Faculdade de Farmcia da Universidade de Lisboa

Mestrado Integrado em Cincias Farmacuticas

Biologia Celular

CICLO CELULAR:
CONTROLO, DESCONTROLO, MORTE
CELULAR PROGRAMADA E CANCRO
MARGARIDA ROSA
SARA SILVEIRA
SOFIA MARTINHO
TIAGO JANELA

Turma:
2 feira s 11h30

FASES DO CICLO CELULAR

O processo de diviso da maioria das clulas
consiste em quatro fases coordenadas:
Crescimento da clula;
Replicao do DNA;
Distribuio dos cromossomas duplicados
s clulasfilhas;
Diviso celular.
Fig. 1 Fases do ciclo celular
Fonte: https://biolcell4350.wikispaces.com/file/view/4_fases_del_ciclo_celular.jpg/103454329/4_fases_del_ciclo_celular.jpg

REGULAO DO CICLO CELULAR POR SINAIS

EXTRACELULARES
A progresso das clulas pelo ciclo
celular regulada por sinais
extracelulares do meio ambiente, tal
como por sinais intracelulares que
monitorizam e coordenam os vrios
processos que ocorrem durante as
diferentes fases do ciclo celular.
Assim, em G1, existe um mecanismo
de controlo, que regula e existncia
(ou inexistncia) de fatores de
crescimento Ponto de restrio

Fig. 2 Ponto de restrio

Fonte: Figure 16.6 Regulation of animal cell cycles by growth factors, in: The Cell: A Molecular Approach, page 653

PONTOS DE CONTROLO DO CICLO CELULAR

Fig. 3
Fonte: Figure 16.8 Cell cycle checkpoints, in: The Cell: A Molecular Approach, page 655

SPINDLE ASSEMBLY CHECKPOINT

Monitoriza:
a ligao entre os cinetocoros de cada
cromatdeo e os microtbulos do fuso
mittico

o alinhamento dos cromossomas no

plano equatorial da clula aquando da
metfase
Fig. 4
Fonte: Figure 16.10 The spindle assembly checkpoint, in: The Cell: A Molecular Approach, page 676

Prfase
Condensao dos cromossomas
Centrossomas separamse e comeam a ascender aos polos da
clula
Prometfase
Desorganizao do involucro nuclear
Ligao dos microtbulos do fuso mittico aos cinetocoros
Metfase
Mximo de encurtamento por parte dos cromossomas e disposio
no plano equatorial da clula
Anfase
Separao dos cromatdeos irmos
Ascenso dos cromatdeos para os polos da clula
Telfase
Reorganizao da membrana nuclear
Reaparecimento de nuclolos
Dissoluo do fuso mittico
Fig. 5
Alongamento dos cromossomas
Fonte: Figure 16.22 Stages of mitosis in an animal cell, in: The Cell: A Molecular Approach, page 670

MITOSE - FASES

CITOCINESE
Inativao da cdk1/ciclina B

Contrao do anel de actina e miosina II

Separao em duas clulas independentes

Fig. 6
Fonte: Figure 16.15 Targets of Cdkl/cyclin 8, in: The Cell: A Molecular Approach, page 672

REGULAO DO CICLO CELULAR MPF (FATOR

PROMOTOR DA MATURAO)

Fig. 7
Fonte: Figure 16.13 Structure of MPF, in: The Cell: A Molecular Approach, page 660

REGULAO DO CICLO CELULAR

Fig. 8
Fonte: Figure 16.12 Accumulation and degradation of cyclins in sea
urchin embryos, in: The Cell: A Molecular Approach, page 660

Fig. 9
Fonte: Figure 16.14 MPF regulation, in: The Cell:
A Molecular Approach, page 661

REGULAO DO CICLO CELULAR

Fig. 10
Fonte: Figure 16.15 Complexes of cyclins and cyclin-dependent kinases, in: The Cell: A Molecular Approach, page 662

REGULAO DAS CDKS E SEUS INIBIDORES (CKIS)

Inibidor

Fig. 11
Fonte: Figure 16.16 Mechanisms of Cdk regulation, in: The
Cell: A Molecular Approach, page 664

Cdk ou
Fase do ciclo
compexos
celular
Cdk/Ciclina
inibida

Famlia Ink4 (p15, Cdk4 e Cdk6

p16, p18, p19)

G1

Famlia Cip/Kip
(p21, p27, p57)

G1
S

Cdk2/Cyc E
Cdk 2/Cyc A

FATORES DE CRESCIMENTO E REGULAO DAS

CDKS DA FASE G1

Fig. 12
Fonte: Figure 16.17 Induction of D-type cyclins, in: The Cell: A Molecular Approach, page 665

RB

Fig. 13
Fonte: Figure 16.18 Cell cycle regulation of Rb and E2F, in: The Cell: A Molecular Approach, page 666

CDK2/ CYCE E ENTRADA NA FASE S

Fonte: Figure 16.19

Cdk2/cyclin E and
entry into S phase, in:
The Cell: A Molecular
Approach, page 667

Fig. 14

PONTOS DE REGULAO E MUTAES NO DNA

Protenas quinases ATM e ATR que, detectando problemas na
replicao do DNA, fosforilam protenas que medeiam a
interrupo do ciclo celular, como a CHK1 e a CHK2.
Estas, por sua vez, inibem fosfatases responsveis pela
activao dos pares Cdk/Ciclina, que tanto interrompem o
ciclo celular em G1 como em G2.

