
sinal
resposta
Estímulo = AÇÃO
DROGA FECHA O CIRCUITO Resposta = EFEITO = LUZ

ENTRE AÇÃO E O EFEITO DEVE ACONTECER INÚMEROS EVENTOS QUE NA MAIORIA DAS
VEZES SÃO POUCO CONHECIDOS OU ATÉ MESMO DESCONHECIDOS.
 OS EVENTOS MAIS IMPORTANTES
OBSERVADOS NA FUNÇÃO RECEPTORA SÃO

“AS DROGAS NÃO ATUAM À DISTÂNCIA”

TRANSDUÇÃO AMPLIFICAÇÃO
DO SINAL DO SINAL
 AÇÕES x EFEITOS

1. A AÇÀO DEPENDE DA INTERAÇÃO DA DRO-

GA COM UM CONSTITUINTE (RECEPTOR) DA
CÉLULA EFETORA

2. PARA QUE UMA DROGA ATUE DEVE ESTAR

JUNTO DO EFETOR [ BIOFASE ]

3. A AÇÃO REPRESENTA A CADEIA DE EVENTOS (TRANSDUÇÃO)

QUE RESULTAM NOS EFEITOS DESEJADOS

4. E O EFEITO REPRESENTA A EXPRESÃO FINAL DA AÇÃO DA

DROGA
AÇÃO pode ser

LOCAL OU SISTÊMICA
REVERSÍVEL OU IRREVERSÍVEL
ESPECÍFICA OU INESPECÍFICA
EFEITO PODE SER

EXCITANTE OU DEPRESSOR
COLATERAL OU SECUNDÁRIO
DIRETO OU INDIRETO
IRRITANTE
LETAL
DESEJÁVEL OU NÃO
 IMPORTANTE LEMBRAR

1. EFEITOS DIRETOS, INDIRETOS OU REFLEXO

2. MUDANÇAS QUE AFETAM UM TECIDO PODE AFE-
TAR O FUNCIONAMENTO DE OUTROS
 O ESTUDO DAS AÇÕES E EFEITOS DAS DROGAS PODE
SER FEITO EM DIFERENTES NÍVEIS DE COMPLEXIDADE

DROGA

ORGANISMO PRESSÃO ARTERIAL

SISTEMAS CORAÇÃO – VASOS –RINS -
NEURAL
ÓRGÃOS CORAÇÃO - VASOS

TECIDO NODAL –MUSCULAR -NEURAL

CÉLULAS CANAIS –ENZIMAS – RECEPTORES

TRANSPORTADORES

MOLÉCULAS RECEPTORES
 O CONCEITO DE RECEP-
TOR FARMACOLÓGICO
FOI ESTABELECIDO
PELA PRIMEIRA VEZ
POR LANGLEY (1905)

elétrico nicotina curare nicotina elétrico

 O TERMO RECEPTOR FOI CITADO PELA PRIMEIRA
EHRLICH (1913) EM SEUS ESTUDOS COM O CORANTE
PRONTOSIL RUBRO

1. CERTOS COMPOSTOS
TINHAM EFEITOS ANTIPARASITÁRIOS CARACTERÍSTI -
COS, OUTROS NÃO EMBORA SUAS ESTRUTURAS DIFE-
RISSEM APENAS LEVEMENTE.
1. QUE O FÁRMACO
MATAVA O PARASITO MAS, NÃO MATAVA O HOSPEDEIRO
 CLARCK (1933) DEMOSTRA A RELAÇÃO
DIMENSIONAL ENTRE A DROGA E A CÉLULA.

