Remanescente colesterol como um Causal

Fator de Risco para Doena Isqumica do Corao

O objetivo deste estudo foi testar a hiptese de que o colesterol elevado nonfasting
remanescente um risco causal fator de doena isqumica do corao independente da
reduo da lipoprotena de alta densidade ( HDL) . Fundo Cima colesterol remanescente
est associada com nveis elevados de lipoprotenas ricas em triglicridos e com
reduzida Colesterol HDL , e todos esto associados com doena isqumica do corao .
Mtodos Um total de 3.513 indivduos de Copenhaga foram genotipados , dos quais
11.984 tiveram a doena squmica do corao diagnosticada entre 1976 e 2010. Quinze
variantes genticas foram selecionados , atingindo : 1) nonfasting colesterol
remanescente sozinho , 2) nonfasting colesterol remanescente e colesterol HDL
combinado , 3) o colesterol HDL sozinho , ou 4 ), a lipoprotena de baixa densidade
( LDL) por si s como um controlo positivo. As variantes foram utilizados numa
mendeliana projeto randomizao.
Resultados O odds ratio causal para a 1 mmol / L ( 39 mg / dl) de gentica sem jejum
colesterol remanescente era de 2,8 (95% intervalo de confiana [ IC] : 1,9-4,2 ) , com
uma taxa de risco de observao correspondente de 1,4 (IC 95% : 1,3 a 1.5) . Para a taxa
de colesterol sem jejum remanescente para o colesterol HDL , os valores
correspondentes
foram
de
2,9
(IC
95%
:
1,9-4,6 ) e 1,2 causal ( CI 1.2 para 1.3 95%) de observao de um aumento de 1- L . No
entanto, para o colesterol HDL, valores correspondentes foram de 0,7 ( IC 95%: 0,41,4 ) causal e de 1,6 ( IC 95%: 1,4-1,7 ) de observao para uma 1 mmol / l (39 mg / dl )
Queda . Finalmente, para o colesterol LDL , os valores correspondentes foram de 1,5
( IC 95%: 1,3-1,6 ) causal e 1,1 (IC 95% : 1,1 a 1,2 ) para a observao de um aumento
de 1 mmol / L (39 mg / dl).
Concluses Um aumento do colesterol sem jejum remanescente de 1 mmol / L (39 mg /
dl ) est associada com um risco causador de 2,8 vezes para doena isqumica do
corao , independente de HDL-colesterol reduzido . Isto implica que o teor de
colesterol elevado partculas de lipoprotena de triglicrides ricos em causa a doena
isqumica do corao . No entanto, por causa dos efeitos pleiotrpicos variantes
genticas estudadas no pode ser totalmente excluda , estes resultados precisam ser
confirmados usando variantes genticas adicionais e / ou estudos de interveno
randomizados. (J Am Coll Cardiol 2013; 61:427-36 ) Hospital Universitrio Herlev, na
Dinamarca; O Estudo Geral da Populao Copenhagen, Herlev Hospital, Hospital da
Universidade de Copenhague, Herlev, na Dinamarca; Faculdade de Sade e Cincias
Mdicas, da Universidade de Copenhagen, Copenhagen, Dinamarca; O Copenhagen
City Heart Study, Bispebjerg Hospital da Universidade de Copenhague Hospital,
Copenhagen, Dinamarca, e do Departamento de Bioqumica Clnica, Rigshospitalet,
Copenhagen University Hospital, Copenhagen, Dinamarca. Este estudo foi apoiado pelo
Conselho de Pesquisa Mdica da Dinamarca, a Fundao dinamarqus corao, Herlev
Hospital, Copenhagen University Hospital, a Fundao Municipal de Copenhaga, e
Mdico Chefe Johan Boserup e do Fundo de Lise Boserup, na Dinamarca.
Dr.Nordestgaard recebeu palestra e / ou honorrios de consultoria da AstraZeneca,
Merck, Pfizer, Karo Bio, Omthera, Abbott, Sanofi-Aventis, Regeneron e ISIS Farmcia.
Todos os outros autores relataram que eles no tm relaes relevantes para o contedo
deste trabalho de divulgar, estas duas lipoprotenas juntamente com remanescentes de
quilomcrons no estado sem jejum (1,2). Plasma nonfasting elevado triglicrides um
marcador de elevada remanescente nonfasting colesterol (1,3,4) e est associada com
um risco aumentado para o doena cardiovascular (1-7). Porque os triglicridos, por si

