ARTIGO DE ATUALIZAO

Diagnstico e tratamento da osteoporose

Osteoporosis diagnosis and treatment

Mrcio Passini Gonalves de Souza

Resumo
Um artigo de atualizao do conhecimento sobre osteoporose corre o risco de ficar desatualizado precocemente, devido ao grande interesse que o estudo e a pesquisa sobre OP despertam hoje nos pesquisadores, nas indstrias farmacuticas e de equipamentos, nos governos, e at na OMS. Todo ortopedista conhece a OP pelo seu efeito mais deletrio, a fratura osteoportica (FxOP). Por ser uma patologia de quadro clnico no especfico a OP sem fratura no levanta suspeita. A FxOP tem um custo econmico (pelo tratamento), social (por suas sequelas) e mdico (por bitos). Muitas fraturas poderiam ser evitadas pelo diagnstico da OP antes da primeira fratura e, ento, muitas incapacidades temporrias e definitivas poderiam ser evitadas, muitas vidas poderiam ser salvas. O conhecimento dos fatores de risco para osteoporose desperta a suspeita e a densitometria ssea ajuda no diagnstico. O tratamento deve ter por base a fisiopatologia da doena. Assim, na preveno ou no tratamento da OP, devemos diminuir a atividade do osteoclasto ou aumentar a atividade do osteoblasto, ou os dois. O tratamento ideal aquele que diminui a incidncia de fraturas por melhorar a geometria do osso e sua microarquitetura. O tecido sseo recm-formado deve ter boa qualidade celular e de matriz, mineralizao normal com boa proporo entre osso mineralizado (resistente mecanicamente) e no mineralizado (flexvel) e sem acmulo de danos. O tratamento ideal deve ter taxa de remodelao positiva e efeito teraputico rpido e duradouro. Este efeito deve ser facilmente detectvel. Deve ser seguro. Descritores Osteoporose/fisiopatologia; Osteoporose/diagnstico; Osteoporose/preveno & controle; Fraturas sseas

Abstract
An article regarding the latest understanding of osteoporosis (OP) runs the risk of quickly becoming obsolete due to the fact that research and studies about OP today are generating a great amount of interest in researchers, the pharmaceutical and medical equipment industries, governments, and even the WHO. Every orthopedist knows OP by its most deleterious effect, the osteoporotic fracture (FxOP). OP without a fracture does not arouse suspicion because it is a pathology with a nonspecific clinical profile. The FxOP has an economic cost (for treatment), a social cost (for its sequelae), and a medical cost (for deaths). Many fractures could be avoided by a diagnosis of OP prior to the first fracture and, therefore, many temporary and permanent disabilities could be avoided and many lives saved. Awareness of the risk factors for osteoporosis raises suspicion and bone densitometry aids diagnosis. Treatment should be based on the physiopathology of the disease. Likewise, in prevention or in treatment of OP, we should reduce the activity of osteoclasts or increase the activity of osteoblasts, or both. Treatment that reduces the incidence of fractures by improving bones geometry and microarchitecture is ideal. Newly formed bone tissue must have good cellular and matrix quality as well as normal mineralization, a good ratio of mineralized (mechanically resistant) bone to nonmineralized (flexible) bone, and no accumulated damage. The ideal treatment should have a positive rate of remodeling and fast and lasting therapeutic effects. This effect must be easily detectable. It must be safe. Keywords Osteoporosis/physiopathology; Osteoporosis/diagnosis; Osteoporosis/prevention & control

Mdico Ortopedista do Grupo de Doenas Osteometablicas do Instituto de Ortopedia e Traumatologia do HC/FMUSP; Presidente do Comit de Doenas Osteometablicas e Degenerativas da SBOT e Presidente da Associao Brasileira Ortopdica de Osteometabolismo (ABOOM). Correspondncia: Rua Pernambuco, 88 14 andar 01240-020 So Paulo, SP E-mail: marciopassini@terra.com.br Declaramos inexistncia de conflito de interesses neste artigo

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Introduo
Durante muitos anos, o estudo da osteoporose, pela pouca praticidade do seu conhecimento, foi relegado a um plano secundrio. Hoje, alm de ser um assunto muito pesquisado em todo o mundo, seu conhecimento objetivo e til. Um artigo de atualizao sobre o tema torna-se rapidamente desatualizado pelo fato de que os conhecimentos sobre o assunto evoluem diariamente. Os conhecimentos bsicos sobre osteoporose (OP) esto entranhados na conscincia dos ortopedistas desde o incio do sculo XX. A palavra osteoporose surgiu do estudo histolgico de um osso osteoportico por Jean Georges Chretien Frederic Martin Lobstein, patologista francs, em 1830 apud Oliveira(1), mas popularizou-se entre os ortopedistas como um sinal radiolgico, que significava rarefao ssea, em fraturas causadas por traumas de baixa energia. Este mesmo sinal os radiologistas chamam osteopenia. No final do sculo passado o conceito de osteoporose mudou progressivamente da definio de uma doena bem especfica, feita por Albright em 1941, para o conceito atual de uma desordem esqueltica, o que engloba muitas patologias, nas quais a microarquitetura do tecido sseo est deteriorada(2,3). Tanto o osso cortical como o esponjoso so afetados. Tambm a macroarquitetura dos ossos pode estar modificada. A densidade mineral ssea (DMO) est diminuda. Isto leva a um comprometimento da resistncia do osso a traumas de baixa energia(4). O osso fica frgil, predisposto a um aumento da ocorrncia de fraturas. a alta incidncia destas fraturas, chamadas de fraturas osteoporticas (FxOPs) que traz importncia ao estudo da osteoporose. A osteoporose participa no s para aumentar a frequncia das fraturas, mas tambm para aumentar as possibilidades de formatos diferentes, desde fraturas sem manifestao clnica, como as chamadas fraturas morfomtricas do corpo vertebral, passando por fraturas incompletas, at fraturas cominutivas muito instveis que apresentam impossibilidade tcnica de remontagem anatmica do osso. Algumas fraturas podem no ser detectveis; outras, como as do corpo vertebral, podem deixar sequelas muito dolorosas; e outras podem levar o paciente ao bito ou incapacidade fsica permanente, como as fraturas da extremidade proximal do fmur. O aumento absoluto e relativo da populao idosa e os hbitos pouco saudveis dos infantes e adolescentes esto levando a um aumento muito grande da incidncia de OP e tambm das FxOPs.

