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Administração Cutânea de Fármacos - Desafios e Estratégias para o Desenvolvimento de Formulações Transdérmicas PDF
Administração Cutânea de Fármacos - Desafios e Estratégias para o Desenvolvimento de Formulações Transdérmicas PDF
Farmacêuticas
Básica e Aplicada Rev Ciênc Farm Básica Apl., 2010;31(3):125-131
Journal of Basic and Applied Pharmaceutical Sciences
ISSN 1808-4532
1
Departamento de Farmácia, Centro de Ciências Biológicas e da Saúde, Universidade Estadual da Paraíba, UEPB, Campina Grande, PB, Brasil.
2
Discente do Curso de Farmácia da Universidade Estadual da Paraíba, UEPB, Campina Grande, PB, Brasil.
3
Centro de Ciências Biológicas e Sociais Aplicadas, Universidade Estadual da Paraíba, UEPB, João Pessoa, PB, Brasil.
et al., 2007). Em razão disso, cada combinação fármaco/ (Swart et al., 2005). Portanto, as características ótimas
forma farmacêutica deve ser examinada individualmente para a absorção percutânea são, principalmente, baixo peso
com rigoroso critério de avaliação na etapa que precede o molecular e solubilidade adequada em meios hidrofílico e
desenvolvimento farmacotécnico (etapa de pré-formulação) hidrofóbico. No entanto, a quantidade que penetra na pele
para, somente após isso, realizar os estudos de permeação depende quase sempre da forma farmacêutica utilizada
cutânea e eficácia (Silva, 2008). (Brain et al., 2007).
Finalmente, pode-se presumir que, na tentativa de
desenvolver formulações que permitam a liberação eficiente Estratégias que permitem a permeação cutânea de
de fármacos através da pele, têm sido utilizadas várias fármacos
estratégias, conforme será relatado ao longo deste artigo.
Portanto, o objetivo desta revisão é relatar os principais É importante assinalar que o desenvolvimento de
obstáculos e vantagens da administração de fármacos pela formulações que garantam uma penetração eficiente através
via transdérmica, bem como expor as inovações estratégicas da barreira do estrato córneo é fundamental, já que a forma
em formulações e os métodos analíticos utilizados durante farmacêutica tem importância na absorção do fármaco.
o desenvolvimento de medicamentos para essa via. Nesse sentido, alguns aspectos devem ser considerados,
Dificuldades para permeação cutânea de tais como natureza e concentração de ingredientes ativos,
fármacos tipo de excipientes e tipo de sistema usado para transportar
A absorção de fármacos na pele é afetada por o fármaco.
vários fatores, tais como espessura, temperatura, grau de Como se pode observar, a natureza de alguns
hidratação, limpeza da pele, fluxo sanguíneo, concentração fármacos influencia diretamente o processo de permeação
de lipídios, número de folículos pilosos, função das cutânea. Por exemplo, o diclofenaco de dietilamônio
glândulas sudoríparas, raça, pH na superfície da pele e apresenta a capacidade de interagir com os fosfolipídeos
integridade do estrato córneo (Wokovich et al., 2006). A da pele, aumentando sua fluidez no estrato córneo e sua
pele é composta de duas camadas principais, a epiderme permeabilidade cutânea, pois faz com que os lipídios
e a derme, e uma terceira camada variável, chamada de passem de uma forma cristalina ordenada para uma forma
hipoderme, que é um tecido subcutâneo e adiposo (Figura líquida desordenada (Chorilli et al., 2007; Silva et al.,
1). 2009).
Nesse sentido, Oliveira (2008) assegura, em
seu estudo, que fármacos que apresentam uma elevada
hidrofilia, quando incorporados em formulações destinadas
à permeação da via cutânea, terá dificuldade em penetrar
o estrato córneo. Por outro lado, se apresentar elevada
lipofilia, terá tendência a ficar retido. Por esse motivo, é
importante que o fármaco não apresente um grau de lipofilia
muito elevado, mas que o seu equilíbrio hidrófilo-lipófilo
(EHL) permita a sua partição, o que acontece quando o
seu coeficiente de partição situar-se entre cerca de 1 a 3
(Oliveira, 2008).
