A qumica dos polmeros

a servio da medicina
Luiz Henrique Catalani
Laboratrio de Biomateriais Polimricos
Instituto de Qumica - USP
Biomateriais uma idia antiga.
1. Esqueletos do perodo neoltico 32.000 anos, revelam
que j se conhecia a tcnica de sutura.
2. Ouro foi usado como reparo dental por chineses,
astecas e romanos a at 2000 atrs.
3. Evidncias de implantes dentrios em mmias datam
de 600 AC
4. J em 1775, ferro e lato foram eram usados para
reparo de fmur fraturado.
5. O primeiro olho de vidro foi produzido em 1832 pelo
vidreiro Ludwig Mller-Uri em Lauscha, Alemanha.
6. Indgenas da Amrica central e frica utilizavam
pinas de formigas para costura de ferimentos.
7. George Washington (1732-1799) tinha dentes de
marfim.
Retrato de George Washington
por Gilbert Stuart
O que so biomateriais
material intended to interface with biological
systems to evaluate, treat, augment or replace any
tissue, organ or function of the body

ESB Consensus Conference II
Virtualmente todo indivduo ter
contato com biomateriais por
algum tempo durante sua vida.
desempenho funcional


vs


biocompatibilidade
Biocompatibilidade
a habilidade do material de atuar com uma
resposta apropriada do hospedeiro em uma
aplicao especfica.

A interao de contato do biomaterial com o
ambiente biolgico ocorre na interface do
material. A biocompatibilidade ser
determinada pelas interaes que ocorrem
nesta interface.
Onde a clula faz a ligao
(ancoragem) depender das
propriedades especficas da
rea.
http://www.weizmann.ac.il/Structural_Biology/faculty_pages/Addadi/
O ambiente in vivo no esttico
Um dispositivo efetivo deve ser fabricado de um
material que no desordene o processo
metaestvel nem a performance do dispositivo.
A vida no uma condio estvel.