So mltiplas as causas para o aparecimento e/ou desenvolvimento da OP. Chamamos de OP primria quando as causas so naturais (menopausa e senilidade). Falamos em OP secundria quando h uma causa primria (certos medicamentos, outras doenas, sedentarismo etc.). Quando as causas so desconhecidas chamamos de OP idioptica.

Diagnstico
Diz-se que a OP sem fratura atual ou sem microfratura uma doena silenciosa porque no tem sintomas especficos que possam levar-nos a suspeit-la. No parece ser verdade. Todas as doenas mediadas pelo osteoclasto so dolorosas. A OP talvez seja menos dolorosa, ou talvez a dor possa passar despercebida por ser mais branda. Muitas lombalgias e dorsalgias podem ser de origem osteoportica e o ortopedista deve estar alertado para esta possibilidade. A OP tambm no tem sinais clnicos patognomnicos. O aumento da cifose torcica e a perda de estatura talvez sejam os sinais mais suspeitos. Por sua natureza multifatorial, seu carter sindrmico e suas baixas manifestaes clnicas, a OP difcil de diagnosticar. Na maior parte das vezes a OP diagnosticada pelos ortopedistas pela sua consequncia mais deletria, a fratura osteoportica. Devemos, ento, estarmos atentos para o diagnstico do risco de uma pessoa ter OP. A tentativa de diagnosticar e tratar precocemente a OP, antes da ocorrncia da primeira fratura, levou ao estudo dos fatores de risco para OP(5).

Fatores de risco para osteoporose

preciso distinguir entre fatores de risco para osteoporose e fatores de risco para fraturas osteoporticas. Nos primeiros estuda-se a possibilidade de o paciente apresentar osteoporose e a necessidade da realizao de exames subsidirios para comprov-la. Nos fatores de risco para fratura osteoportica estuda-se a possibilidade do paciente vir a sofrer uma fratura por fragilidade ssea e, ento, a existncia de osteoporose um dos fatores de risco. Os fatores de risco mais valorizados para osteoporose so: o gnero feminino, as etnias amarela e branca, a idade mais avanada, a precocidade do incio da menopausa, a hereditariedade (presena de osteoporose ou de fratura osteoportica entre os ancestrais e os colaterais), histria pregressa de fraturas osteoporticas, erros nutricionais (baixa ingesto de clcio, baixa ingesto
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de vitamina D3 ou baixa insolao para produo da mesma, situaes para m absoro de alimentos etc.), maus hbitos (ingesto exagerada de caf, lcool, tabaco), sedentarismo, certas medicaes (glicocorticoides, anticonvulsivantes) e doenas como a artrite reumatoide e quase todas as doenas inflamatrias sistmicas. Apesar de os fatores de risco para osteoporose serem bastante conhecidos h muito tempo, ainda no h uma frmula numrica cientfica para avali-los separadamente e no contexto geral. E talvez nem venha a existir. Dependendo da populao estudada estes fatores de risco tm valores relativos diferentes. O desenvolvimento do densitmetro veio ajudar no diagnstico, mas surgem ento as perguntas: Quando realizar uma densitometria? Quando repetir a avaliao? E novamente necessrio avaliar os fatores de risco para a osteoporose.
Tabela 1 Valor relativo dos fatores de risco para osteoporose
Coeficiente Gnero Etnia Idade IMC Idade menop. FxOP Prvia FxOP Pais Hbitos Ativ. fsica ISDA Tabaco Diria Outras lcool Frequente Valor 1 Masculino Negra 20 > 30 > 52 Parda 50 27 a 30 48 a 52 2 vezes 4 vezes Feminino Branca 60 24 a 27 44 a 48 QQ FxOP Vrt. Caf Ocasional Anticonv. Sedentria Artr. reum. Corticoter. Amarela 70 20 a 24 At 44 Vrt. Fmur Fmur 80 8 vezes Absoluto

