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v a l i d a ç ã o

Validação de limpeza por


condutimetria

Alexandre de Almeida L. Severo, Romildo Barreto,


Anderson Barboza.

INTRODUÇÃO

Os processos de validação na indústria farmacêutica são uma realidade cada vez mais
presente, não só pelo fato de ser uma exigência da ANVISA (Agência Nacional de
Vigilância Sanitária) mas por ser, sem dúvida, uma valiosa ferramenta da qualidade. Dentre
os principais processos de validação, figura a validação de limpeza. Validação de limpeza
pode ser definida como o ato documentado que atesta que um determinado procedimento
de limpeza atende a especificações previamente definidas.
Embora existam muitos artigos e guias (Mundo afora, pois no Brasil ainda não
existem normas específicas a respeito de Validação de Limpeza) descrevendo a utilização
de métodos cromatográficos, especialmente a CLAE (Cromatografia Líquida de Alta
Eficiência) como metodologia de análise de traços de substâncias na validação dos
processos de limpeza, comparativamente pouco se tem dito a respeito da utilização de
métodos não cromatográficos na detecção destes traços nestes processos
Neste contexto, é proposto um trabalho de validação do procedimento de limpeza do
tanque reator na preparação do medicamento Cepon®, ( ácido ascórbico 20%) solução oral,
produzido no Lapon Química e Natural Ltda – Limoeiro – PE, utilizando a condutimetria
como método de detecção de traços residuais do produto.
A condutimetria é um método analítico que se utiliza da capacidade dos íons em
solução conduzirem corrente elétrica. A medição direta da condutividade é, potencialmente,
um procedimento muito sensível para a medição de concentrações iônicas (Vogel,1992).
A solução oral de ácido ascórbico a 20% é um composto que tem uma
condutividade relativamente alta e com uma propriedade diretamente proporcional e quase
linear em relação à sua concentração em amostras diluídas.Concentrações muito pequenas
desta solução (equivalentes a 1ppm de ácido ascórbico) puderam ser detectadas por
condutimetria. Estas características fizeram deste produto o objeto do nosso trabalho.
EQUIPAMENTOS, APARELHOS E VIDRARIAS UTILIZADAS :
O equipamento utilizado foi um condutivimetro da marca Oakton, modelo OKCON-
1003, com faixa de medição de 0 a 20000μS. A calibração do equipamento foi realizada
através de uma década de resistência, rastreada aos padrões nacionais conforme certificado
de calibração nº 0120/2003 INMETRO, do CTAI – LAMTE (Centro de Tecnologia em
Automação e Informática – Laboratório de Metrologia Elétrica).
Utilizaram-se as vidrarias calibradas com certificado de calibração por lote do
fabricante Pyrex, a balança utilizada foi uma AND – HR 200, com capacidade máxima de
210g, calibrada por conjunto de massas rastreado conforme normas internacionais.

METODOLOGIA
A validação do procedimento de limpeza do reator utilizado na preparação da
solução oral de ácido ascórbico a 20% foi realizada em três etapas: Primeiro, foram
elaborados o plano de validação, o protocolo de validação, o procedimento de limpeza a ser
validado e foram também definidos os limites de contaminação (através dos cálculos
apresentados mais adiante.). Em uma segunda etapa do processo, foi determinado,
laboratorialmente, o limite de detecção de resíduos do produto por condutimetria em
amostras diluídas do produto, e com isso foi verificada a eficácia da condutimetria como
método analítico na detecção de resíduos em concentrações muito baixa (equivalentes a
1ppm de ácido ascórbico) deste produto; Depois, em uma terceira etapa, após a limpeza do
reator ( de acordo com o procedimento validado), foi verificado por condutimetria se a
quantidade de resíduos estava realmente dentro dos limites pré – definidos.
RESULTADOS