um processo dinmico metaestvel
constantemente trocando energia e material com o
mundo externo para produzir trabalho.
Cincia dos biomateriais
Ao
Identificao da necessidade
Desenho do dispositivo
Sntese do material
Fabricao
Esterilizao e embalagem
Regulamentao
Uso clnico
Anlise do explante
Facilitador
Teste do material
Teste do dispositivo
Desenhista industrial
Bioengenheiro
Advogado especialista
Patologista
Inventor
Qumico (polmeros,
metal, cermica, etc)
Mecnico
Engenheiro
Mdico/dentista/oftalmologista
Idia
Paciente
Aplicaes
Sistema esqueltico
Sistema cardiovascular
Sistema sensorial
Dentstica e
periodontia
Tecidos macios
Biomateriais
Esqueltico
Prteses de juntas
(joelho, quadril, etc)
Ti, liga Ti-Al-V,
ao inox, polietileno
Fixao de fraturas
Liga Co-Cr, ao inox
Cimento sseo
PMMA
Ligamentos e tendes
Teflon e dracon
Discos intervertebrais
Ti, ao inox, teflon
Biomateriais
Lente intraocular
Hidrogel, PMMA,
borracha de silicone
Sensorial
Prtese do ouvido mdio
PMMA, ao inox
Bioglass, Proplast
Duto lacrimal
PMMA
Prtese ocular
Teflon expandido,
PGMA
Biomateriais
Tecidos
Suporte para
pele artificial
Colgeno, hidrogel
poli(cido ltico)
Prtese mamria
Gel e borracha de silicone
Curativos
PU, hidrogis de
PEG, PVP, CMCf
Biomateriais
Cardiovascular
Prtese vascular
Dacron, teflon,
poliuretano
Vlvula cardaca
Teflon expandido,
dracon, ao inox
Catter
Borracha de silicone,
teflon, poliuretano
Corao artificial
Poliuretano, ao inox
Stents
Ao inox, NiTiNOL
coberto de teflon
Biomateriais
Dentstica e
periodontia
Implante endsteo
Ti, alumina
fosfato de clcio
Restauraes dentrias
compsitos a base de
bis-acrilatos reticulados
Implante subperisteo
Liga Co-Cr-Mo (CAD/CAM)
Biomateriais
Desafios atuais
Biomateriais
Bioespecificidade
Cura e reao do
corpo-estranho
Medicina
regenerativa
Liberao
controlada
Adsoro de
protenas
Materiais
furtivos
Engenharia
de tecidos
Classes de materiais
Biomateriais
Cermicas
Metais
Compsitos
Polmeros
naturais
Polmeros sintticos
Classes de materiais
Biomateriais
Polmeros
naturais
Metais
Compsitos
Cermicas
Alumina
Zircnia
Fosfato de clcio
Bioglass
Formas de carbono
Polmeros sintticos
Classes de materiais
Biomateriais
Polmeros
naturais
Polmeros sintticos
Cermicas
Metais
Compsitos
Fibras de:
carbono, vidro, Kevlar
adicionado a:
PC, PE, PP, PS, PTFE, PMMA...
Hidroxiapatita, TCP...
Classes de materiais
Biomateriais
Polmeros
naturais
Polmeros sintticos
Cermicas
Compsitos
Metais
Aos inoxidveis
Titnio e ligas
Ligas de cobalto
Ligas com memria
de forma - NiTiNOL
Classes de materiais
Biomateriais
Polmeros sintticos
Cermicas
Metais
Compsitos
Polmeros naturais
Componentes da ECM
colgeno,
glicosaminoglicanos, etc
Carboidratos
celulose modificada
agarose, quitosana, etc
Classes de materiais
Biomateriais
Polmeros
naturais
Polmeros
sintticos:
Cermicas
Metais
Compsitos
Hidroflicos: PHEMA, PEO, PVP
PVA (hidrogis)
Hidrofbicos: PE, PP, PVC, PTFE
PET, PLA (polisteres)
Classes de materiais
Biomateriais
Cermicas
Metais
Compsitos
Polmeros
naturais
Polmeros sintticos
polisteres hidrogis
Lab de Biomateriais Polimricos
PET, PBT
PLLA, PGLA
PHB
PIAd
PVP
quitosana
colgeno
Lab de Biomateriais Polimricos
suporte para cultura
curativos
(smart dressings)
emboloterapia
estereotaxia
liberao de frmacos
clulas
mesenquimais,
do endotlio,
do estroma
testes celulares
leuccitos
Lab de Biomateriais Polimricos
PET, PBT
PLLA, PGLA
PHB
PIAd
PVP
quitosana
colgeno
Lab de Biomateriais Polimricos
eletrofiao
blendas
(co) polimerizao
polimerizao
enzimtica
microesferas
membranas
nanoesferass
nanofibers
transesterificao
compsitos
Ag
o
NPs
HAp, TCP

heparina
cido hialurnico
Au
o
NPs
crosslinking
estruturas
lipoflicas
PET, PBT
PLLA, PGLA
PHB
PIAd
PVP
quitosana
colgeno
Hidrogis :
o que so e para que servem
Sol
+
Gel
Hidrogis :
o que so e para que servem
liberao controlada de frmacos
(dispositivos)

curativos tpicos

lentes de contato

bioadesivos

encapsulao celular (transplante)

suporte para crescimento celular
(engenharia de tecidos)

biossensores, etc.
Curativos
Leveza, qualidade no abrasiva
Permeabilidade ao oxignio e
vapores de gua
Atuam como dispositivo de
medicao tpica
Transparncia, permite visualizar o
processo de cura
Impermevel a bactrias
Capacidade de absoro do
exsudato, permite manter o
ferimento limpo por mais tempo
Flexvel, no inibe a fisioterapia
Adeso pele s e no adeso
ao ferimento, permite a troca de
curativo com menos dor
P P PH
OH
H
2
O
H
2
O
, e
-
, e
-
P P
Foto-reticulao sem iniciador
UV 254 nm
N
O
RH
o
o
N
O
N
OH
+ R
N
O
Loprgolo, Lugo, Catalani, Polymer, 44, (2003) 6217
Foto-reticulao com iniciador
UV 254 nm + H
2
O
2
0.0 0.2 0.4 0.6
0
25
50
75
100
80 g/L
90 g/L
100 g/L


%

d
e

G
e
l
Dose (kJ)
P P PH
OH
H
2
O
H
2
O
2
hv
P P
hv
Fechine, Barros, Catalani, Polymer, 45, (2004) 4705
Fenton
[H
2
O
2
]
/Fe
2+
% gel Fator de
intumesc
.
200 75 2100
140 62 2300
100 72 2600
80 64 2900