Quanto aos excipientes farmacêuticos usados para
favorecer a permeação cutânea, os promotores de permeação
são substâncias farmacologicamente inativas que podem
permear ou interagir com os constituintes do estrato córneo
Figura 1. Representação esquemática da pele com suas respectivas quando incorporados em uma formulação transdérmica e,
camadas e apêndices. Fonte: Saude total. [Internet]. Histologia da desse modo, diminuir a resistência da pele à difusão do
pele [Citado 2010 Abr 12]. Disponível em: http://www.saudetotal.
com.br/prevencao/topicos/histologia.asp fármaco (Martins & Veiga, 2002). Além do uso desse tipo
A epiderme é a camada que protege a pele contra o de excipiente, pode-se utilizar sistemas modernos [Novos
ambiente externo. Ela apresenta, em sua superfície epitelial Sistemas Transportadores de Fármacos (New Drug Delivery
externa, o estrato córneo, que é uma camada de células System)], que aumentam a permeação de fármacos através
mortas, queratinosas e que funciona como uma barreira da pele, como é o caso de microemulsões, nanoemulsões
eficaz contra micro-organismos patogênicos, além de e nanopartículas (Silva et al., 2009; Zhao et al., 2009b).
controlar a permeação de componentes pela pele, sendo, na Ainda há métodos físicos, como iontoforese, microagulhas
verdade, o estrato córneo considerado a principal barreira e microdermoabrasão, que envolvem uma alteração direta
à permeação dos fármacos através da pele (Chorilli et al., da pele para promover a permeação dos fármacos (Kaushik
2007; Gill et al., 2009). et al., 2001; Prausnitz, 2004; Gill et al., 2009).
Outros aspectos a serem levados em consideração
são os inerentes à formulação, pois a natureza do fármaco e Promotores químicos de permeação
o tipo de forma farmacêutica interferem demasiadamente na
absorção percutânea. O fluxo transdérmico é grandemente Os promotores de absorção cutânea possuem
influenciado pelo coeficiente de partição e pela solubilidade capacidade de hidratação e podem alterar a composição,
em água, visto que moléculas de alta polaridade e de as propriedades físico-químicas, a organização lipídica e
grande tamanho encontram dificuldade para penetração proteica inter e intracelular do estrato córneo, diminuindo,
reversivelmente, a sua função barreira e/ou aumentando o aplicação clínica no tratamento de cicatrizes, acnes e
coeficiente de partilha do fármaco, proporcionando uma outras terapêuticas dermocosméticas. O procedimento
difusão adequada do mesmo através da pele (Thomas & de microdermoabrasão consiste na aplicação direta sobre
Panchagnula, 2003; Chorilli et al., 2007). Os promotores a pele de um equipamento mecânico gerador de pressão
químicos de permeação atuam essencialmente na via negativa e pressão positiva simultâneas, em que são
intercelular de permeação. Consequentemente, a seleção utilizados microgrânulos de óxido de alumínio (100 a
de um promotor de permeação, para aumentar o alcance do 140 micras), quimicamente inertes, jateados pela pressão
fármaco, é uma tarefa difícil, que envolve vários fatores, positiva sobre a superfície cutânea em uma velocidade
tais como a natureza e concentração dos princípios ativos passível de controle, provocando erosão nas camadas da
e excipientes e o tipo de sistema de transporte utilizado epiderme, sendo, ao mesmo tempo, sugados pela pressão
(Escribano et al., 2003). negativa os resquícios dos microcristais e células córneas
Além disso, essas substâncias químicas devem em disjunção (Barba & Ribeiro, 2009). Para distribuição
permitir que as propriedades de barreira da pele retornem transdérmica de fármacos, esses dispositivos deverão
rápida e completamente quando removidos da mesma passar por adaptações, de modo a se alcançar uma baixa
(Chorilli et al., 2007). São exemplos disso alcoóis, variabilidade na remoção do estrato córneo (Gill et al.,
pirrolidonas, tensoativos monoterpenos, ácidos graxos 2009).