s so diretamente probabilidade de causar doenas cardiovasculares (2,8),

remanescente colesterol mais provvel que seja o factor causal.
Consulte a pgina 437
Colesterol remanescente elevada tambm est associado reduo lipoprotena de alta
densidade (HDL) (2,9,10), no entanto, porque aumenta o colesterol HDL no
conseguiram reduzir a doena cardiovascular (11,12), remanescente elevada colesterol
pode ser um fator causal mais provvel que reduziu Colesterol HDL.
Ns testamos a hiptese de queelevado nonfasting colesterol remanescente
um fator de risco causal paradoena isqumica do corao independente de HDLcolesterol reduzido, utilizando a randomizao mendeliana abordagem
(10,13,14):gentica robustamente variantes associados com uma lipoprotena de
solteiro, sem efeitos sobre outras lipoprotenas, foram usados para testar o efeito causal
dos ao longo da vida exposio de risco para a doena isqumica do corao. Aps uma
pr-especificada plano e na base de dados actuais do publicada pesquisa, portanto,
cuidadosamente selecionados 15 variantes genticas que afetam nveis de: 1) nonfasting
colesterol remanescente sozinho; 2) nonfastingcolesterol remanescente e colesterol
HDL combinado; 3) Sozinho colesterol HDL, ou 4) lipoprotena de baixa densidade
(LDL) colesterol sozinha como um controlo positivo. Assim, vrios outros gentipos
foram considerados para a incluso, mas a priori no foram includos, exemplificado
pela apolipoprotena E gentipos que afetam os nveis de todos osas lipoprotenas aqui
estudadas e, portanto, seria difcil utilizar para os estudos atuais. Foram genotipados
73.513 assuntos brancos de ascendncia dinamarquesa de Copenhaga, dos quais 11.984
tinham cardiopatia isqumica doena. Estimativas causais para cada lipoprotena de
risco para doena isqumica do corao foram calculadas nos mesmos indivduos e
foram, portanto, directamente comparveis.
Mtodos
Os estudos foram aprovados pelos conselhos de reviso institucional e Comits de tica
dinamarquesas (H-KF-01-144/01, KF- 100.2039/91, KF-01-144/01, KA-93125, e KA99039) e conduzido de acordo com a Declarao de Helsinki. Foi obtido consentimento
informado dos participantes. Todos os participantes eram brancos e de origem
namarquesa. Nenhum assunto foi includo em mais do que um estudo. O CGPS
(Copenhaga Estudo Geral da Populao). Os CGPS um estudo prospectivo da
populao em geral iniciado em 2003 com a inscrio em curso (1). Assuntos Foram
seleccionadas com base no dinamarquesa Civil nacional Sistema de Registro para
refletir a populao dinamarquesa adulta 20 anos de idade a? 80 anos. Os dados foram
obtidos a partir de um questionrio, um exame fsico, e as amostras de sangue incluindo
extrao de cido desoxirribonuclico. O seguimento foi de 100% completo; isto ,
nenhum assunto foi perdido para o seguimento. Um total de 57.719 participantes foram
includos no momento da anlise; de Destes, 10.368 foram usados como controles no
CIHDS (Copenhaga Estudo de Doena Isqumica do Corao), deixando 47.351
participantes. O CCHS (Copenhagen City Heart Study). O CCHS um estudo
prospectivo da populao em geral iniciou 1976-1978, com exames de
acompanhamento 1981-1983, 1991 a 1994, e 2001 a 2003. Os participantes foram
recrutados e examinados exactamente como no CGPS. As amostras de sangue para
extrao de cido desoxirribonuclico foram sorteados no 1991-1994 e 2001-2003
exames.
Um
total
de
10.609
participantes
eram
elegveis
para anlises. Os CIHDS. Este estudo compreende 5.185 pacientes com doena
isqumica cardaca do Hospital Universitrio de Copenhague durante o perodo de 1991
a 2009 e 10368 controles sem doena isqumica do corao pareados por idade e sexo