Densitometria
O densitmetro um aparelho gerador de duplo feixe de raios-X que atravessa uma regio do corpo do paciente. Um colimador colhe a radiao emitida, avaliando a quantidade de clcio pela rea medida. Um computador analisa os resultados obtidos e os compara com um banco de dados de pessoas da mesma etnia, peso, altura e idades de 20 at 100 anos. Os resultados so apresentados em gramas/cm2 e comparados mdia das pessoas de 20 anos de idade (T score), que representa o valor do pico da massa ssea. Tambm so comparados aos valores mdios da DMO das pessoas de mesma idade (Z score). So calculadas as porcentagens relativas e os desvios padres (DPs) das mdias. Os resultados so considerados, conforme consenso da OMS, como Normal, quando a densitometria mostra at 1 desvio padro no T score; Osteopenia, de 1 a 2,5 DPs e Osteoporose de 2,5 DPs para mais. H ainda a denominao de Osteoporose estabelecida quando, alm do DP < 2,5, o paciente apresenta uma fratura osteoportica. Hoje se considera como portador de OP qualquer paciente que tenha tido uma FxOP. O Z score com valores iguais ou menores que 2 sugestivo de uma possvel OP secundria. Como qualquer exame subsidirio, a densitometria deve ser realizada quando h indcios suficientes da possibilidade do paciente ser portador da patologia. A desconfiana despertada pela existncia de fatores de risco para osteoporose. No havendo fatores de risco, a regra realizar uma primeira avaliao densitomtrica em todas as pessoas de mais de 65 anos de idade, e em todas as mulheres de 50 anos que tiveram menopausa precoce. O exame deve ser repetido de um a trs anos, dependendo de critrio clnico, ou para controle de tratamento.

Na Tabela 1 esto distribudos os fatores de risco para OP e seu valor, relativamente aos demais, conforme publicada em vrias fontes de informao. A coluna Valor 1 a base para os clculos. Assim, o gnero feminino tem quatro vezes mais chance de ter OP em relao ao masculino, a etnia amarela tem duas vezes mais que a branca (8/4 = 2) e esta quatro vezes mais que a negra (4/1 = 4). A considerao de vrios fatores leva solicitao de uma avaliao densitomtrica. Somar a pontuao no traz resultado prtico. Por exemplo, na coluna da direita a existncia de qualquer dos fatores exige a realizao de densitometria ssea. A experincia clnica, nesta e em qualquer outra patologia, leva o mdico a desconfiar da existncia da patologia e a procurar o diagnstico. No caso da OP, a desconfiana surge da existncia dos fatores de risco.
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Fatores de risco para fraturas osteoporticas

Os fatores de risco para fraturas osteoporticas so os mesmos fatores de risco para osteoporose, acrescidos do resultado de densitometria. So importantes tambm os fatores de risco para quedas, mas devemos lembrar que traumas comuns, de baixa energia, no provocam fraturas em pessoas hgidas. O prprio conceito de fratura osteoportica o de fratura simples ou complexa que ocorre em pessoa portadora de osteoporose, aparente ou no aparente, provocada por um trauma de baixa energia. No h relao segura entre a ocorrncia de fraturas e o resultado da densitometria. A densitometria mede a massa ssea calcificada, mas no mede a qualidade

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desta massa ssea. Um caso conhecido o do aumento da DMO densitomtrica pelo uso do fluoreto de sdio, muito usado no passado no tratamento da osteoporose radiolgica, que promovia maior fragilidade ssea. Outro exemplo o do estrncio, presente no ranelato de estrncio, promissor meio de tratamento da osteoporose, que, por sua maior massa atmica e maior raio atmico, promove maior DMO densitomtrica pela maior atenuao do feixe de raios-X do densitmetro. Certamente os pacientes classificados como portadores de osteoporose densitomtrica tm maior taxa de incidncia de fraturas que os demais, e esta taxa inversamente proporcional DMO. Mas o nmero de fraturas osteoporticas muito maior entre os classificados como osteopnicos densitomtricos, e mesmo os normais densitomtricos sofrem fraturas osteoporticas em grande nmero. Isto ocorre porque as populaes normal e osteopnica so maiores que a populao osteoportica(6). Um problema srio de sade pblica ento identificar a pessoa no portadora de OP densitomtrica, porm suscetvel de vir a ter uma fratura osteoportica. Atualmente h um ndice epidemiolgico sendo estudado, sob o patrocnio pela OMS, o ndice FRAX (Fracture Assessment Tool)(7), que avalia estatisticamente os fatores de risco de uma pessoa, e os valoriza, e nos dar a chance, em porcentagem, da pessoa estudada vir a ter uma fratura osteoportica em 10 anos(8). No Brasil j h estudos em andamento visando o estabelecimento do ndice FRAX para a populao brasileira. Em estudos clnicos com pacientes tratados com bisfosfonatos orais e controlados com placebo, a perda de massa ssea densitomtrica do grupo placebo acompanhada de aumento da incidncia de fraturas, e o ganho de massa ssea densitomtrica at 5% acompanhado de diminuio proporcional desta incidncia. Acima de 5%, a diminuio da prevalncia de fraturas se mantm, mas sem diminuio proporcional ao ganho de massa ssea densitomtrica(9).

Tratamento
Estabelecido o diagnstico de OP e estabelecido o risco de uma FxOP, deve-se decidir pelo tratamento profiltico e/ou pelo curativo. A maior parte das intervenes serve aos dois objetivos. bvio que quando se faz a preveno ou o tratamento da OP tambm est se fazendo a preveno da FxOP. Antes de discutirmos os tratamentos, vamos relembrar a REMODELAO SSEA.