CLARCK (1933) DEMOSTRA A RELAÇÃO

DIMENSIONAL ENTRE A DROGA E A
CÉLULA.
MOSTRA QUE O EFEITO MÁXIMO DA
OUABAINA SOBRE O VENTRÍCULO ISOLADO
DE RÃ OCORRE COM A CONCENTAÇÃO DE
0,002mg/ g DE TECIDO.
 0,002 mg DE OUABAINA 1 g DE TECIDO

2 x 1015 MOLÉCULAS 3 x 108 CÉLULAS

1 CÉLULA
1 x 107 MOLÉCULAS

5 x 109 A2 2 x 1011 A2

CONCLUI QUE A QUANTIDADE DE OUABAINA SERIA SUFICIENTE PARA

COBRIR APENAS 2,5% DA ÁREA DE SUPERFÍCIE DE UMA CÉLULA
ISSO FICA BEM CLARO QUANDO SE ESTUDA A AÇÃO DA
ACETILCOLINA NA FIBRA MUSCULAR ESQUELÉTICA
 COM A MICROPIPETA ADMINISTRAR ACH EM
DIFERENTES REGIÕES DA FIBRA MUSCULAR

membrana  placa motora
interior da fibra

 PRINCÍPIOS GERAIS DA AÇÃO
FARMACOLÓGICA

EM GERAL AS DROGAS ATUAM DE DUAS

MANEIRAS:
1. DE MODO INESPECÍFICO
2. DE MODO ESPECÍFICO
 AÇÃO INESPECÍFICA

POUCAS DROGAS ATUAM DESSE MODO

A DROGA NÃO INTERAGE COM NENHUM COMPONEN-
TE DA ESTRUTURA CELULAR

A DROGA ATUA ATRAVÉS DE SIMPLES MECANISMOS
RELACIONADOS AS SUAS PROPRIEDADES FÍSICO-
QUÍMICAS

EXEMPLO:
- EDTA - DIURÉTICOS OSMÓTICOS - ANTIÁCIDOS
 AÇÃO ESPECÍFICA

A MAIORIA DAS DROGAS ATUAM DE MODO

ESPECÍFICO

A DROGA INTERAGE COM ALGUM COMPONENTE
MACROMOLECULAR DO ORGANISMO.

QUALQUER COMPONENTE MACROMOLECULAR
REPRESENTA UM RECEPTOR POTENCIAL (DESDE
QUE SEJA ALVO PARA ALGUMA DROGA)

AS MACROMOLÉCULAS PODEM SER PROTEÍNAS
OU DNA
O mesmo sinal pode induzir diferentes respostas em
diferentes efetores por atuarem em diferentes
receptores)
 PROPRIEDADES GERAIS DOS RECEPTORES

1. OS RECEPTORES DEVEM RECONHECER O LIGANTE

2. TRANSMITIR A MENSAGEM À CÉLULA
3. ESPECIFICIDADE
4. AFINIDADE
5. SELETIVIDADE
DINÂMICA DA LIGAÇÃO DROGA RECEPTOR
ANTES QUE POSSA DESENCADEAR ALGUMA RESPOSTA
A DROGA DEVER LIGAR-SE AO RECEPTOR.

ESSE PROCESSO NORMALMENTE É DIFICULTADO PELO

CONSTANTE MOVIMENTO DE CADA MOLÉCULA
(ENERGIA CINÉTICA)

DE UMA FORÇA DE COESÃO MAIOR DO QUE A FORÇA

DE REPULSÃO

ATENÇÃO: A FORÇA DE COESÃO NÃO DEVE SER TÃO

GRANDE QUE IMPEÇA A DISSOCIAÇÃO.
LEMBRE-SE QUE: QUANDO OCORRE A DISSOCIAÇÃO A
AÇÃO DA DROGA CESSA.
 A LIGAÇÃO VAI DEPENDER DA FORMA DA
MOLÉCULA E DO RECEPTOR PARA QUE HAJA
COMPLEMENTARIEDADE (RELAÇÃO CHAVE
FECHADURA).

agonista

QUANTO MELHOR A
HARMONIA ESTRUTURAL
(ENCAIXE) ENTRE A
DROGA E O RECEPTOR
MAIOR O NÚMERO DE
LIGAÇÕES
SECUNDÁRIAS
( > AFINIDADE)

antagonista
Antagonistic Effects of Insulin/Glucagon
 A INTERAÇÃO DROGA RECEPTOR
ACONTECE ATRAVÉS DE LIGAÇÕES
QUÍMICAS