dos CGPS. Alm de um diagnstico de corao isqumico doena, estes casos tambm
tinha a estenose ou a aterosclerose em angiografia coronria e / ou resultados positivos
em exerccio eletrocardiografia.
Doena isqumica do corao: As informaes sobre diagnsticos de isquemia doena
cardaca (Organizao Mundial de Sade Internacional Classificao de Doenas
Oitavos-de-Reviso, os cdigos 410 a 414, Classificao Internacional de Doenas,
Dcima Reviso, cdigos I20 a I25) foram coletadas de 1976 a 2010, revendo todas as
internaes hospitalares e diagnsticos inscritos no registro de pacientes nacional
dinamarquesa e todos causas de morte entrou nas causas dinamarqueses nacionais
Morte de registo, como descrito anteriormente (1).
Anlises laboratoriais: Sem jejum de colesterol total, triglicrides, e colesterol HDL
foram medidos utilizando colorimtrico Os ensaios (Boehringer Mannheim, Mannheim,
Alemanha; Konelab, Thermo Fisher Scientific, Waltham, Massachusetts). O colesterol
LDL foi calculada utilizando a Equao de Friedewald quando triglicrides plasmticos
foram? 4.0 mmol / l, e de outra forma medido directamente (Konelab). sem jejum
colesterol remanescente foi calculado como sem jejum colesterol total menos o HDL
colesterol LDL menos colesterol.
Gentipos: A genotipagem foi realizada utilizando TaqMan (Applied Biosystems,
Carlsbad, Califrnia) ou por restrio ensaios enzimticos. Gentipos foram verificados
por genotipagem de amostras selecionadas aleatoriamente de cada variante usando dois
diferentes mtodos (TaqMan mais seqenciamento ou enzima de restrio ensaio).
Tarifas das chamadas para os gentipos foram? 99,9% para todos os ensaios.
Outras variveis: Os fumantes foram definidos como fumantes atuais. Hipertenso foi
definida como presso arterial sistlica ? 140 mmHg (? 135 milmetros de Hg para
pacientes com diabetes), presso arterial diastlica? 90 mmHg (? 85 mmHg para
pacientes com diabetes), e / ou o uso de anti-hipertensivo medicamentos prescritos
especificamente para a hipertenso. Lipidlowering terapia foi auto-relatado.
A anlise estatstica. Os dados foram analisados usando o Stata / SE verso 11.2
(StataCorp LP,Station, Texas). Twosided valores de p 0,05 foram considerados
estatisticamente significativos. Variveis no-normalmente distribudos foram log
transformados se aproximar de uma distribuio normal. Testes qui-quadrado foram
utilizados para avaliar o equilbrio de Hardy-Weinberg. Nos CGPS prospectivos, CCHS
e controles CIHDS , Cox perigos modelos de regresso proporcional com idade, como a
escala de tempo foram utilizados para estimar as taxas de risco para doena isqumica
do corao por lipoprotenas em quintis, os pacientes diagnosticado com a doena
isqumica do corao, antes da entrada no estudo foram excludos, e aqueles que esto
morrendo ou emigrar durante follow-up foram censurados em suas mortes ou datas de
emigrao, respectivamente. Ajuste multivariado foi realizada para a idade, sexo,
tabagismo, hipertenso, tempo desde a ltima refeio, hora do dia para coleta de
sangue e terapia hipolipemiante. Anlises propositadamente no foram ajustadas para as
variveis que, em si mesmos atravs de caminhos biolgicos afetam os nveis de
lipoprotenas, como ndice de massa corporal, consumo de lcool e diabetes.
Convencional hazard ratio e intervalos de confiana (IC) foram corrigidos para vis de
diluio de regresso usando um no-paramtrico Mtodo (15), usando valores de
lipoprotenas de 4253 indivduos sem terapia hipolipemiante participando tanto no
1991-1994 e 2001-2003 exames das CCHS; essa correo ajuda a evitar a subestimao
das estimativas de risco, mas no afeta se os resultados so estatisticamente
significativo. Razes de diluio de regresso de 0,48, 0,63, 0,73, e 0,60 foram
calculados para o colesterol remanescente fora do jejum, o proporo de colesterol

remanescente sem jejum para o colesterol HDL, Colesterol HDL e colesterol LDL,
respectivamente.