1º) Etapa – Determinação do limite do contaminante


Para produtos de uso oral, que não apresentem risco específico (que possam causar
resistência bacteriana, dependência, citostáticos, produtos que possuam índice terapêutico
muito baixo, ou que tenham dose terapêutica menor que 1mg), é permitida uma quantidade
máxima de contaminante de “A” (QMC), sendo “A” um lote qualquer de Cepon®, e seu
contaminante o ácido ascórbico, de 1 a 10ppm (R. M. Macián,1999) no próximo lote de
produto a ser produzido “B”. Por segurança, definimos que a contaminação máxima no
próximo lote produzido deveria ser de 1ppm de ácido ascórbico. Definido a QMC, através
dos cálculos (Form.1) obtivemos a QMR -Quantidade máxima de resíduo do produto que
pode restar, após o procedimento de limpeza, em toda área do reator. Definido a QMR e o
volume total da água utilizada no enxágüe do reator após o procedimento de limpeza (no
nosso caso, para o nosso reator, definimos que um volume de 50l de água desionizada seria
suficiente), calculamos (For.2) a concentração máxima de ácido ascórbico (contaminante de
“A”) que pode estar presente na água do enxágüe.
Fórmula 1 Onde :
QMR : Quantidade máxima de contaminante
“A”* que pode restar no reator após o
Fs = 600 = 0,46 procedimento de limpeza. É dada em mg.
QMR = 1 x 1408,3 0,46
QMR = QMCMáx x VTt X
X
1300 QMC : quantidade máxima de contaminante de
Fs 1 “A” que pode passar para “B”**. Ficou
estabelecida no item acima que é de 1ppm.
VTt: É o volume total do reator. É de 1408,3L
QMR = 647mg de contaminante “A” Fs : É um fator de segurança e é dado pela
FA
em todo tanque. divisão do volume mínimo ( em litros ) de
Formula 2
produto que pode ser fabricado no reator pelo
volume máximo(em litros) que pode ser
Onde : fabricado no reator.
ConcMáx = QMR ConcMáx = 647 ConcMáx: É a concentração FA : É dado pela divisão do volume máximo de
máxima de contaminante de “A” ( em litros ) que pode ser fabricado no
VAex 50 reator, pelo volume de “A” (em litros)
“A” na água final de enxágüe
(em ppm) considerado na validação.
* “A” é um lote qualquer de
V : Volume de água utilizada Cepon®.Consideramos o ácido ascórbico como
para enxágüe (em litros) o contaminante deste produto.
Concmáx = 12,94mg/l = 12,94ppm arredondando : 10ppm
**”B” é um lote de um produto qualquer
produzido após um lote “A”.
2°) Etapa – Efetividade da condutimetria
como metodologia para a análise de traços
residuais.
Nesta etapa, foi medida a diferença de
condutividade entre a água desionizada e cinco
soluções diluidas de Cepon® com concentrações ppm x Variação da Condutividade

diferente equivalentes a 1ppm,5ppm,10ppm,100ppm


e 1000ppm de ácido ascórbico, a fim de se 1050
determinar se a condutimetria era realmente capaz 1000
950
de detectar estas variações de condutividade em 900
850
soluções com pequena concentração do produto. A 800
condutimetria foi capaz de detectar variações de 750
700
condutividade em uma solução diluída do produto 650
600
equivalente a 1ppm de ácido ascórbico 550

ppm
(“contaminante”) (Tab.1). O gráfico “ppm x 500
450
Condutividade”(Graf.1) mostra que existe uma 400
350
relação quase linear entre a concentração da Sol. 300
Oral de ácido ascórbico e a variação da 250
200
condutividade em relação a água desionizada. Note 150
100
que, como encontramos que a concentração máxima 50
na água de enxágüe (ConcMáx) deveria ser de 0
12,94ppm (For.2) e arredondamos para 10ppm, ppm0x 100 200 300 400
Variação da
podemos dizer que a variação máxima de Condutividade
Condutividade

condutividade entre a água desionizada e a água do


enxágüe deve ser cerca de 5,78µS (Tab.1). Gráfico 1

TABELA – 1 RESULTADOS DA VARIAÇÃO DE CONDUTIVIDADE* DAS


SOLUÇÕES DILUIDAS DE CEPON® EM RELAÇÃO A CONDUTIVIDADE DA ÁGUA
3°) Etapa DESIONIZADA

Nesta etapa, foi realizada, conforme o Concentração


procedimento padrão, a limpeza do reator após (equivalente
em ácido
1ppm 5ppm 10ppm 100ppm 1000ppm

a preparação do produto em questão. Após a ascórbico)