O osso um tecido vivo que sofre constantemente um processo de troca de tecido antigo por tecido novo. O mediador deste processo o ostecito. De tempos em tempos (mais ou menos mil dias) o ostecito entra em apoptose, isto , a morte programada da clula. Na proximidade da apoptose ele produz sinalizadores para que clulas mesenquimais pluripotentes formem osteoblastos. Estmulo semelhante ocorre quando o osso submetido a esforos fsicos para os quais no est preparado. Seja por presses sobre as protenas da membrana celular(10), seja pela estimulao do clio primrio, organela do ostecito que detecta estas tenses, h sinalizao s clulas mesenquimais para formar osteoblastos. O osteoblasto produz o fator RANK (Receptor Activator of Nuclear factor Kappa beta) que sinaliza para as clulas hematopoiticas formarem osteoclastos e tambm ativa a borda em escova destes osteoclastos. Em 20 dias os osteoclastos reabsorvem parte do tecido sseo, formando as lacunas de Howship. Agora os osteoblastos iro preencher estas lacunas com matriz proteica e finalmente nela depositaro cristais de hidroxiapatita. Este processo demora 180 dias para ser completado. Havendo distrbio deste remodelamento, pela maior ao proporcional do osteoclasto em relao ao osteoblasto, haver uma pobre formao de tecido sseo que, dependendo da gravidade, poder ser osteopenia ou osteoporose. Assim, na preveno ou no tratamento da OP, devemos diminuir a atividade do osteoclasto ou aumentar a atividade do osteoblasto, ou os dois. Parece ideal estimular a formao ssea estimulando a ao dos ostecitos ou dos osteoblastos, mas estes estimulam os osteoclastos, que agem em 20 dias, enquanto os osteoblastos iro gastar 180 dias para reparar a lacuna deixada pelo osteoclasto. Isto explica porque certos tratamentos anablicos, isto , que estimulam os osteoblastos, nem sempre alcanam os resultados esperados. So tratamentos anablicos: a atividade fsica, o calcitriol (vitamina D), a associao clcio + calcitriol, esteroides anabolizantes, hormnio de crescimento, o paratormnio (PTH) e seu derivado, a teriparatida e o ranelato de estrncio. So tratamentos anticatablicos, isto , que inibem a ao do osteoclasto: a atividade fsica, a associao clcio + calcitriol, os metabolitos ativos do calcitriol, as terapias de reposio de estrgeno (TRE) e de reposio hormonal (TRH), os SERMs (estimuladores seletivos dos receptores de estrgeno), os bisfosfonatos, a osteoprotegerina (OPG) e o ranelato de estrncio.
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Atividade fsica
o mais barato meio de preveno e coadjuvante do tratamento. Os exerccios com peso e os exerccios de velocidade so os mais eficazes para o ganho de massa ssea. Alm disso, o ganho de massa muscular e a melhoria da velocidade de resposta motora neuromuscular diminuem as quedas e o risco de fraturas nos pacientes. O efeito piezo eltrico da atividade fsica, ou a ao do clio primrio, estimulam os ostecitos, via osteoblastos, a promoverem a formao de osso novo. Comparando idosos que praticam atividade fsica com idosos sedentrios, h menores incidncias de fraturas do quadril nos ativos(11).

Suplementao de clcio
O clcio participa do cristal de hidroxiapatita (Ca10(PO4)6(OH)2) que d resistncia mecnica ao osso. Na composio do tecido sseo este cristal corresponde a 65%. O clcio atua tambm na coagulao sangunea, na regulao metablica por meio das metaloenzimas (alfa-amilase, fosfolipases, etc), na secreo de hormnios e de neurotransmissores e na aderncia celular. Por sua presena na molcula de troponina, que regula a contratilidade da actina e miosina, o clcio participa da contrao muscular, inclusive do corao, e a importncia desta ao que faz com que, biologicamente, a calcemia permanea o mais constante possvel. O clcio existe na natureza em todos os seres vivos. As maiores fontes so o leite e os laticnios. Tambm so muito ricos: a sardinha, o feijo e os vegetais de folhas escuras. Nem sempre a ingesto de alimentos ricos em clcio redunda na absoro deste pelo intestino. Esta absoro depende de o clcio estar sob a forma de sais absorvveis. Assim, a presena de cido oxlico, vitamina C, fitatos (presentes na verdura cozida), certas fibras, protenas e at mesmo lactose, podem formar compostos insolveis ou no absorvveis. Outra fonte de clcio o exoesqueleto de moluscos. Da tira-se o carbonato de clcio, solvel e absorvvel em PH cido. Por esta caracterstica qumica, o carbonato de clcio pouco absorvvel em pessoas idosas (devido hipocloridria) e pacientes que tomam anticidos etc. Nestas situaes e nos casos de nefrolitase usa-se o citrato de clcio, mais absorvvel e acidificante da urina. O fosfato tribsico de clcio usado nos casos de idosos com baixa ingesto de fsforo (raros), institucionalizados e com dificuldades de se alimentar. No intestino, o clcio absorvido por via paracelular e por via transcelular. A via paracelular passiva
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e depende da quantidade de clcio no bolo alimentar, da velocidade de digesto, do PH do quilo e do sal de clcio, alm da presena de outros produtos j citados acima. A via transcelular ativa e depende da presena da calbindina, sintetizada pela vitamina D. Todo o clcio presente no sangue filtrado pelos glomrulos renais e a maior parte dele reabsorvido pelos tbulos. Uma parte, de 100 a 300mg so eliminados diariamente pela urina e precisa ser reposta. Nas pessoas com mais de 50 anos, fazendo ou no TRH, imprescindvel completar a dieta com suplementao diria de clcio at 1.500mg em duas tomadas por dia. Uma dieta diria no lctea tem at 700mg e uma rica em laticnios tem at 950mg. Oferece-se a mais para que o organismo aproveite o que necessita. Os produtos farmacuticos so denominados de acordo com a quantidade de clcio elemento que eles contm no comprimido ou envelope e no pela quantidade do sal. Assim, 1.250mg de carbonato de clcio aparecem com clcio 500. A administrao isolada de clcio eficiente para diminuir a incidncia de fraturas(11).