Aqui tem um Grfico

Os dados so do incio do estudo 2003-2009 para os CGPS, a partir do 1991-1994 ou
2001
para 2.003 exames das CCHS quando o cido desoxirribonuclico foram coletadas e, a
partir de estudo matrcula 1991-2009 nas CIHDS. Os dados esto expressos como
mediana (intervalo interquartil) ou como o nmero de participantes (por cento). Nmero
de participantes varia um pouco de acordo com a disponibilidade de variveis. Para
converter os valores de triglicrides para miligramas por decilitro, multiplicar os valores
em milimoles por litro por 88. Para converter valores de colesterol miligramas por
decilitro, multiplique os valoresem milimoles por litro at 38,6. * Valores disponveis
apenas para os controles. CCHS? Copenhagen City Heart Study; CGPS? Copenhagen
Estudo
Geral
da
Populao;
CIHDS?
Copenhagen Study Doena Isqumica do Corao; HDL? lipoprotena de alta
densidade, LDL? de baixa densidade lipoprotena.
Uma anlise de varincia foi utilizada para comparar lipoprotena nveis, como
uma funo dos gentipos dos CGPS, CCHS, e CIHDS controla combinados. gentipos
foram combinadas em quatro grupos: 1) sem jejum remanescente colesterol alelos
crescentes (TRIB1 rs2954029, rs1260326 GCKR, e APOA5 rs651821), 2) nonfasting
remanescente colesterol crescentes e HDL colesterol diminuindo alelos (LPL
rs1801177, LPL G188E, LPL rs268 e rs328 LPL), 3) HDL alelos colesterol
decrescentes (LIPC-480C? T, ABCA1 N1800H e ABCA1 R2144X), e, como um
controlo positivo; 4) alelos LDL colesterol crescentes (APOB rs5742904, LDLR
W23X, LDLR W66G, LDLR W556S e PCSK9 rs11591147). Os valores de p para as
tendncias foram estimadas utilizando Extenso do teste de Wilcoxon de Cuzick.
Associao dos gentipos com risco observado para isqumica doena cardaca foi por
regresso logstica estimando ageadjusted e odds ratio ajustadas por sexo os CGPS,
CCHS, e CIHDS combinados. Risco teoricamente previsto foi calculada a partir
mudanas nos valores de lipoprotenas e conhecido associaes convencionais de
lipoproteinas com isqumica doena cardaca no estudo prospectivo. Relaes causais
potenciais entre geneticamente elevada ou reduo dos nveis de lipoprotenas e os
diferentes riscos para a doena isqumica do corao foram avaliadas por instrumental
anlise de variveis, utilizando-stage 2 de regresso por mnimos quadrados em um
modelo aditivo. Gentipos associadas com lipoprotenas especfica caractersticas (ou
seja, o colesterol remanescente sem jejum) eram includo como instrumentos
individuais, tanto de primeiro estgio eregresses segunda fase, e assim, cada variante
foi ponderada pela freqncia e tamanho do efeito. A fora da separada e instrumentos
combinados foi avaliada pela estatstica F da regresso de primeiro estgio, onde uma
estatstica F? 10 indica resistncia suficiente para garantir a validade do instrumental
anlise das variveis (13). Foram utilizados valores de R2 como porcentagens como
uma medida da contribuio de gentipos de variao dos diferentes nveis de
lipoprotenas. Lipoprotena Os valores no estavam disponveis para todos os casos nos
CIHDS (7,6% falta) e, portanto, foram imputados de idade, sexo, gentipos, e a
distribuio conhecida de lipoprotenas no CGPS e os CCHS. O mesmo foi feito para os
participantes das CGPS (7,4%) e as CCHS (0,6%), utilizando terapia hipolipemiante, no

entanto, lipoprotena se os sujeitos em falta valores ou em terapia hipolipemiante foram