PI 0402081-2
Fe
2+
Fe
3+
H
2
O
2
OH +
-
OH
Fenton trmica
0 3 6 9 12
1
2
3
4


v
i
s
c
o
s
i
d
a
d
e

(
c
P
)
tempo (min)
Fechine, Barros, Catalani, Polymer, 45, (2004) 4705
orgnico

(H
2
O)
surfactante
micela reversa
Nanogis de PVP
H
2
O
20-200 nm
orgnico

(H
2
O+PVP)
Nanogis de PVP
PVP
Fenton
(Fe
2+
,H
2
O
2
)
PVP-r PVP-r
-
nanogel
Amostra u (nm)* Q
0

Nanogel
Colapsado
27 -
Nanogel
PVP-Fe(
3+
)
283 900
Nanogel
PVP-sem Fe(
3+
)
364 2000
Q
0
=
w
s
- w
d
w
d

V
s
d
w
V
d
d
PVP
10 100 1000
0
2
4
6
8
10
12
| = 27 nm
F
r
e
q
u
e
n
c
i
a

(
%
)
Dimetro (nm)
10 100 1000
0
2
4
6
8
10
12
| = 364 nm
F
r
e
q
u
e
n
c
i
a

(
%
)
Dimetro (nm)
10 100 1000
0
2
4
6
8
10
12
| = 283 nm
F
r
e
q

n
c
i
a

(
%
)
Dimetro (nm)
Nanogis de PVP
Bueno, Cuccovia, Chaimovich, Catalani, Coll. Polym.Sci., 287, (2009) 705
15 30 45
0
3
6
9
F
r
e
q
u

n
c
i
a

(
%
)
Dimetro (nm)
Nanogis de PVP
Bueno, Cuccovia, Chaimovich, Catalani, Coll. Polym.Sci., 287, (2009) 705
Eletrofiao
O processo de eletrofiao foi patenteado em 1934 por A. Formhals
O processo produz fibras com dimetros entre 5 microns at dezenas de
nanmetros
Mesma escala de tamanho de clulas e estruturas de ocorrncia em matriz
extracelular.







Possvel substratos para crescimento celular e em aplicaes como
curativos, liberao de frmacos e regenerao de tecidos.
Alta rea especfica ideal para tcnicas de filtrao, absoro e
separao
A. Small Intestinal
Submucosa - Natural ECM
B. Electrospun Type I, II
Collagen and Elastin

Eletrofiao
Base coletora (alvo) serve como aterramento
Campo eltrico aplicada fica entre 0,5 e 3 kV/cm
Bomba
Soluo de polmero
Capilar
Cone de
Taylor
Alvo aterrado
Filamento
Fonte de alta
tenso
Eletrofiao
O campo eltrico gera uma tenso
na soluo carregada na sada do
capilar.
O jato se afila em um formato
especfico chamado de cone de
Taylor
A tenso superficial no cone
vencida impulsionando o fluido em
direo do alvo aterrado
O solvente perdido por
evaporao e o polmero vitrifica
durante o vo at o alvo
Ocorre um movimento de
instabilidade aerodinmica chamado
de chicoteamento (whipping).
Uma malha de no-tecido
coletada no alvo
T
exposio
= 18 ns
Foto: Shin et al, Polymer, 42, (2001) 9955
5% 10%
15% 15%
Soluo de PVP/EtOH:DMF (1:1)
PVP
5%
PVP
10%
PVP
15%
Formao de
fibras
- + +
Dimetro das
fibras
- 0,4-1,2
m
400-
500
nm
Uniformidade
da malha
- - +
Formao de
gotas
+ - -
Condies iniciais para eletrofiao de PVP
Micrografias malhas iniciais de PVP
Malhas de PVP por eletrofiao
Fogaa, Catalani, Soft Materials, no prelo.
UV
FENTON
Frao gel e intumescimento
Fogaa, Catalani, Soft Materials, no prelo.
Comparao da quantidade
cumulativa de BSA liberada:
() nanofibras de PVP | 536 nm
() nanofibras de PVP | 133 nm
() filme de PVP por evaporao
Atividade debridante
Fogaa e Catalani, Soft Materials, no prelo.
(A) Perfil de liberao de
colagenase:
membrana de fibras de
PVP | 536 nm
(B) Atividade da
colagenase
Formao das AgNPs
diretamente na soluo de
PVP sem a necessidade de
agente redutor;
Nanocompsito hPVP/AgNP
Pseudomonas aeruginosa