Vitamina D
A vitamina D um quase hormnio. Atua na absoro intestinal do clcio alimentar e na reabsoro tubular renal do clcio urinrio. Reduz os nveis de PTH e estimula a osteognese pelos osteoblastos. Tem ao antibitica na rvore respiratria. Atua na modulao do equilbrio no SNC. Facilita o aumento da fora muscular principalmente na sarcopenia. Estimula a diferenciao e inibe a proliferao celular atuando ento como protetor contra cncer de mama, prstata e intestino. Sua necessidade aumenta com a idade(12). produzida naturalmente por ao dos raios UVB do Sol sobre o 7-dihidrocolesterol circulante sob a pele irradiada, transformando-o no colicalciferol. Este, que j tem hidroxila em sua molcula, recebe outra hidroxila no carbono 25, ao passar pelo fgado, formando o calcidiol ou 25hidrocolicalciferol. A terceira hidroxila fixada ao carbono 1 pela hidroxilase, no rim, formando o calcitriol ou 1,25-dihidrocolicalciferol. O colicalciferol ou vitamina D3 existe no fgado de peixes de guas frias, em ovos e em leites enriquecidos. Existe pouco no leite humano. Seu ismero, o ergosterol, ou vitamina D2, existe nos vegetais. As vitaminas D3, D2 e o calcidiol so inativos. O calcidiol a forma de depsito. O calcitriol e seu metabolito alfacalcidol so as formas ativas na absoro do clcio da luz do intestino e na reabsoro tubular

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renal do clcio urinrio. Eles tm vida muito curta e por isso no so dosados. O calcidiol dosvel e deve permanecer entre 32 a 100ng/mL de soro(13). Solicitar ao laboratrio como 25-OH-Vitamina D srica. Para manter este nvel o ideal a ingesto de 800 a 1.200UI de vitamina D3 por dia. H vrias formulaes no comrcio. Quando associada ao clcio, em geral h 200UI/comprimido. Existem outras preparaes que associam o colicalciferol com o palmitato de retinol (vitamina A) e o alfatocoferol (vitamina E). Por exemplo, o Ad-til tem 250UI de Vitamina D e 1.250UI de vitamina A por gota (40gotas/ml). Usa-se 40gotas por dia para repor a concentrao ideal no soro (por cerca de trs meses) e 40gotas por semana para a manuteno. A associao de clcio e vitamina D eficiente na diminuio da incidncia de fraturas(14).

Terapia de reposio hormonal e estrognica (TRH e TRE)

So eficientes na preveno da OP ps menopausa, mas no em seu tratamento. Devem ser iniciadas logo aps a menopausa e controladas por ginecologista devido aos seus potenciais efeitos adversos. O maior problema o aumento da ocorrncia de cncer de mama, alm dos distrbios tromboemblicos.

SERMs
Os SERMs ou moduladores seletivos de receptores de estrgenos so usados quando as pacientes tm risco aumentado para cncer de mama. Eles inibem os receptores de estrgeno da mama e do tero, protegendo estes dois rgos da ao deletria do estrgeno. O mais usado o citrato de tamoxifeno. Para a preveno e tratamento do OP, em substituio TRH, foram desenvolvidos outros SERMs, com ao de estimulao estrognica sobre os receptores de estrgeno do osso, aparelho cardiovascular e lipdeos. Assim, previnem e tratam a OP, previnem a hipercolesterolemia e as placas ateromatosas vasculares, e no estimulam o desenvolvimento de cncer de mama e tero. So eles o cloridrato de raloxifeno e o lasofoxifeno.

Esteroides anabolizantes e hormnio de crescimento

Atuam melhorando a formao da matriz proteica e na estimulao dos osteoblastos. Devido aos seus efeitos adversos so pouco utilizados. Na OP secundria por hipogonadismo masculino o uso de metil testosterona pelos urologistas frequente e eficiente.

Teriparatida e PTH
O paratohormnio formado por 84 aminocidos dispostos em cadeia linear. A teriparatida seu homlogo, s com os aminocidos 1 ao 34, obtido pela tcnica do DNA recombinante. Os dois, quando administrados de forma contnua, aumentam a ligao do RANK (RANKL) ao pr-osteoclasto estimulando a replicao do mesmo e ao osteoclasto estimulando sua ao de reabsoro de tecido sseo. So ento grandes reabsorvedores de osso (ostete fibrosa cstica). Porm, quando usados de forma diria, em pequenas doses, inibem o sistema RANKL e aumentam a OPG, inibindo ento a reabsoro ssea. Neste caso, tambm estimulam a replicao e atividade do osteoblasto endostal e periostal. Com isto: aumentam a espessura da cortical, aumentam a seco transversa do osso e aumentam a espessura e conexo das trabculas(15). Isto d mais resistncia mecnica ao osso(16). usado sob a forma de microinjees subcutneas dirias por meio de uma caneta com 28 doses. Est muito indicada em pacientes com alto risco de fraturas e/ou refraturas(17). Atualmente muitos estudos vm sendo desenvolvidos procurando associar o uso da teriparatida concomitantemente ou sequencialmente com antirreabsortivos(1820).