excludos em vez disso, os resultados foram semelhantes aos relatados. Estimativas
causais de anlise de variveis instrumentais foram comparados com os bservados risco
para a doena isqumica do corao de epidemiologia convencional utilizando o mtodo
de Bland-Altman.
Resultados
A Tabela 1 mostra as caractersticas basais dos participantes no 3 estudos. Os
participantes dos CIHDS eram mais velhos e mais muitas vezes os homens do que nas
CGPS
e
CCHS.
gentipo
distribuies para todos os estudos estavam em equilbrio de Hardy-Weinberg (p? 0,10).
Remanescente do colesterol. Os nveis de colesterol remanescentes mudou ligeiramente
em funo do tempo desde a ltima refeio e a hora do dia para coleta de sangue e
tinham nveis mdios de 0,55 mmol / l durante o jejum e 0,67 mmol / l em 3 a 4 horas
aps a ltima refeio (Fig. 1), os nveis mais altos e mais baixos foram observados em
1 e 7 PM, respectivamente. Aumento dos nveis de triglicrides plasmticos foram
associados com aumento dos nveis de colesterol remanescente e com a reduo dos
nveis de colesterol HDL, enquanto que o associao com o colesterol LDL foi menos
pronunciado (Fig. 2,superior). Os nveis de colesterol remanescentes foram altamente
correlacionados com os nveis de triglicrides sem jejum (R2? 0,96, p? 0,001),
inversamente correlacionada com os nveis de colesterol HDL (R2 0,45, p? 0,001), e
com uma menor correlao entre o colesterol LDL nveis (R2? 0,12, p? 0,001) (Fig. 2,
fundo). Risco para a doena isqumica do corao: estimativas observacionais.
Associaes de lipoprotenas no quintil com risco de isquemia doena cardaca nos
CGPS, CCHS, e CIHDS controles combinados em um desenho prospectivo so
mostrados na Figura 3. Taxas de risco de observao para o quinto contra o primeiro
quintis foram de 2,3 (IC95%: 1,7-3,1) para aumentar sem jejum colesterol
remanescente, 2,6 (IC 95%: 2,1-3,2) para aumento da proporo de colesterol
remanescente nonfasting para HDL-colesterol, 2,5 (IC95%: 2,1-3,0) para diminuir
HDL-colesterol, e 1,8 (IC 95%: 1,4 a 2.2) para o aumento do colesterol LDL. Gentipos
e os nveis de lipoprotena. Os nveis de lipoprotena omo um funo do aumento da
quantidade de lipoprotena e aumentando alelos para os CGPS, CCHS, e lipoprotenadecrescente e controlos CIHDS combinados so mostrados na Figura 4 para grupos de
gentipos com efeitos semelhantes. efeitos correspondentes dos gentipos individuais
so mostrados na Figura 1 on-line. Para o colesterol sem jejum remanescente sozinho,
3-6 versus 0 ou um alelos foram associados com 15% (0,10 mmol / l [4mg / dl]) elevado
colesterol remanescente sem jejum e 19% rcio elevado de colesterol HDL para
remanescente nonfasting colesterol. Colesterol HDL e LDL diferiam apenas
ligeiramente por gentipo. Para colesterol remanescente fora do jejum e colesterol HDL
combinados, 3 ou 4 versus 0 ou 1 alelos foram associados com 22% (0,15 mmol / l [6
mg / dl]) elevado remanescente nonfasting colesterol, 37% taxa elevada de colesterol
remanescente nonfasting para o colesterol HDL, e 11% (0,18 mmol / l [7mg / dl]) HDLcolesterol reduzido. O colesterol LDL diferiam apenas ligeiramente pelo gentipo. Por
si s colesterol HDL, 2 ou 3 versus 0 alelos foram associado com 8% (0,13 mmol / l [5
mg / dl]) HDL reduzida colesterol, a proporo de colesterol para remanescente
nonfasting Colesterol HDL alterada. Embora colesterol remanescente sem jejum
diminuiu ligeiramente em funo gentipo, este estava na direco oposta da habitual
associao inversa entre a reduo do colesterol HDL e elevado nonfasting colesterol
remanescente (2-4). O colesterol LDL no diferiram pelo gentipo. Para LDL colesterol
sozinho, 3 contra 0 ou 1 alelos foram associado a 90% (2,66 mmol / l [103 mg / dl])
elevado Colesterol LDL. Outras classes de lipoprotenas no diferiram entre gentipo.