PRINCIPAIS TIPOS DE LIGAÇÃO:

1. COVALENTES
2. IÔNICAS
3. PONTES DE HIDROGÊNIO
4. FORÇAS DE WAN DER WAALS
1. LIGAÇÃO COVALENTE

DOIS ATOMOS COMPARTILHAM

UM PAR DE ELÉTRONS É UMA
LIGAÇÃO FORTE E ESTÁVEL QUE
NA TEMPERATURA ORGÂNICA
TENDE A SER IRREVERSÍVEL

Moléculas importantes
para este tipo de ligação:

Oxigênio
Enxofre
Nitrogênio
1. IMPORTÂNCIA BIOLÓGICA:

ESTABILIDADE DAS MOLÉC. ORGÂNICAS

2. IMPORTÂNCIA FARMACOLÓGICA:
NÃO REPRESENTA UMA LIGAÇÃO IDEAL
POR CAUSA DA IRREVERSIBILIDADE.

3. IMPORTÂNCIA TERAPÊUTICA:
PARA ALGUNS MEDICAMENTOS É A IDEAL.
Exemplo: antineoplásicos e antibióticos
 LIGAÇÕES IÔNICAS

NH2
OH
HN
H
-importante força de
S atração eletromagnética
N
O
CO2 H3N - responsável pela relativa
orientação da droga para
seu sítio de ligação
 2. LIGAÇÕES IÔNICAS

ATRAÇÃO ELETROSTÁTICA ENTRE ÍONS DE

SINAIS CONTRÁRIOS

CARBOXILAS
Grupamentos que
podem se ligar HIDROXILAS
aos fámacos que
se encontram na FOSFATOS
forma iônica
AMINOS
 Pontes de hidrogênio:

N H O

H
O H O

O H N
NH

His63

ÁTOMO DE (H+) POSSUI UM NÚCLEO FORTEMENTE

POSITIVO E ELÉTRON ÚNICO CAPAZ DE LIGAR-SE A
OUTRO ÁTOMO COMO NITROGÊNIO OU OXIGÊNIO
 3. PONTES DE HIDROGÊNIO

PROPRIEDADES GERAIS

1. É dependente da distância
2. São as ligações mais importantes em meio aquoso
3. Contribui p/ lipossolubilidade e por conseguinte no
transporte de membrana
4. Sua baixa hidrossolubilidade afeta a distribuição,
meia vida, eliminação, etc.
5. IMPORTANTE PAPEL NA SELETIVIDADE E
ESPECIFICIDADE DA INTERAÇÃO DROGA
RECEPTOR
 4. FORÇAS DE VAN DER WAALS

LIGAÇÕES MUITO JUNTAMENTE C/

FRACAS QUE AS PONTES DE
DEPENDEM DE HIDROGÊNIO SÃO
ÁTOMOS NEUTROS E IMPORTANTES
DA MENOR PARA
DISTÂNCIA ENTRE ESPECIFICIDADE
ELES
MECANISMO DE TRANSDUÇÃO DE SINAL

O MECANISMO DE SINALIZAÇÃO OU
TRANSDUÇÃO…

EXPLICA COMO OS RECEPTORES PRODUZEM UMA

RESPOSTA (EFEITO) FARMACOLÓGICA QUANTO
INTERAGEM COM UM AGONISTA
Exemplo: ACH na placa motora

Para inúmeros fármacos o mecanismo

ainda não é de todo conhecido
 OS RECEPTORES SE ENQUADRAM EM DOIS
GRUPOS DE MACROMOLÉCULAS
1. AQUELAS QUE NÃO POSSUEM LIGANTES PARA COMPOSTOS
ENDÓGENOS. QUE PODEM SER:
* ENZIMAS
* TRANSPORTADORES
* CANAIS (em geral voltagem dependentes)
* PROTEÍNAS ESTRUTURAIS
* ÁCIDOS NUCLÉICOS