Bisfosfonatos
Bisfosfonatos (ou geminal bisfosfonatos) so polifosfatos que tm pelo menos uma conexo P-C-P (fsforo carbono fsforo) na molcula. Foram sintetizados pela primeira vez por Menschutkin em 1865 como anticorrosivos industriais. Mais tarde passou-se a utiliz-los como amaciantes de guas duras (guas alcalinas) em lavanderias e nas tubulaes de guas (para impedir a deposio de carbonato de clcio nos encanamentos). Em 1968 Fleish e Russel descobriram o pirofosfato no plasma e na urina e, em 1970, descobriram que o pirofosfato inibe a precipitao do carbonato de clcio nos vasos e vias urinrias sendo, portanto, nosso amaciante biolgico. Pelo uso clnico que j se fazia, desde 1968, do etidronato em doenas osteometablicas, passaram a investigar o uso dos bisfosfonatos em OP e doena ssea de Paget. Os bisfosfonatos tm uma molcula formada por um carbono central em que esto ligados dois radicais fosfato mais um radical R1 (o ideal que seja uma hidroxila) e um radical R2 (o ideal que tenha uma cadeia cclica e um tomo de nitrognio neste radical). Dependendo da formao espacial desta molcula, ela tem mais ou menos capacidade de adsoro molcula de hidroxiaRev Bras Ortop. 2010;45(3):220-9

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patita. Sabe-se que a cadeia P-C-P com uma hidroxila em cada um destes tomos a melhor formao para a adsoro do bisfosfonato hidroxiapatita. Esta adsoro importante porque o osteoclasto, ao reabsorver o tecido sseo, absorve tambm o bisfosfonato. Dentro do citoplasma do fagcito os bisfosfonatos aminados (aqueles que tm nitrognio no radical R2) atuam na cadeia do mevalonato inibindo uma enzima, a farnesilpirofosfatosintase (FPPS). Esta enzima promove a tranformao do geranilpirofosfato em geranilgeranilpirofosfato e farnesilpirofosfato. Estes metabolitos promovem a prenilao das pequenas protenas essenciais para a funo da borda em escova e para a sobrevivncia do osteoclasto. Assim, interrompendo a cadeia do mevalonato inibe-se a funo osteoabsortiva do osteoclasto. Os bisfosfonatos utilizveis na teraputica da OP diferenciam-se pela capacidade de adsoro ao cristal da hidroxiapatita e potncia com que inibem a funo dos osteoclastos. Os bisfosfonatos registrados no Brasil para o tratamento da osteoporose so: o alendronato de sdio, o pamidronato de sdio, o risedronato de sdio, o ibandronato de sdio e o cido zoledrnico. Se considerarmos a potncia antirreabsortiva comparando ao etidronato (como 1), teremos o alendronato como 1.000 vezes, o risedronato como 5.000 vezes, e o ibandronato e o cido zoledrnico como 10.000 vezes. Quanto capacidade de adsoro, a constante de afinidade de adsoro do etidronato 1,2; do risedronato 2,2; do ibandronato 2,3; do ibandronato 2,9; e do cido zoledrnico 3,4(21). Os bisfosfonatos de uso oral tm baixa solubilidade e, por isso, devem ser administrados em jejum, com um copo de gua pura (no recomendada gua mineral). O paciente deve ser mantido em jejum por mais meia hora. Como so agressivos para a mucosa esofgica o paciente no deve deitar-se na primeira meia hora, para aguardar o esvaziamento gstrico e evitar o refluxo esofgico. Apenas 1% absorvido (0,6% para o ibandronato). Destes, 51% so eliminados por via renal, sem metabolizao e 49% so adsorvidos hidroxiapatita, principalmente no osso novo. Quando liberados na corrente sangunea, pela morte do osteoclasto ou por desadsoro, so novamente adsorvidos hidroxiapatita. Alguns, como o risedronato, tm maior desadsoro, o que explica sua melhor distribuio por todo o tecido sseo e seu efeito multisstio. Provavelmente estas diferenas j conhecidas, e outras ainda no conhecidas, fazem a diferena de ao antifratura dos vrios bisfosfonatos. Semelhantes no
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modo de ao e diferentes na potncia da ao, os bisfosfonatos atuam diferentemente na remisso da osteoporose densitomtrica e na diminuio da prevalncia de fraturas. Aparentemente, a maior qualidade do alendronato a experincia clnica acumulada. Como foi a primeira droga eficaz contra a osteoporose usada h mais tempo e por um nmero maior de pessoas. Seu maior problema so os similares, no testados clinicamente, porm muito receitados, em substituio do sal original. Outro problema a suspeita atual de provocar fraturas por forte inibio da remodelao ssea (frozen bone) quando usado por longo tempo. Foi testado na dose de 10mg dirios, por via oral. Um estudo ponte mostrou que a dose de 70mg por semana tambm eficiente como inibidor da incidncia de FxOPs. Recentemente foi lanado com 70mg e 2.800UI de vitamina D3 para uso semanal e est para ser lanada a apresentao com 5.600UI, tambm para uso semanal. O risedronato o segundo mais usado em tempo de uso e tamanho da populao usuria. Sua maior qualidade a comprovada rapidez de ao e a eficcia antifratura multisstio com destaque para as fraturas de quadril, demonstrada em estudo clnico especfico, o estudo Hip(22). Foi testado e lanado originalmente na dose de 5mg dirios para uso oral. Um estudo ponte demonstrou sua eficcia com o uso semanal de 35mg e, agora, um novo estudo ponte demonstra sua validade para o uso mensal de 150mg(23). A maior qualidade do ibandronato sua formulao com 150mg, para uso oral mensal. J foi demonstrado que os bisfosfonatos orais podem ser administrados em doses maiores e com intervalos maiores, mantendo seu efeito na avaliao densitomtrica. Originalmente foi lanado com 2,5mg para uso oral dirio. O cido zoledrnico difere dos demais citados por ser de uso endovenoso, em dose anual. Tambm tem um estudo especfico em pacientes com fratura do quadril, o estudo Horizon RFT(24), no qual houve menor incidncia de fraturas recorrentes no grupo droga ativa e o grupo tratado teve maior sobrevida que o grupo placebo. Por esta razo e pela vantagem de poder ser usado em paciente acamado, muito indicado para uso em pacientes recm-operados de fraturas do fmur proximal. Tem tambm a vantagem da aderncia ao tratamento em funo da posologia anual. Atualmente registrado apenas para tratamento, mas o fabricante est aguardando liberao para uso tambm em preveno da osteoporose.

