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  • Billirrubina e Acido Glicurônico

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    Metabolismo da bilirrubina

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    330 SEGAOVI_ Metabolismo prtcinas eaminoscis CLASSIFICAGAO DAS PORFIRIAS As porfirias podem ser chamadas de eritropoidticas ou hepé- ticas com base nos drgios mais afetados; em geral, a medula 6ssea e ofigado (Tabela 31-2). Os niveis diferentes e varidveis, de heme, precursores t6xicos ou metabélites provavelmente explicam por que porfirias especificas afetam alguns tipos de célulasedrgios de maneira distinta. Alternativarente, as por- firias podem ser classificadas como agudas ou cutaneas com ‘base em suas caracteristicas clinicas. O diagndstico de um tipo, especifico de porfiia geralmente pode ser estabelecido pela anilise da hist6ria clinica ¢ familiar, exame fisico e exames laboratoriais apropriados. A Tabela 31-2 lista os principaissi- nais e sintomas ¢ parametros laboratoriais relevantes nos seis principais tipos de porfiria Porfiria induzida por farmaco Certos férmacos (p. ex. barbituricos, griscofulvina) induzem produgio de eitocromo P450. Em pacientes com porfitia isso pode precipitar um ataque de porftia por exgotar os nie vveis de heme, Como compensacio, a desrepressio da sintese de ALASI resulta nos niveis elevados de precursores de heme potencialmente t6xicos. Possiveis tratamentos para as porfirias Embora o tratamento a nivel de gene possa vir a ser possivel, hoje o tratamento das porfirias € essencialmente sintomatico. Isso inclut evitar os férmacos que induzem a produgio de ci- tocromo P450, a ingestéo de grandes quantidades de carboi- dratos ¢ a administragio de hematina para reprimir a sintese de ALASI e diminuir a produgio de precursores téxicas do hheme, Pacientes que exibem fotossensibilidade se beneficiam dos protetores solares ¢, possivelmente, da administrasio de Brcaroteno, que parece diminuir a producao de radicais livres, reduzindo a fotossensibilidade, O CATABOLISMO DO HEME PRODUZBILIRRUBINA Em geral, os seres humanos adultos destroem cerca de 200 bilhdes de hemscias por dia. Assim, para um ser humano de 70 kg, a renovacio didria é de cerca de 6 g de hemoglobi- na, A globina é degradada a seus aminodcidos constituintes, 0 ferro liberado entra no conjunto de ferro ¢ todos os produtos sio reutlizados. A porsao porfirina desprovida de ferro tam- bém é degradada, principalmente nas células reticuloendote- liais do figado, do bago e da medula desea, (© catabolismo do heme de todas as hemeproteinas cor: re na fragéo microsomal das células por heme-oxigenase, EC 14.993. A sintese da heme-oxigenase € induzida pelo substrato, e 0 heme também serve como substrato e como cofator para a reagio. Em geral, o ferro do heme que alcanga a heme-oxigenase foi oxidado & sua forma férrica (hemina), Acconversio de I mol de heme-Fe" a biliverdina, monéxido de carbono e Fe consome 3 moles de O,, mais 7 elétrons forne- cidos pelo NADH e pela NADPH-citocromo P450-redutase: 7 biliverdina + CO + Fe Apesar de sua alta afinidade por heme Fe" (ver Capitulo 6), 0 mondxido de carbono produzido nio inibe a heme-oxi- genase com gravidade, Péssaros e anfibios excretam biliverdi- na de cor verde ditetamente. Em seres humanos, a biliverdi- na-redutase (EC 1.31.24) eduzaligagio metileno central da biliverdina a um grupo met produzindo o pigmento amarelo bilicrubina: Fe'*-Heme +30; Biliverdina + NADPH + H' — bilirrubina + NADP’ ‘A Figura 31-13 resume ambas as reagées anteriores coon c0oH S rc Hoe coo Btverding NADPH | eutverdina Redutase ane” FIGURA 31-13 Conversio de heme férrico &biliverdina ¢, lentéo,abilirrubina.O sistema da heme-oxigenase forma blverdina, ue aenzima bilverdina-redutase reduz a balrubina. A conversio de Tol de heme-Fe" a bilverdina, monéxido de earbono e Fe con some 3 males de 0,, mais 7 elétons fornecidos fornecidos pelo NADH fe pela NADPH.