2. AQUELAS PARA QUAIS IDENTIFICAMOS LIGANTES REGULADORES

ENDÓGENOS “RECEPTORES VERDADEIROS”:
* NEUROTRANSMISSORES, HORMÔNIOS, CITOCINAS, AUTACÓIDES,
FATORES DE CRESCIMENTO, CANAIS LIGANTES
 CLASSIFICAÇÃO EM FUNÇÃO DO TEMPO

RÁPIDOS CANAL IÔNICO

duração da açào em milisegundos

INTERMEDIÁRIOS PROTEÍNA G
duraçào da açào de segundos à minutos

TIROSINAQUINASE
LENTOS RECEPTORES INTRACELULARES
duração açào de horas à dias
CANAIS IÔNICOS REGULADOS POR LIGANTES

droga

íons

MODULA O CANAL BLOQUEIA O CANAL

 PROPRIEDADES

1. ESTÃO LIGADOS A ATIVIDADE NEURONAL.

2. CONTROLAM EVENTOS SINÁPTICOS + RÁPIDOS
3. PODEM ATUAR COMO DESPOLARIZANTES OU
HIPERPOLARIZANTES

EXEMPLOS
ACETILCOLINA # GABA # VERAPAMIL
FÁRMACOS QUE ATUAM ATRAVÉS DE ENZIMAS

INIBIÇÃO DA REAÇÃO ENZIMÁTICA

EX. ANTICOLINESTERÁSICOS
INIBIDOR

PRODUÇÃO DE UM FALSO AGONISTA

SUBSTRATO EX.: ALFA METILDOPA
FALSO

PRODUÇÃO DE UM METABÓLITO ATIVO

PRÓDROGA EX.: PARATION

ENZIMA droga
EM GERAL ATUAM INIBINDO A FUNÇÃO DA
ENZIMA

EXEMPLOS

NEOSTIGMINE : INIBE COLINESTERASES

ASPIRINA: INIBE CICLOOXIGENASE
CAPTOPRIL: INIBIDOR DA ECA
TRANILCIPROMINA: INIBIDOR DA MAO
DIGOXINA: INIBE ATPase Na/K DEPENDENTE
TRANSPORTE NORMAL

BLOQUEIO DO TRANSPORTE
 BLOQUEIO DO TRANSPORTE

1. HEMICOLÍNEO: INIBE A CAPTAÇÃO DE COLINA

2. A.A.S: INIBE O TRANSPORTE DE ÁC. ÚRICO
3. COCAINA: INIBE A RECAPTAÇÃO NEURONAL DE NOR
4. PERCLORATOS: INIBE A CAPTAÇÃO DE IÔDO
5. DIGITÁLICOS
RECEPTOR INTRACELULAR

MEMBRANA PLASMÁTICA

ESTIMULA OU SUPRIME
A FUNÇÃO GÊNICA

núcleo
 MECANISMO

1. ESTIMULANDO A FUNÇÃO GÊNICA

- MECANISMO DE INDUÇÃO

2. SUPRIMINDO A FUNÇÃO GÊNICA

- INTERFERINDO NA SÍNTESE DE PRECURSORES
- INTERFERINDO NA POLIMERIZAÇÃO DOS NUCLEOTÍDEOS
- INIBINDO ENZIMAS NECESSÁRIAS PARA SÍNTESE DE ÁC.
NÚCLÉICOS
 PROPRIEDADES

1. PRODUZEM SEUS EFEITOS APÓS UM PERÍODO DE

LATÊNCIA DE 30 min À VÁRIAS HORAS. [ tempo requeri-
do para síntese de novas proteínas].