Fig. 15 - Papel
da protena p53
na paragem do
ciclo celular em
G1

Fonte: Figure 16.21 Role of p53 in G1 arrest, in: The Cell: A Molecular Approach, page 669

CDK1/CICLINA 8 E PROGRESSO PARA A METFASE

Fig. 16
Fonte: Figure 16.15 Targets of Cdkl/cyclin 8, in: The Cell: A Molecular Approach, page 672

CONDENSAO DOS CROMOSSOMAS

Fosforilao das condensinas

Condensao da cromatina

Condensao mxima dos cromossomas

Fig. 17
Fonte: Figure 16.26 The action of cohesins and condensins, in: The Cell: A Molecular Approach, page 673

DISSOLUO DO INVLUCRO NUCLEAR

Fonte: Figure 16.17 Breakdown of the nuclear

envelope, in: The Cell: A Molecular Approach,
page 674

Fig. 18

FRAGMENTAO DO GOLGI E FUSO MITTICO

Fonte:
https://qph.is.quoracdn.net/main-qimga85ef63668e83049877709521f00b
d54?convert_to_webp=true

Fig. 20
Fig. 19

Fonte:
https://upload.wikimedia.org/wikipedia/commons/thumb/e/e7/Spindle_apparatusgl.svg/450px-Spindle_apparatus-gl.svg.png

Fig. 21

MEIOSE

Fig. 22 - Immunolabelling of sprematocytes with AntiSYCP3 (Green) and Anti-Centromere (Red) Antibodies
Fonte: http://i1305.photobucket.com/albums/s541/eGerbil/Genetics/meiosis/fig1.jpg

Fig. 23 - Immunofluorescence analysis was performed for

H3K9me2 (K9me2; green) and SYCP3 (white) with DAPI
counterstaining (red) at leptotene, zygotene, pachytene and
diplotene stages. Scale bars: 5 m.
Fonte:
http://dev.biologists.org/content/suppl/2011/08/29/138.19.4207.DC1
/DEV064444FigS2.jpg

MITOSE VS MEIOSE
Mitose
- h apenas uma diviso
- formam-se dois ncleos
- no h emparelhamento
de cromossomas
homlogos
- o nmero de
cromossomas das clulasfilhas igual ao da
clula inicial
- no h crossing-over
Fig. 24
Fonte: Figure 16.34 Comparison of meiosis and mitosis, in: The Cell: A
Molecular Approach, page 679

Meiose

- h duas divises
- formam-se quatro
ncleos
- h emparelhamento de
cromossomas homlogos
- as clulas-filhas
possuem metade do
nmero de cromossomas
da clula inicial
- h crossing-over

MORTE CELULAR PROGRAMADA

NECROSE

AUTOFAGIA

APOPTOSE

Nos adultos, responsvel:

pelo balanceamento da proliferao celular;
pela manuteno de um nmero constante de clulas nos tecidos em renovao.

NOTA: Os neurnios e as clulas musculares no sofrem apoptose.

EVENTOS DURANTE A APOPTOSE

APOPTOSE
Um exemplo de apoptose
A nvel da destruio do endomtrio, de clulas do
sistema imunitrio, de clulas infetadas por vrus e de
clulas com alteraes do DNA.
essencial ainda na embriognese, por exemplo, na
formao dos dedos, na qual as clulas que esto entre
os futuros dedos sofrem apoptose; se houver erros
neste processo no h separao completa.

Fig. 26
Fig. 25

Fonte: Figure 17.1 Apoptosis, in: The Cell: A Molecular Approach, page 691

FAGOCITOSE DE CLULAS E FRAGMENTOS DE

CLULAS APOPTTICAS

Fig. 27
Fonte: Figure 17.2 Phagocytosis of apoptotic cells, in: The Cell: A Molecular Approach, page 692

CASPASES
CISTENA

Fig. 28

CIDO
ASPRTICO

PROTEASES

CASPASES:
famlia de proteases que conduzem aos acontecimentos
que caracterizam a apoptose
Fonte: Figure 17.4 Caspase cleavage, in: The Cell: A Molecular Approach, page 693