-ctacromo Paso-recurase. ‘Como 1 g de hemoglobina rende cerca de 35 mg de bilir- rubina, os seres humanos adultos formam 250 a 350 mg de bilirrubina por dia, Isso € derivado, principalmente, da he- :moglobina, mas também da ertropoieseinefetiva edo catabo- lismo de outras proteinas heme. A conversio do heme a bilirrubina pelas células reticulo- endoteliais pode ser observada visualmente & medida que acor parpura do leme em um hematoma é lentamente convertida, a0 pigmento amarclo da bilirrubina, Abilirrubina é transportada para o figado ligada a albumina sérica Ailirrubina é apenas moderadamente solivel em Agua, masa bilirrubina ligada & albumina sérica ¢facilmente transportada para ofigado, A albumina parece ter um sitio de alta alinidade € um sitio de baixa afinidade pela bilirrubina. O sitio de alta afinidade pode liga cerca de 25 mg de bilizrubina/100 ml. de plasma. A bilirrubina mais fracamente ligada pode ser libera- da de imediato ¢ se difundir para os tecidos. Antibiéticas ou alguns outros medicamentos podem competir com, ¢ deslo- cas, abilirrubina pelo sitio de alta afinidade na albumina. 0 metabolismo adicional da bilirrubina ocorre principalmente no figado © catabolismo hepiico da bilrubina ocorre em its etigios captura pelo figado, conjugasio com dcido glicurdnico © s¢- ‘regio nabile Captacao de bilirrubina pelas células do parénquima hepatico ‘Abilirrubina éremovida da albumina ecapturada pela super- fice sinusoidal dos hepatécitos por um sistema de transporte facilitado de grande capacidadee saturivel. Mesmo em con- dices patolégicas,o transporte nao parece ser 0 fator limitan- te da velocidade do metabolismo de biirubina. A eaptacio liquida de bilirrubina depende de sua remogdo por metabolis- amo subsequente. Uma vez internalizada, a bilrrubina liga-se 4 proteinas citos6licas, como a glutationa-S-transferase antes conhecida como uma ligandina, para prevenir areentrada da bilirrubina na corrente sanguinea, Conjugagao de bilirrubina com glicuronato ‘A bilizrubina ¢ apolar e persisttia nas células (p. ex, ligada a lipideos), se nio fosse convertida a uma forma mais soltivel em ‘gua. A bilirrubina é convertida a uma molécula mais polar por conjugagao com o dcido glicurénico, Uma UDP-glicosil- steansferase (EC 24.117) especifica para bilrrubina, do re- Liculo endoplasmético,cataisa a transferéncia gradual para a bilirrubina de duas porcdes glicosil do UDP. glicuronat: Bilizrubina + UDP. glicuronato ~> monoglicuronideo debilirrubina + UDP. ‘Monoglicuronieo de bilirubina + UDP-glicuronato —> diglicuronideo de bilirrubina + UDP (Figura 31-14) CAPITULO34 Porfrnasepgmeniosbilves 331 °° 1 “VORIEHOL.C—0-F —F—-0-GI0H,0},;00" FIGURA 31-14 Estrutura do diglicuroni Porcées glicuronato séo acopladas por meio deligacées éster a0s dois grupos propionatos da bilirubina,Clinicamente,o diglcuron- {deo também & chamado de bilrrubina reagente dito’. Secrecao de bilirrubina na bile A secregao da bilirrubina conjugada na bile ocomre por um ‘mecanismo de transporte ativo, que provavelmente constitu, a etapa limitante da velocidade de todo o processo de meta- bolismo hepatico da bilirrubina, A proteina envolvida € um ‘transportador multiespecifico de anions orginicos (MOAT) localizado na membrana plasmitica do canalicul biliar. Um. membro da familia dos transportadores cassete de ligacio a0 ATP, 0 MOAT, transporta intimeros anions organicos ‘© transporte hepitico de bilirrubina conjugada até abile éin- durivel pelos mesmos firmacos que podem induzir a conju- ga¢io de bilirrubina, A conjugacio e a excregao de bilirubina, portanto, constituem uma unidade funcional coordenada. ‘A maior parte da bilirrubina excretada na bile de mamife- ros esté na forma de diglicuronideo de bilirrubina. A atividade da bilirubina UDP-glicuronosil-transferase pode ser induzida por diversos férmacos, incuindo fenobarbital. Entretanto, mes- ‘mo quando os conjugedos de bilirubina aparecem anormal- ‘mente no plasma humano (p. ex, na ictercia obsteutiva), eles sio, predominantemente, monoglicuronideos. A Figura 31-15, s.caPragio 2. SECREGAD FIGURA 31-15 Representasio esquemética dos ts princ: jugagae e secrecie) envelvides na 'sangue para a bile, Certasproteinas ddos hepatécitos ligarse 8 bilirubing intracelular e podem prevenie seu efaxo para a corrente sanguinea. Os processos aetados em certas ‘ondigBes que causam ictercia também sto mostracos. 