2. OS EFEITOS PODEM PERDURAR POR HORAS OU

DIAS

3. NÃO EXISTE CORRELAÇÃO TEMPORAL ENTRE A

CONCENTRAÇÃO PLASMÁTICA E A INTENSIDADE DOS
EFEITOS
RECEPTORES LIGADOS A TIROSINAQUINASE

LOCALIZAM-SE NA MEMBRANA CELULAR E SÃO

CRÍTICOS PARA O CRESCIMENTO E
DIFERENCIAÇÃO CELULAR

FAZEM A TRANSDUÇÃO
DE SINAL PARA

INSULINA
FATOR DE
CRESCIMENTO
EPIDÉRMICO
FATOR DE
CRESCIMENTO DE
PLAQUETAS
 DROGAS QUE ATUAM ATRAVÉS DE
RECEPTORES ACOPLADOS A
PROTEÍNA G

A PROTEÍNA G PODE :
I. ACOPLADA A CANAIS IÔNICOS LIGANTES
- atuam despolarizando
- atuam hiperpolarizando
II. ACOPLADA A RECEPTORES METABOTRÓPICOS
1. ATIVA FORMAÇÃO DO 2o mensageiro Gs (ativa adenilciclase)
Gq ( ativa fosfolipase C)
1. Gi = INIBITÓRIA (reduz a formação do 2o mensageiro)
REPOUSO RECEPTOR OCUPADO

Alvo Alvo Alvo Alvo

1 2 2
α α
1
βγ βγ
GDP GDP

GTP

Alvo Alvo Alvo Alvo

1 2 1 2
βγ
α βγ
α
GDP GTP

GTP HIDROLISADO PROTEÍNA ALVO 1 ATIVADA

VANTAGEM
VANTAGEM: AMPLIFICAÇÃO DO SINAL
TÉRMINO DA AÇÃO:

1. CAPTAÇÃO TISSULAR
2. METABOLISMO JUNTO A BIOFASE
3. METABOLISMO HEPÁTICO
4. EXCREÇÃO
REGULAÇÃO

DEPENDENDO DO TEMPO DE EXPOSIÇÃO A

INTENSIDADE DAS RESPOSTAS VARIA
(diminuindo ou aumentando)
EM FUNÇÃO DA DIMINUIÇÃO OU AUMENTO
DO NÚMERO DE RECEPTORES

Esposição a uma
quantidade normal do






agonista

resposta normal
REGULAÇÃO
A exposição continua dos receptores ao agonista
diminui o número de receptores. Isso é conhecido como
“down regulation”.

normal down regulation

Importância farmacológica: a intensidade das respostas

diminuem com o passar do tempo (tolerância)
REGULAÇÃO

A diminuição do agonista leva ao aumento do número de

receptores

normal Up regulation
 DESSENSIBILIZAÇÃO

1. REFERE-SE A UMA REDUÇÃO DOS EFEITOS DE

UMA SUBSTÂNCIA QUANDO ADMINISTRADA DE
MODO CONTÍNUO OU REPETIDAMENTE

2. TERMOS AFINS:
• TOLERÂNCIA
• TAQUIFILAXIA
• REFRATARIEDADE ( perda de eficácia terapêutica)
• RESISTÊNCIA ( perda da atividade dos antibióticos)
Principais causas:

I. Alteração dos receptores:

- a dessensibilização em geral é rápida e pode
acontecer por uma alteração estrutural da molécula
dos receptores (principalmente com receptores
acoplados aos canais iônicos) pela fosforilação
II. Perda dos receptores
- a exposição contínua a droga diminui o número de
receptores ( down regulation = internalização do
receptor por endocitose)
Principais causas:

III. Exaustão dos receptores

- geralmente associado à depleção de uma substância
intermediária (ex. Anfetamina que diminui reservas de
noradrenalina)
IV. Aumento da degradação metabólica
- pela indução metabólica ( ex.: fenobarbital)
V. Adaptação fisiológica
- diminuição da eficácia de drogas antihipertensivas pela
liberação de renina/angiotensina e/ou aumento volemia
 Até Tenham um bom dia !
que em
fim