Qumica Farmacutica Medicinal (FFI-401) 2012-1

Estudo dos fatores estruturais na atividade dos frmacos:

propriedades fisico-qumicas

Eliezer J. Barreiro
Professor Titular UFRJ
eliezer 2012

Fatores estruturais na atividade dos frmacos

Fase Farmacocintica (PK): absoro (A) distribuio (D) metabolismo (M) eliminao (E)

Medicamento
F R

Fatores estruturais na atividade dos frmacos

Eliminao
Excreo
Agente de depsito Complexo tissular

Fase farmacutica

renal

Bile, fezes, pulmo

M
A C O

PA + V + C

F O R M U L A O

Biofase

Bioinativao Bioativao

txico

Distribuio
Absoro
P PQF pKa D

Heptica,plasmtica, entrica

Metabolismo
Complexo plasmtico
Agente de deslocamento
Agente de co-solubilidade

F-R

E.T

Polimorfismo, idade, raa, sexo Induo /

inibio enzimtica Afinidade Potncia Eficcia Snergismo

Vida-mdia
Frmaco

Fase farmacocintica Fase farmacodinmica (A D M E)

Fatores estruturais na atividade dos frmacos

As biomembranas so de natureza lipoflica

O processo de absoro gastrointestinal (GI): o papel das biomembranas

Propriedades Estruturais e Atividade Biolgica

Lipofilicidade, pKa, PM, Ligaes de H, Forma, Reatividade

Principais limitaes do processo de identificar novos frmacos

40 35 30 25 20 15 10 5 0 39 30
Propriedades Farmacocinticas Ausncia de Eficcia Toxicidade

11 10 5 5

Efeitos Adversos em humanos Razes Comerciais Miscelnea

H Waterbeemd, E Gifford, Nature Rev. Drug Discovery 2003, 2, 192-204

Os diferentes tipos de absoro:

Absoro Ativa: Envolve a participao de um agente carreador Absoro Passiva: LIPOFILICIDADE dependente: Velocidade = -k (Cabs Cs)

SATURVEL ([C])

LIPOFILICIDADE quantificada atravs da determinao do Coeficiente de Partio (P)

Os diferentes tipos de absoro:

Absoro Ativa: Envolve a participao de um agente carreador Absoro Passiva: LIPOFILICIDADE dependente: Velocidade = -k (Cabs Cs)

SATURVEL ([C])

LIPOFILICIDADE quantificada atravs da determinao do Coeficiente de Partio (P)

Determinao da lipofilicidade:

Coeficiente de Partio

Coeficiente de Partio
Lipossolubilidade da molcula =

LogP
LogP =
quantidade do
frmaco na fase orgnica/ quantidade do frmaco na fase aquosa

Shake-flask CCD HPLC

xenobitico

AAS

O O O H
0,100g 0,55 mM

p.o.
absoro

Posologia: concentrao tempo de meia-vida metablito ativo (?) metablito txico (?) outras atividades (?) Fatores Farmacocinticos

PM 180

lipossolvel

H3C
Frmaco: ativo inativo

Coeficiente de partio

BIOFASE pH
ADME

Fgado
Sangue

Rins
eliminao

URINA
hidrossolvel

Bioativao Biotransformao

Retculo microssomal

Enzimas oxidativas Citocromo P-450

Frmacos estruturalmente inespecficos:

Constantes de lipofilicidade ( p ) de fragmentos moleculares

Representam a contribuio de fragmento molecular ao coeficiente de partio:
Grupo /tomo p

p = log PX - log PH
log P para composto com substituinte X log P para composto no substitudo

Ph
Br H NO2 NH2

1,96
0,86 0 -0,28 -1,23

Propriedade aditiva e constitutiva

O quanto um fragmento molecular ou tomo contribui
para a lipossolubilidade da molcula.

Constantes de lipofilicidade ( p ) de fragmentos moleculares

Menos hidrofbico Para p > 0, aumento da concentrao em lipdios na biofase

Mais hidrofbico

Para p < 0, aumento da concentrao no meio aquoso da biofase

Determinao da lipofilicidade: Equao de Hansch

Determinao da Lipofilicidade: Equao de Hansch / Constantes Fragmentais de Rekker

barbitricos

Relaes no-lineares entre a lipofilicidade e a atividade

Razes para o declnio da absoro com o aumento excessivo do Log P

CJH Porter, NL Trevaskis, WN Charman Nature Rev. Drug Discovery, 2007, 6, 231

Prevendo a Lipofilicidade

Definio da posologia (T1/2))

[24h]

[8h]

adm

A importncia das ligaes frgeis...

ligaes de hidrognio ...

DH..A Linus Pauling, 1939

...alfabeto de 4 letras apenas... para 20 AA essenciais

[C] f adm
BIODISPONIBILIDADE

[C] f na biofase

[C] f plasma

f" eliminado

PK

DISTRIBUIO

CLEARANCE

[C] f stio de ao

Efeito teraputico

PD