Staphylococcus aureus

Escherichia coli
Concentrao de AgNP no
hidrogel (%)
Controle
0,01 0,05 0,1 0,5 1 PVP Tetraciclina
P. aeruginosa - + + + + - +
S. aureus - - + + + - +
E. coli - + + + + - +
Concentrao Mnima Inibitria
(experimento)

Valores de conc. mnima inibitria do hidrogel PVP/AgNP
Atividade bactericida de PVP/AgNP
Atividade fungicida
500
ppm
IM
100
ppm
DCI
C. parapsilosis
Fungi Fungicidal
Fungicidal amount (% w/w) Positive controls
0.005 0.01 0.025 0.1
PVP/
AgNP
Micon
azole
Ampho
tericin
C. albicans
Imidazole - + +
+ -
+
+
4,5-DCI + + +
+ - + +
C. krusei
Imidazole - - +
+ - + +
4,5-DCI + + +
+ - + +
C. parapsilosis
Imidazole - - -
+ - + +
4,5-DCI - + +
+ - + +
100
ppm
IM
C. albicans
50
ppm
DCI
C. krusei
500
ppm
IM
50
ppm
DCI
N
H
N
N
H
N
NC
NC
Eletrofiao do PBT/PET com
colgeno
Co-soluo de PBT (4%) e colgeno
tipo I de tendo bovino (2%) em TFA
Catalani, Collins, Jaffe, Macromolecules, 40 (2007) 1693.
Informaes da rea escaneada:

112 pontos por linha e 97 linhas por imagem,
em uma rea de 15 x 13 m, dando um
total de 10864 espectros adquiridos com
tempo de aquisio individual de 0.33
segundos.
B
C
(A) Regio Scaneada (B) Espectros Raman (C) Imagem Confocal; Verde PET;
Vermelho Colgeno; Amarelo PET + Colgeno
Microscopia Confocal Raman S
4,6
A
0,5-0,75 1,25-1,5 2,0-2,25 2,75-3,0
0
5
10
15
20
25
30
35


%

F
r
e
q
u
e
n
c
i
a
Diametro (micrometro)
S
4,6
antes da digestao com colagenase
S
4,6
antes
Ensaio com a colagenase
0,5-0,75 1,25-1,5 2,0-2,25 2,75-3,0
0
5
10
15
20
25
30
35


%

F
r
e
q
u
e
n
c
i
a
Diametro (micrometro)
S
4,6
depois da digestao com colagenase
S
4,6
depois da digesto
com colagenase
0 1 2 3 4 5
0,0
0,2
0,4
0,6
0,8
1,0
1,2


A
b
s
o
r
b
a
n
c
i
a
Tempo (dias)
PET:Col
100:00
80:20 (S
8,2
)
40:60 (S
4,6
)
A
B
C
Ensaio de MTT 3T3-L1 (A) PET (B) S
8,2
(C) S
4,6
Ensaio biolgico com 3T3-L1

0,0
0,2
0,4
0,6
0,8
1,0
1,2


A
b
s
o
r
b
a
n
c
i
a
Tempo (dias)
PET:Col
100:00
80:20
40:60
0 1 3 5 7 9 15
A
B
C
D
E
F
4 dias de incubao (A) PET (B) S
8,2
(C) S
4,6
7 dias de incubao (D) PET (E) S
8,2
(F) S
4,6
Ensaio biolgico com HUVECs

C F
E B
A
Polmeros de fontes renovveis
O
HO
HO
OH
OH
OH
HO
O
OH
O
O
O *
*
PLLA
O
O
O
* *
PHB
QUM.
FERM.
FERM.
OH
HO
HO
OH
OH
OH
O
O
OH
HO
H
H
HO
O
O
OH
HO
O
O
OH
ISOSORBDEO
C. SUCCNICO
C. ITACNICO
QUM. QUM.
FERM.
FERM.
succinate
glutarate
adipate
suberate
sebacate
dodecanoate
0 10 20 30 40 50
M
w
(kDa)
cyclohexane cyclohexane: benzene 6:1
Polisteres derivados de isosorbdeo