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Os porcentuais de diminuio da incidncia de fraturas e da remisso do quadro densitomtrico dos vrios bisfosfonatos, e tambm das demais teraputicas, no so comparveis, pois as populaes estudadas, nos vrios estudos disponveis, foram muito diferentes entre si. Os estudos comparativos head to head (droga x droga) existentes ainda no so suficientes para se estabelecer uma grande diferena de umas sobre as outras(25).

Osteoprotegerina
A osteoprotegerina um produto que est chegando agora ao mercado, precedido por alguns anos de pesquisa. Atua inibindo o RANK, impedindo que ele se ligue ao osteoclasto para estimul-lo a se reproduzir e para ativar a borda em escova do mesmo.

Ranelato de estrncio
O ranelato de estrncio um produto para tratamento para osteoporose que apresenta as duas aes: antirreabsortivo e ao mesmo tempo pr-formador(26). O ranelato de estrncio um sal de cido ranlico com dois tomos de estrncio em cada molcula. absorvido no intestino e a vitamina D no tem efeito nessa absoro. O cido ranlico no metabolizado, tem baixa ligao s protenas plasmticas, no se acumula no organismo humano e rapidamente eliminado por via renal deixando os dois tomos de estrncio livres para serem adsorvidos hidroxiapatita (pequenas quantidades substituem os tomos de clcio na composio do cristal)(27). A biodisponibilidade do estrncio, administrado como 2,632g de ranelato de estrncio hidratado (2g de anidro), de 27%(28). O estrncio atinge a concentrao srica mxima em trs a cinco horas, tem meia vida de 62 horas e a parte no adsorvida hidroxiapatita excretada por via renal (57%) e intestinal. O estrncio no se liga a protenas plasmticas, no metabolizado e no inibe o sistema citocromoP450. Atinge um ponto de equilbrio em duas semanas e a meia vida de 10 semanas. O estrncio um elemento qumico muito semelhante ao clcio e ao magnsio. Tem valncia +2 (como o clcio e o magnsio), tem 38 eltrons distribudos em quatro camadas (o clcio tem 20 em trs camadas), tem raio atmico de 215 (o clcio tem 197), tem raio inico de 116 (o clcio tem 100). Estas semelhanas fazem o organismo confundi-los tanto na absoro intestinal quanto em sua participao no cristal de hidroxiapatita. A absoro depende do sal (o cido ranlico foi desenvolvido para isto), da dose (neste caso, 2g), da presena do clcio na dieta (administrar noite, trs horas aps o jantar), da funo renal e da espcie animal em estudo.

Como o estrncio diminui a atividade da vitamina D3 hidroxilase, seu excesso pode levar o osso osteomalcia. Nas pequenas doses dirias preconizadas estimula a calcificao normal do tecido osteoide. Em cultura de tecido sseo estimula a replicao do pr-osteoblasto, aumentando o nmero de osteoblastos e, portanto, aumenta a formao de osso. Estimula tambm a formao de colgeno. Por outro lado, reduz a diferenciao dos osteoclastos e reduz sua atividade. Por isso inibe a reabsoro do osso. ento pr-formador e antirreabsortivo. Os marcadores de formao ssea (fosfatase alcalina e pr-peptdeo C) aumentam e os de reabsoro ssea (C-telopeptdeo srico e N-telopeptdeo urinrio) diminuem (j no terceiro ms), confirmando sua dupla ao. Em tecidos animais e bipsias humanas foi demonstrado que melhora a microarquitetura ssea(29,30). Atua estimulando o volume trabecular, aumentando o nmero de trabculas e a espessura das trabculas. No prejudica a qualidade ssea e a mineralizao, por isso no deixa defeito mineral. Alm da formao de osso endostal, estimula a produo de osso periostal, o que melhora a macroarquitetura e a resistncia do osso(30). Estudos mais recentes, utilizando tecnologia de ponta como a tomografia computadorizada quantitativa perifrica de alta resoluo (HR-pQCT), sugeriram que o ranelato de estrncio age mais rapidamente e mais eficaz na formao de osso novo cortical e trabecular do que o alendronato(31), o que aponta para maior eficcia na preveno de fraturas. A presena do estrncio no osso aumenta a absoro dos raios-X na densitometria, porm, um estudo comparativo recentemente publicado afirmou que a medida da DMO est relacionada a pelo menos 75% da eficcia contra fraturas do ranelato de estrncio, enquanto que para os bisfosfonatos esta estimativa est entre 4% e 28%(32). Os estudos Soti e Tropos(33,34) com durao at cinco anos comprovaram a eficcia do ranelato de estrncio nos pacientes com osteoporose, dos seus estgios mais iniciais aos mais avanados, inclusive na populao das pacientes com 80 ou mais anos de idade. Estes estudos comprovaram a reduo do risco de fraturas vertebrais em 45% e reduo das fraturas de quadril em 43% seja nos pacientes sem fraturas prvias (45%), seja nos pacientes com fraturas (41%).