332 SEGAOVI_ Metabolismo prtcinas eaminoscids fornece um resumo dos tés processos principais envolvidos na transferéncia da bilrrubina do sangue para a bile, Os Iocais aletados em intimeras condigSes que causam ictericia também s0 indicados Abilirrubina conjugada é reduzida a urobilinogénio pelas bactérias intestinais Quando a bilirrubina conjugada aleanca a regio terminal do leo e do intestino grosso, as porcies glicuronosil sio removi das por f-glicuronidases (EC 3.2.1 31) bacterianas especificas. A subsequente reducio pela microbiota fecal forma um grupo de tetrapirréis incolores, chamados de urobilinogénios. Pe- quenas porgbes de urobilinogénios sio reabsorvidas na regiio terminal do leo e do intestino grosso ¢, subsequentemente, si0 reexcretadas através do ciclo éntero-hepitico do urobilino- génio, Sob condicSes anormais, sobretudo quando é formada grande quantidade de pigmento bliar ou quando uma disfun- ‘40 hepatica interrompe esse ciclo intra-hepitico, o urobili nogénio também pode ser excretado na urina, A maior parte dos urobilinogénios incolores formados no colo é oxidada ali mesmo a urobilinas coloridas ¢ sio excretadas nas fezes. O es- curecimento fecal apés & exposicio ao ar resulta da oxidagio de arobilinogénios a urobilinas, Quantificacao de bilirrubina no soro: A quantificagio de bilisrubina emprega um método colorimé- trico com base na cor pixpuro-avermelhada formada quando a bilirrubina reage com o dcido sulfanilico diazotizado, Um en- saio conduido na auséncia de metanol mede a “bilirrubina di- rela’, que é0 de glicuronideo bilirrubina. Um ensaio conduzi- dona presenga de metanol mede abilizrubina total. A diferensa entre bilirrubina totale bilirrubina direta & conhecida como “bilirrubina indireta’, que e € a bilirrubina nio conjugada. AHIPERBILIRRUBINEMIA CAUSA ICTERICIA A hiperbilirrubinemia, condigdo em que nivel sanguineo de Dilisrubina excede 1 mg por dL. (17 Hmol/L), pode resultar da producio de mais bilirrubina do que o figado normal pode ex- cretar, ou devido a falha de o figado danificado exeretar quan tidades normais de bilirrubina, Na auséncia de dano hepatico, a obstrucio dos ductos exeretores do figado impede a excrecio de bilirrubina, ¢ também causaré hiperbilirrubinemia, Em to- das essas situagdes, quando a concentragio sanguinea atinge 2.22,5 mg de bilirrubina por dL. ela difunde para os tecidos, tornando-os amarelos, uma condigio chamada de ictericia. rrubina nao conjugada no sangue Dependendo do tipo de bilirrubina presente no plasma, a hi perbilirrubinemia pode ser classificada como hiperbilirrubi- nemia de retencio, devido A superprodugio de bilirrubina, ou como hiperbilirrubinemia de regurgitagao, devido ao reflu- xo na corrente sanguinea em decorréncia da obstrucio bilia. Devido & sua hidrofobicidade, apenas a bilirrubina ndo conjugada pode atravessar a barreira hematencefilica para 0 TABELA31-3 Algumas causas de hiper conjugada e conju: Nie conjugada Conjugada Anemiashemolticas Obstrugso da drvorebilar “teercafsolgica”| Sindrome de Dubin-Johnson neonatal Sindrome de CriglerNajar__Sindrome de Rotor tipostell Sindeome de Gilbert, Doengas hepstias coma os ros tipos dehepatite Hiperblirubinemiatoxica Eas aus so decatdas de mode coo no tert, As causes comune de ost {och tore larcansstem am calle dio lar comume nee abe {do pinereas Var doengas hepsi (p. eu. 0 vrs tes de hepa) cone sistema nervoso central. A encefalopatia devida & hiperbiirru- binemia (kernicterus) ocore, portanto, apenas com bilirrubi- 1a aio conjugada, como na hiperbilizrubinemia de retenci.

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