Gentipos e de risco para a doena isqumica do corao. Assumindo que cada uma das
lipoproteinas causalmente associada com o risco para a doena isqumica do corao,
que, teoricamente, esperar nveis geneticamente elevada ou reduzida a ser associados
risco para a doena isqumica do corao na mesma direo observadas para nveis de
lipoprotenas convencionais, conforme mostrado na Figura 3. Sem jejum para colesterol
remanescente sozinho, para colesterol remanescente sem jejum e colesterol HDL
combinados e s para o colesterol LDL, as associaes observadas dos gentipos com
risco para a doena isqumica do corao estavam na mesma direco e mais
pronunciada do que a prevista teoricamente risco para a doena isqumica do corao,
no entanto, este no era o caso para s HDL colesterol Sem jejum para colesterol
remanescente sozinho por 3-6 contra 0 ou 1 alelos, o risco observado foi aumentada em
15% (de 95%IC: 9% a 21%) e o risco previsto teoricamente 5% (IC 95%: 4% a 6%)
(Figura 5). Para sem jejum remanescente colesterol e HDL combinadas para 3 ou 4 em
relao 0 ou 1 alelos, os riscos correspondentes foram aumentadas em 29%(IC 95%:
18% a 42%) e 9% (IC 95%: 7% para 11%). No entanto, por si s HDL colesterol para 2
ou 3 versus 0 alelos, no observamos associao com o risco de isquemia doena
cardaca pelo gentipo, apesar de uma prevista teoricamente risco aumentado de 7%
(95% CI: 5% a 8%). Finalmente, para o LDL colesterol sozinho por 3 versus 0 ou 1
alelos, o que corresponderiscos foram aumentadas em 525% (IC 95%: 314% a 845%) e
45% (95% CI: 29% a 63%). Outros fatores de risco para doena isqumica do corao
do que as lipoprotenas geralmente eram distribudos igualmente entre os gentipos,
confirmando que os gentipos no so confundidos (Tabela linha 1). Risco para a
doena isqumica do corao: estimativas causais. Ns tambm examinaram a
associao causal potencial das lipoprotenas com o risco de doena isqumica do
corao em instrumental anlise de variveis. Sem jejum para colesterol remanescente
sozinho, para a razo de colesterol HDL para remanescente sem jejum colesterol, e s
para o colesterol LDL, o risco causal As estimativas para os nveis elevados foram
geneticamente na mesma direo e maior risco correspondente as estimativas para
correspondentes aumentos nos nveis plasmticos convencionais da mesmos
lipoprotenas, no entanto, este no era o caso de HDL sozinho colesterol (fig. 6). A
relao causal para probabilidades de 1 mmol / L (39 mg / dl) gentico aumento do
colesterol remanescente fora do jejum foi de 2,8 (IC 95%: 1,9-4,2), com uma taxa de
risco de observao correspondente e 1,4 (IC 95%: 1,3 a 1,5) (fig. 6). Para a taxa de
sem jejum colesterol remanescente para o colesterol HDL, o que corresponde valores
foram de 2,9 (IC 95%: 1,9-4,6) e 1,2 causal (IC 95%: 1,2-1,3) observacional para um
aumento de 1-U. No entanto, para o colesterol HDL, os valores correspondentes foram
0,7 (IC 95%: 0,4-1,4) causal e 1,6 (IC 95%: 1,5-1,7)observvel para uma diminuio de
1 mmol / L (39 mg / dl). Finalmente para o colesterol LDL, os valores correspondentes
foram de 1,5 (95% CI: 1,3-1,6) causal e 1,1 (IC 95%: 1,1 a 1,2)observao de 1 mmol /
L (39 mg / dl).Os resultados foram similares para um aumento de um desvio padro
oudiminuio dos nveis genticos e plasma das lipoprotenas.
Discusso
Este estudo sugere que um aumento de 1 mmol / L (39 mg / dl) colesterol remanescente
sem jejum associada com um 2,8-dobra risco causal para a doena isqumica do
corao, independente de reduzida Colesterol HDL. Estes resultados so novos. Que o
risco causal para a doena isqumica do corao foi maior que o risco de observao
para o elevado remanescente nonfasting colesterol sugere que a exposio ao longo da
vida atravs geneticamente nveis elevados podem ter um efeito maior sobre o risco de