Destruir o inibidor da DNAse

Fragmentao do ncleo
Principais aes

Clivar lminas nucleares e

protenas do citoesqueleto

Fragmentao celular
Destruio do citoesqueleto

NAS CLULAS DOS MAMFEROS

Fonte: Figure 17.5 Caspase activation, in: The

Cell: A Molecular Approach, page 693

Fig. 29

REGULADORES CENTRAIS DA APOPTOSE: A

FAMLIA BCL-2
Interaes regulatrias entre membros da famlia Bcl-2:
CLULA
NORMAL

Pro-apoptticas BH3-only
esto Inativas
Pro-apoptticas
multidomnios so inibidas
pelas Antiapoptticas

CLULA EM
APOPTOSE
Sinais que desencadeiam a apoptose ativam as Pro-apoptticas
BH3-only
Pro-apoptticas BH3-only inibem as Antiapoptticas
Ativao das Pro-apoptticas multidomnios
Libertao de cyt C
Ativao das caspases
Apoptose

VIAS SINALIZADORAS QUE REGULAM A APOPTOSE VIA MITOCONDRIAL E DOS RECETORES DE MORTE

Fonte: Figure 17.11 Cell

death receptors, in: The Cell:
A Molecular Approach,
page 701

Fig. 30

Fig. 31

PAPEL DO P53 NA APOPTOSE INDUZIDA POR

DANOS NO DNA
1- Danos no DNA
2- Activao de cinases (ATM e CHK2)
3- Fosforilao e estabilizao do p53
4- Aumento dos nveis de p53
5- p53 induz a transcrio dos genes que codifica pr-apoptticas BH3-only
(Puma e Noxa)
6- Morte celular

NOTA: O p53 medeia tanto a paragem do ciclo celular como a apoptose, em

resposta a danos no DNA, o que depende da sua extenso (se no se conseguir
corrigir os erros ocorre apoptose).

Fig. 32
Fonte: Figure 17.9 Role of p53 in DNA damageinduced apoptosis, in: The Cell: A Molecular
Approach, page 698

CANCRO
Proliferao descontrolada de clulas

Massa tumoral

Fig. 33
Fonte: Figure 18.9 Contact inhibition, in: The Cell: A Molecular
Approach, page 726

BENIGNA

MALIGNA

Pouco evasiva e com

menor taxa de
proliferao

Evasiva e com capacidade

de se metastizar e lesar
rgos em que se
encontra

PROTOONCOGENES E GENES SUPRESSORES DE

TUMORES
PROTOONCOGENES:
Responsveis pela regulao e diferenciao da proliferao celular
GENES SUPRESSORES DE TUMORES:
Bloqueiam o ciclo celular e corrigem possveis leses no DNA
Rb - regula o ciclo celular
p53 - inibe o crescimento e multiplicao celular se detetar
danos no DNA.

Fig. 34
Fonte: Figure 18.35 Interaction
of Rb with oncogenes proteins of
DNA tumor viroses, in: The Cell: A
Molecular Approach, page 749

Fig. 35
Fonte: Figure 18.21 Detection of
a human tumor oncogene by gene
transfer, in: The Cell: A Molecular
Approach, page 738

TERAPIAS CONVENCIONAIS DE COMBATE AO

CANCRO: INIBIO DA ANGIOGNESE
ANGIOGNESE: refere-se capacidade de criar novos vasos
sanguneos.
Vrios tipos de cancro atraem para o seu interior
vasos sanguneos, que os permite crescer e
espalhar-se pelo organismo

Fig. 36
Fonte: http://topnews.ae/images/NICE-Cost-Overweighs.jpg

Assim, os inibidores de angiognese iriam diminuir e prevenir a formao de novos casos tumorais.

Exemplo: medicamento Bevacizumab

IMUNOTERAPIA, QUIMIOTERAPIA, RADIOTERAPIA E

CIRURGIA
IMUNOTERAPIA

QUIMIOTERAPIA
Clulas tumorais

Estimulao do sistema imunitrio

Destri-as

Ativao do sistema imunitrio contra a clula maligna

Produo de protenas que reconheceriam as clulas tumorais

Procedendo sua destruio

Impede o seu
crescimento

Alivia os
sintomas
causados

Impede o crescimento e
multiplicao desordenada

IMUNOTERAPIA, QUIMIOTERAPIA, RADIOTERAPIA E

CIRURGIA
RADIOTERAPIA
Utilizao de radiao ionizante para a destruio do cancro

CIRURGIA

Clulas mortas com maior rapidez e eficincia

Tem por objectivo tratar

tumores slidos

Eliminao total ou parcial do cancro

INCONVENIENTES DAS TERAPIAS CONVENCIONAIS

RADIOTERAPIA

QUIMIOTERAPIA

CIRURGIA

danifica clulas saudveis

danifica as clulas saudveis

cria-se resistncia a frmacos

no aplicvel a todos os tipos

de cancro
leva perda total ou parcial do
rgo

Atualmente, as terapias baseiam-se numa perspetiva especfica, isto , em que tratam localmente as clulas
cancerisnas, sem danificarem aquelas que so saudveis.