Escolha do tratamento
O tratamento ideal aquele que diminui a incidncia de fraturas por melhorar a geometria do osso e sua microRev Bras Ortop. 2010;45(3):220-9

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arquitetura. O tecido sseo recm-formado deve ter boa qualidade celular e de matriz, mineralizao normal com boa proporo entre osso mineralizado (resistente mecanicamente) e no mineralizado (flexvel) e sem acmulo de danos. O tratamento ideal deve ter taxa de remodelao positiva e efeito teraputico rpido e duradouro. Este efeito deve ser facilmente detectvel. Deve ser seguro. Este tratamento ideal ainda no existe. Os vrios tratamentos citados acima apresentam, cada um, algumas das caractersticas ideais e no apresentam outras. A escolha do tratamento, para cada paciente, depende das caractersticas do paciente, da gravidade da patologia e do conhecimento que o mdico tenha do arsenal teraputico como um todo e da medicao que vai prescrever em particular. O problema do custo do tratamento estar sempre presente principalmente para evitar o abandono do tratamento. Compete aos mdicos (e sociedade) pressionar o poder pblico para permitir o uso do melhor tratamento que a sua conscincia e seu conhecimento indicarem. prefervel utilizar uma medicao que o mdico tenha bom conhecimento das indicaes, efeitos adversos, interao com outras drogas e contraindicaes com outras patologias apresentadas pelo paciente. As molculas orgnicas apresentam ismeros espaciais que so quimicamente iguais e podem no s-lo biologicamente. Similares e genricos mais baratos podem ser at mais eficazes que os produtos de marca, mas no foram testados sob as rgidas exigncias que as agncias registradoras fazem. Em uma patologia de longo curso, que afeta pacientes idosos, no h tempo a perder com experincias com produtos mais baratos. Algumas indicaes so formais. O uso da teriparatida em pacientes com alto risco de uma fratura osteoportica. O uso do risedronato quando se quer rapidez de ao, e ao multisstio, principalmente para prevenir fraturas do quadril. O uso do cido zoledrnico quando se quer uma aderncia ao tratamento de pelo menos um ano. O uso do cido zoledrnico quando h indicao para o uso de bisfosfonatos e o paciente est acamado. O uso do cido zoledrnico nos pacientes acamados em ps-operatrio de fraturas do quadril. O uso da teriparatida e do ranelato de estrncio quando se quer reativar o metabolismo sseo aparentemente congelado pelo uso prolongado de alendronato. bvio que nas osteoporoses secundrias importante tratar a causa primria, mas em todas as osteoporoses, primrias e secundrias, o paciente pode ser beneficiado por qualquer um dos tratamentos acima.
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Consideraes finais
Avaliao da eficcia do tratamento
A avaliao ideal seria a de testes mecnicos de resistncia associados a exames anatomopatolgicos ou histomorfomtricos de ossos tratados. A diminuio da incidncia de fraturas osteoporticas vertebrais, no vertebrais e da extremidade proximal do fmur tambm seria um bom avaliador. O problema a praticidade destas avaliaes. Assim, recorre-se reduo do risco relativo (RRR) de ocorrncia de uma fratura osteoportica, estabelecido por estaticistas, baseados em estudos clnicos e laboratoriais. H controvrsias sobre quanto cada droga reduz o risco relativo de cada fratura em cada populao em particular. No h controvrsias sobre a obrigao moral (e legal) do ortopedista, frente a um paciente com uma fratura osteoportica, em trat-lo ou encaminh-lo para tratamento. O melhor mtodo de avaliao ainda a densitometria. Resultados em prazo menor do que um ano so inconclusivos, por isso a primeira avaliao deve ser aps um ano de tratamento, exceto na osteoporose induzida por glicocorticoides (que deve ser a cada seis meses). Quando a densitometria anual mostrar um ganho de massa ssea maior do que 2%, esta avaliao pode ser bianual. A microtomografia computadorizada quantitativa vertebral (mTCQV) nos d uma imagem do trabeculado sseo, donde se pode inferir a eficcia do tratamento. No usada na prtica clinica diria porque realizada por um aparelho ainda muito caro, mas cada vez mais usada em pesquisas. Os marcadores bioqumicos do rodzio sseo so muito interessantes para pesquisas clnicas ou, na dvida da eficcia do tratamento, em avaliaes clnicas em prazo muito curto. Os marcadores sricos de formao e os marcadores de reabsoro ssea, em geral urinrios, podem nos trazer informaes j aos trs meses de tratamento. Os marcadores de formao ssea mais estudados so: a fosfatase alcalina srica total e sua frao ssea, a osteocalcina e os peptdeos procolgeno tipo I, carboxi e aminoterminal, sricos (prpeptdeos C e N sricos). Os marcadores de reabsoro ssea mais estudados so: a hidroxiprolina urinria, os telopeptdeos N (NTx) e C (CTx) sricos e urinrios, a piridinolina e a deoxipirinolina (DPD) urinrias, a fosfatase cida tartarato resistente srica e a calciria.

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