que sugerido a partir de apenas dados observacionais. Isto est de acordo com resultados
paralelos para o colesterol LDL no presente e estudos anteriores (16,17).
Mecanisticamente, a explicao para um efeito causal dos nveis elevados de colesterol
remanescente nonfasting em cardiopatia isqumica risco de doena pode ser que os
restos (ie, triglicrides ricos lipoprotenas) entrar e ficar preso na ntima da parede
arterial (18,19). Como LDL prendendo na ntima, isto onduziria acumulao de
colesterol da ntima, aterosclerose, e em ltima anlise, a doena cardaca isqumica
(2,9).Ao contrrio de LDL, restos e lipoprotenas ricas em triglicrides pode no
necessitar de ser oxidado para ser feita por macrfagos a causar a formao de clulas
de espuma e da aterosclerose (20). Anterior caso-controle (21-31) e prospectivo (32-36)
estudos tambm descobriram que observationally remanescente elevada colesterol est
associado a maior risco de cardiovascular doena. No entanto, estes estudos foram
relativamente pequeno e, ao contrrio do presente estudo, no foram capazes de
investigar a causalidade de colesterol remanescente, por causa da confuso por vrios
fatores de risco cardiovascular e, por da associao inversa com a reduo do colesterol
HDL (2,10). Para contornar esses problemas, por um lado, foi utilizado a abordagem de
randomizao mendeliana para evitar confuso de outros fatores de risco
cardiovascular: geneticamente determinada nveis de lipoprotenas esto presentes desde
o nascimento e so portanto, em geral, no confundidos por outros fatores de risco
(13,14). Por outro lado, utilizando-se cuidadosamente seleccionados variantes genticas,
fomos capazes de deduzir a causalidade lipoprotenas utilizando variantes genticas
como instrumentos. Variantes causando apenas ao longo da vida elevado remanescente
nonfasting colesterol foram associados com risco aumentado de isquemia doena
cardaca. O mesmo ocorreu para as variantes que causam tanto ao longo da vida elevado
nonfasting colesterol remanescente e reduziu O colesterol HDL, no entanto, apenas as
variantes causando ao longo da vida reduziu o colesterol HDL no foram associados
com aumento do risco de doena isqumica do corao. Tomados em conjunto,
isso significa que ele deve ser o elevado remanescente nonfasting colesterol e
triglicrides ricos em lipoprotenas, que so causalmente relacionado ao aumento do
risco de doena isqumica do corao. No nosso estudo, colesterol remanescente foi
determinada na sem jejum estado e, portanto, includo o colesterol em todos
lipoproteinas ricas em triglicridos, isto , de muito baixa densidade, lipoprotenas
lipoprotenas de densidade intermdia, e quilomcrons restos combinados. Usando
remanescente nonfasting colesterol calculada como menos colesterol total sem jejum
Colesterol HDL menos colesterol LDL, colesterol remanescente pode ser calculada
directamente a partir de um perfil lipdico normal, desde que seja levado em estado fora
do jejum , como tem sido recomendado na Dinamarca desde 2009. Assim, a
presentemente usado calculado sem jejum colesterol remanescente vem sem nenhum
custo extra e facilmente disponvel . A abordagem de randomizao endeliana tem
potencial limitaes , com o mais importante pleiotropia do variantes genticas
utilizadas , isto , as variantes genticas podem afectar risco para a doena isqumica do
corao atravs de outros mecanismos do que os seus efeitos nos nveis de lipoprotena .
Para uma correcta mendeliana estudo randomizao, uma variante que afecta
exclusivamente carece remanescente colesterol plasmtico . porque remanescente o

colesterol o resultado de vrios metablica interrelacionados processos que envolvem