1,39 4,32 6,66 44,20 259,15
limpeza, foi recolhida uma amostra da água Medições da 1,37 4,27 6,65 44,18 259,10
final de enxágüe, sua condutividade foi condutividade
da solução
1,38 4,27 6,64 44,16 259,11
comparada com a da água desionizada. A Média 1,38 4,29 6,65 44,18 259,12
Condutividade
média da variação de condutividade, medida média da água
0,87 0,87 0,87 0,87 0,87
em triplicata, entre a água desionizada e a água desionizada
Variação de
do enxágüe foi de 0,0133 (Tab.2), ou seja, bem condutividade
5,78 (variação
entre a média
menor do que a variação máxima determinada CONCLUSÕES
das três
máxima de
condutividade
medições de
A condutimetria se .3,42
mostrou um método realmente eficaz
(5,78µS). O que comprova que o procedimento condutividade 0,51
na água do
43,32 258,25
de cada para a detecção de traços residuais do produto em questão.
enxágüe em
de limpeza físico -químico foi realmente solução E
relação à
e a pode, certamente, se constituir em uma alternativa
àgua
eficaz. condutividade
da água prática e barata na validação de limpeza de certos
desionizada)
produtos.
desionizada
Comprovou-se de acordo com os resultados apresentados
acima, que a média dos valores da variação de
condutividade da água do enxágüe em relação à água
desionizada foi de 0,0133µs (Tab.2), ou seja, menor do
que o limite determinado de 5,78µs (Tab.1). Portanto,
podemos afirmar que o procedimento físico - químico de
limpeza está validado.
TABELA – 2 VARIAÇÃO DA CONDUTIVIDADE* DA
ÁGUA DO ENXÁGUE EM RELAÇÃO A ÁGUA
DESIONIZADA
Condutividade Condutividade Variação de
da água da água do condutividade
desionizada enxágüe
0,88 0,89 0,01
0,88 0,90 0,02
0,87 0,88 0,01
Alexandre de Almeida Lopes Severo
Média :é0,0133
farmacêutico formado
pela
* Em Universidade
µS a 25°C Federal de Pernambuco e chefe do
Controle de Qualidade do Lapon Química e Natural LTDA;
Romildo Barreto é farmacêutico consultor; Anderson
Barboza – Garantia da Qualidade.
Contatos :
alexandresevero@pop.com.br

REFERÊNCIAS BIBLIOGRÁFICAS

Jeffery, Bassett, Mendham e Denney, Análise Química


Quantitativa- Vogel, 5° ED.; Londres, 1992, pág.: 422-
429.
R. M. Macian, VALIDACIÓN INDUSTRIAL. Su
aplicacion a la Indústria Farmacêutica y Ains.. Glatt
Labortecnic S.A. 1 Edición, Barcelona, 1999.
Harder, S.W., “The Validation of Cleaning Procedures”,
Pharm. Hnol. 8 (5), 29-34 (1984)
Fourman, G.L. and Mullen, M.V., “Determining Cleaning
Validation Acceptance Limits for Pharmaceutical
Manufacturing Operations”, Pharma. Technol. 17 (4), 54-
60 (1993)
McCormick, P.Y. and Cullen, L.F., in Pharmaceutical
Process Validation, 2 nd ED., edited by I.R. Berry and
R.A. Nash, 319-349 (19993)
Agalloco, J., “Points to Consider in the Validation of
Equipment Cleaning Procedures”, Journ. Parenteral Sc.
and Tech. 46 (5), 163-168 (1992).
Jenkins, K. M. and Vanderwielen, A. J., “Cleaning
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(4), 60-73 (1994).
FDA, “Guide to Inspection of Validation of Cleaning
Procedure” (Division of Field Investigation, Office of
Regional Operations, Office of Regulatory Affairs, July
1993.
Resolução – RDC n 210, de 04 de agosto de 2003 – Boas
Práticas de Fabricação de Medicamentos – ANVISA,
Agência Nacional de Vigilância Sanitária.