Biofísica para Biologia

Aula 13 – Toxicocinética
Prof. Mauro Rebelo
 Tudo pode ser tóxico! A
toxicidade depende da dose
•
“todas as substâncias são
venenos, não há nenhuma que não
o seja. A dose correta determina
o remédio e o veneno. Doses
gradativas de uma droga dada a
um indivíduo geralmente
provocam magnitude de resposta
aumentada à medida que as
doses são elevadas.”
(Paracelcius - Medico alemão:1493-1541)
 Efeito Tóxico
Elementos Essenciais Elementos Não-essenciais
Manutenção e crescimento

deficiente homeostase tóxico letal Homeostase tóxico letal

Concentração Concentração
Rotas e Destinos
 Rotas e Destinos
Ingestão Inalação Intravenosa

Intraperitoneal
Sub-cutânea

Trato Intra-muscular
Pulmão
gastrointestinal
Dermal

Fígado
Sangue Sangue
portal
e Linfa
Bile Fluido
extracelular

Rins Pulmões Gordura

Estruturas
Bexiga Alvéolos Órgãos
secretoras

Tecidos
Fezes Urina Expiração Secreções
moles
Osso
 Toxicocinética e Toxicodinâmica

Exposição

Alteração de
Dose Dose efetiva Efeito
estrutura e
interna (biologicamente) biológico inicial
função

Doença
Fatores de suscetibilidade

Avaliação da exposição Avaliação do risco

Cassaret & Doull´s, 6 edição
Depois da exposição a Produto químico
produto químico, a
toxicidade pode acontecer 1
em diferentes momentos: A
Apresentação

a)
A presença física do

Toxicidade
agente causa a 2
toxicidade;
Interação
molecular
b)
a disfunção causada
pela interação do
3
agente com o alvo
Disfunção B
causa a toxicidade; celular

c)
a saturação ou
disfunção do 4
mecanismo de reparo Falha de C
reparo
causa a toxicidade
 Exposição

•
Aguda •
Crônica
–
24h –
Acima de 3 meses
–
Dose única –
Dose repetida
–
Intravenosa (quantidade, frequencia
e duração)
–
Alimentação, respiração
ou contato com a pele
 Exposição (dose e efeito)
A
Zona de efeito
A
3
Concentração

2 B
B
1
C
C

Doses
Concentração Letal a 50% da população

Mortalidade

Efeito

CL50

Concentração
 Entrega em domicílio!
•
A toxicidade depende da concentração e da persistência do ‘aagente
final’.
•
O ‘aagente final’ é aquela resultante dos processos de biotransformação
e que vai interagir com a ‘mmolécula alvo’ na célula ou tecido.
•
A concentração do ‘aagente final’ depende de processos que trabalham no
aumento e na redução dessa substância.
•
Esses processos recebem o nome de ‘aapresentação’(delivery)
•
O resultado pode ser o composto parental (nenhuma transformação), um
metabólito primário, secundário; espécies reativas de oxigênio formadas
no processo ou um composto endógeno.
 Local de exposição
Xenobiótico – Agente original

A
Absorção P Eliminação
R
E sistêmica
Distribuição
S Re-distribuição
E
N
Reabsorção
T Excreção
A
Ç
Ativação à Detoxificação
O

Local (molécula) alvo,

e Agente Final
 Toxicocinética e Toxicodinâmica
•
Processos envolvidos desde a disponibilidade química até a concentração
no tecido alvo
–
Exposição
–
Absorção,
–
Distribuição,
–
Armazenamento,
–
Biotransformação,
–
Eliminação da substância (inalterada ou metabólito)
•
Mecanismo de interação entre o toxicante e os sítios de ação no
organismo, assim como o aparecimento de efeitos nocivos devido a ação
tóxica
 Biotransformação
•
É o processo em que a molécula de um xenobiótico é
transformada em um metabólito mais hidrossolúvel para
facilitar sua excreção do organismo.

Apolar Polar (bile, urina...)

Xenobiótico: Composto químico, não nutriente, estranho ao organismo.

 Biotransformação
Produto da
P450 Fase I
Acúmulo nos
Exposição/adição
tecidos
de grupos
funcionais

Sem
Xenobiótico Eliminação
transformação

Conjugação

Produto da
Eliminação Fase II
Biotransformação Fase 1
Esterases, Peptidases
Epóxido hidrolases
Álcool dehidro, Aldeído dehidro
O
Aldeído oxidade, Xantina Oxidase
MAO, DAO, FMO, P450

Fase 2 Xenobiótico O

CAT
SOD
(Glicose UGT) GPx
Glutationa (GST) GR
Acetiltransferases
O
“Fase 3”
AAs
Proteínas
MDR – MXR

Urina, fezes, bile, suor, leite

Excreção
 Biotransformação
•
Fase 1
-
Oxidação
–
Hidrólise -
Álcool desidrogenase
•
Esterases -
Aldeído desidrogenase
•
Peptidades -
Aldeído oxidase
•
Epóxido hidrolase -
Xantina oxidase
–
Redução -
Prostaglandina H sintase
-
Diamino oxidase
•
Azo, nitro redução -
Monoamino oxidade
•
Carbonil -
Flavina monooxigenase
•
Disulfato -
Citocromos P450
•
Sulfóxido
•
Quinona
•
Dealogenação
Citocromos P450
Mecanismo básico de catálise
Reações catalisadas
Reações catalisadas
Muito além de oxidações
 Fase 2
•
São reações de conjugação com
compostos endógenos para
aumentar a hidrofilicidade de
xenobióticos e/ou metabólitos da
fase 1.
–
Ácido glicurônico
–
Glutationa – glutatião (glicina,
ácido glutâmico e cisteína)
–
Aminoácido
–
Acilação
–
Metilação
 Toxificação
•
Eliminação ou prevenção da
formação de agentes
finais. Mas...
–
Formação de substâncias
eletrofílicas
–
Formação de radicais livre
–
Formação de agentes
nucleofílicos
•
Agentes SEM grupamentos ativos (ex:
aromáticos) 2 etapas: adição de um grupo
hidroxil ou carbonil na molécula, geralmente
pelo P450.
•
Posteriormente, um ácido endógeno (AA) é
adicionado ao grupamento por uma transferase
•
Agentes nucleofílicos são detoxificados por
conjugação.
•
Agentes eletrofílicos: detoxificação com
glutationa
•
Detoxificação de EROS: SOD, CAT e GSH
Formação do BPDE
Radicais livres e reação de Fenton
•
Fe3+ transforma H2O2 e O2- em OH

•
O cobre possui valência variável (Cu2+
Cu+) e
pode substituir o Fe3+ na reação de Fenton;
•
também o Cd2+;
•
e outros.
 Defesas Antioxidantes
Geração de radicais livres
•
Enzimas antioxidantes
GS-electrófilo
•
Catalase - 2H2O2
2
GST
SOD
H2O + O2 O - + H+ H2O2
2

•
Superóxido dismutase – GSH NADP+

CAT
2 H+ + 2O2-
O2 + H2O2 GPx
GSSG NADPH
•
Glutationa, metalotioneína H2O + O2

•
Vitamina C e E H2O + O2