muitos genes , uma variante ideal que afecta apenas colesterol remanescente
simplesmente no pode existir. Alguns efeitos pleiotrpicos so evidentes para os trs
variantes genticas associada com o colesterol remanescente e risco de isquemia doena
cardaca. A partir de estudos anteriores, sabe-se que APOA5 TRIB1 e tambm esto
associadas com o colesterol HDL e colesterol LDL e GCKR com o colesterol HDL,
glicemia de jejum , eo risco de diabetes ( 37,38) . O mais importante, emanescente
colesterol est diretamente relacionada triglicridos no plasma , porque o colesterol
o remanescente teor de colesterol de lipoprotenas . No entanto, porque triglicrides
elevados , por si s no so susceptveis de ser a causa direta da doena isqumica do
corao ( 2,8) , o colesterol contedo das lipoproteinas ricas em triglicridos mais
susceptvel de ser a causa do risco marcado por nveis elevados de triglicridos . No
entanto, quando estudamos triglicrides sem jejum plasma em vez de sem jejum de
colesterol pemanescentes , os resultados e concluses eram bastante semelhantes
(dados no mostrados). Exceto para triglicrides e outros componentes de triglicrides
ricos lipoprotenas , as variantes presentemente utilizadas no foram associados a
qualquer grande medida, com outros fatores de risco conhecidos , e escolhendo mais do
que uma variante de genes iferentes em cromossomas diferentes faz com que seja
improvvel que as variantes tm os mesmos efeitos pleiotrpicos (14). No entanto , em
vez de colesterol remanescente por si s, possvel que partculas de lipoprotenas ricas
em triglicrides , por si s ou outros sendo causador de doena isqumica do corao ,
com base no nosso resultados . Alm disso, pode-se argumentar que uma populao
relativamente maior variao no colesterol remanescente em comparao com HDL e
LDL colesterol tornaria mais fcil para detectar associaes de variantes genticas com
colesterol remanescente , no entanto, porque a variao ao longo do tempo foi maior
para o resto colesterol do que para o colesterol HDL e LDL , com razes de diluio de
regresso de 0,48 , 0,73 , e 0,60 espectivamente, mais provvel que o oposto , isto ,
mais difcil detectar a variao gentica associada colesterol remanescente do que com
o colesterol HDL e LDL. Alm disso , as anlises so limitadas a um nmero de
gentica e variantes de genes, por exemplo , em quatro variantes para LPL remanescente
e colesterol HDL , em duas variantes genes para o colesterol HDL , e variantes em trs
genes de LDL colesterol. Uma vez que diferentes vias biolgicas provocar variabilidade
nestas fraces lipdicas , a interpretao da resultados est limitado aos processos
regulados pelos genes includas na anlise. Para o colesterol HDL, mendeliana estudos
de randomizao no suportam um relacionamento casual entre as variantes genticas
comuns perto ABCA1 , LCAT , LIPC ou LIPG ( 39-42) , mas possvel que a gentica
variao alterando a expresso ou funo de outros genes na via de HDL , tal como a
CETP e APOA1 , poder alterar o risco para a doena isqumica do corao .
Finalmente, porque ns apenas assuntos brancos estudados , os resultados podem no
necessariamente se aplicam a outras raas. Pontos fortes do nosso estudo incluem poder
estatstico suficiente e qualquer tendncia da mistura , devido ao grande tamanho da
amostra de todos os indivduos brancos de ascendncia dinamarquesa. Outro ponto forte
da O presente estudo tem o controle para a validade do estudo projeto com a incluso de
um colesterol LDL positivo controlo em todas as anlises , o colesterol LDL est bem

documentada como fator de risco causal para a doena isqumica do corao

( 10,16,43 ) . Finalmente, embora o colesterol remanescente varia ligeiramente mais que
o colesterol LDL nos mesmos indivduos com mais de 10 anos compare as razes de
diluio de regresso de 0,48 versus 0,60) , ns corrigidos para esta regresso vis
diluio para todas as lipoprotenas.
Concluses
Um aumento de 1 mmol / L (39 mg / dl) em remanescente sem jejum colesterol est
associada com um risco causador de 2,8 vezes para doena isqumica do corao,
independente de HDL-colesterol reduzido. Isto implica que o teor de colesterol de
elevada partculas de lipoprotenas ricas em triglicrides causa isqumica cardaca
doena. No entanto, porque no podemos excluir totalmente pleiotropic efeitos das
variaes genticas estudadas, os nossos resultados precisam ser confirmados usando
variantes genticas adicionais e / ou estudos de interveno randomizados. Estes
resultados podem ajudar os futuros esforos diretos para reduzir a doena
cardiovascular alm da reduo alcanada usando estatinas. O foco estudos de
interveno futuras devem ser no s na reduo Os nveis de LDL colesterol, mas
tambm na reduo nonfasting os nveis de colesterol e lipoprotenas remanescentes
ricas em triglicrides, ou, em alternativa, a reduo na apolipoprotena B sem jejum ou
colesterol no-HDL, os quais incluem remanescente ou lipoprotenas.