Juais et al Macromolecules, 43, (2010) 10315
Copolmeros em bloco de cido ltico e
succinato de isosorbila
Casarano et al Polymer, 50, (2009) 6218
Sample
WAXD
W
c,x

(%)
T
g

(
o
C)
T
c

(
o
C)
DSC
T
m

(
o
C)
AH
m

(J g
-1
)
W
c,h

(%)
PLLA 64 57 n.o. 175 54 58 (50)
PIS 56 n.o. n.o.
1
85-15
59 57 100 162 50 54 (56)
1
70-30
53 54 113 155 25 27 (31)
1
60-40
38 58 121 156 32 34 (40)
2
85-15
49 61 n.o. 164 34 37 (45)
2
70-30
38 58 n.o. 155 23 25 (12)
2
60-40
26 63 n.o. 155 1 1 (27)
3 58 n.o. n.o.
Sample
u
a
(
o
)
(H
2
O) (CH
2
I
2
)
Surface energy (mN m
-1
)

s
d

s
p

PLLA 82 2 54 2 40 2 33 2 7 2
2
86-14
72 2 35 1 53 2 42 2 11 2
2
74-26
82 2 22 1 54 2 47 2 7 2
2
64-36
82 2 23 2 54 2 47 2 7 2
3 66 3 18 1 62 3 48 3 14 3
Collagen 48
(lit)

Copolmeros em bloco de cido ltico e
succinato de isosorbila
Copolmeros de cido ltico e
succinato de isosorbila como biomateriais
Casarano et al Polymer, 50, (2009) 6218
Copolmeros de cido ltico e
succinato de isosorbila como biomateriais
PLLA
2
85-15

2
70-30

2
60-40

Casarano et al Polymer, 50, (2009) 6218
Projetos em andamento
Produo de nanofibras alinhadas de polmeros biodegradveis para
crescimento e regenerao de clulas neurais
(Daniel de Souza Alcobia Mestrado)

Estudo da matriz extracelular (ECM) decelularizada para o desenvolvimento
de ECMs artificiais
(Mariana Carvalho Burrows Doutorado)

Produo de suportes polimricos para o crescimento de clulas-tronco
mesenquimais e sua aplicao em regenerao ssea
(Ricardo Bentini Doutorado)

Desenvolvimento de matrizes polimricas eletrofiadas para regenerao de
membranas timpnicas perfuradas
(Ana Paula Serafini Immich Ps-doutorado)

O uso de matrizes polimricas eletrofiadas e clulas troncos de polpa
dentria e de adipcitos na engenharia dos tecidos periodontais
(Flvia Gonalves Ps-doutorado)
Alliny Naves (PD)
Flvia Gonalves (PD)
Renata Fogaa (PD)
Ana Paula Serafini Immich (PD)
Ricardo Bentini (D)
Mariana C. Carvalho (D)
Daniel Alcobia (M)
Leonardo Barizon (M)
Daniel Franco Minatelli (IC)
Flvia Caetano Cara (IC)
Felipe de Miranda Barbosa (IC)
Nathlia Regina P. de Oliveira (IC)
Mayara Sguerra (IC)
Henrique Tadeu Fernandes (IC)

Vitor Zamarion (D)
Prof. Hernan Chaimovich (IQUSP)
Prof. Iolanda Cuccovia (IQUSP)
Prof. Henrique Toma (IQUSP)
Prof. Koiti Araki (IQUSP)
Prof. Denise Petri (IQUSP)

Prof. Maria Rita P. Bueno (IBUSP)
Prof. Clia Garcia (IBUSP)
Prof. Ana Campa (FCF-USP

Prof. Michael Jaffe (NJIT-USA)
Prof. George Collins (NJIT-USA)
Prof. Richard Gross (Poly-NYU-USA)
Guilhermino Fechine (PD)
Janana A.G. Barros (PD)
Vnia B. Bueno (D)
Antonio J.C. Brant (D)
Romeu Casarano (D)
Danielle Juais (M)
Agradecimentos