e agentes hidratantes, como a ureia. O miristato de
isopropila como fase interna e uma mistura de brometo
de hexadeciltrimetilamônio (CTAB)/etanol (1:1) como
tensoativo aumentam, significativamente, a solubilidade
dos anti-inflamatórios não esteroidais, entre os quais o
naproxeno, conforme evidenciam Oliveira et al. (2004).
Atualmente, as ciclodextrinas representam um novo
grupo de excipientes com boas perspectivas e capacidade
de incrementar a liberação e permeação de fármacos através
da pele com, respectivamente, ação local e sistêmica,
diminuindo o tempo de latência (lag time) (Martins &
Veiga, 2002; Cal & Centkowska, 2008; Rasheed et al.,
2008). Essas substâncias são oligossacarídeos cíclicos,
constituído por (α-1,4)-ligadas a α-D-glucopiranose
unidades, formando estruturas cíclicas tronco-cônicas com Figura 2. Represenção da iontoforese na liberação de um fármaco
uma relativa hidrofobia na cavidade central e hidrofilia na para corrente sanguínea. Figura adaptada de Alevatto (2007).
exterior (Manca et al., 2005; Cunha-Filho & Sá-Barreto,
2007).
al., 2009). Estes podem ser encapsulados nas microagulhas consideradas, portanto, como sistemas terapêuticos
e liberados na corrente sanguínea através de um adesivo nanotecnológicos que apresentam grandes possibilidades
colocado na pele, tal como acontece com os adesivos de de promover a permeação e o direcionamento eficiente
nicotina (Sullivan, 2008). Microagulhas têm, geralmente, de fármacos através da pele (Silva et al., 2010). Tais
um mícron de diâmetro, com intervalo de 1-100 mícrons afirmações são asseveradas nas citações de Silva et al.,
de comprimento, e são fabricados com diversos materiais, (2009) e Teichmann et al., (2007), quando argumentam que
como metais, silício, dióxido de silício, polímeros e vidro isso é justificado pelas propriedades de solubilizar fármacos
(Jain et al., 2008). hidrofílicos em meios lipofílico, lipofílicos em meio aquoso
e anfifílicos na interface óleo/água, além de atuarem como
promotores de permeação de vários fármacos, devido ao
reduzido tamanho das gotículas formadas, assim como
ao seu alto conteúdo de tensoativo, que desorganiza os
lipídeos da pele.
Em consonância com o acatado nos dizeres de
Teichmann et al., (2007), a distribuição transdérmica de
fármacos em microemulsões é baseada nos diferentes
processos de partição entre as gotículas do sistema, a
fase contínua e a pele. Assim, a baixa tensão interfacial
e a flutuação contínua e espontânea das interfaces
nas microemulsões facilitam a transição do fármaco,
diminuindo o lag time quando comparadas com outras
Figura 4. Concepção básica de dispositivos de administração de formulações convencionais.
fármacos por microagulhas. Agulhas com ou sem centro de canais Apesar das microemulsões, por si só, permitirem
ocos são colocadas na superfície da pele para que elas penetrem no
estrato córneo e epiderme sem alcançar as terminações nervosas a liberação transdérmica de fármacos, formulações sem
presentes na derme superior. Figura adaptada de Daniels (2004). promotores de permeação podem não ultrapassar com
facilidade o estrato córneo conforme foi observado nos
estudos de Silva et al., (2009), o que foi justificado por
Sistemas de liberação de fármacos ter havido uma possível afinidade do fármaco, no caso o
diclofenaco de dietilamônio, pelo sistema. Outra técnica
O desenvolvimento de sistemas que permitam a abordada na literatura especializada, para aumentar
passagem de uma quantidade suficiente de fármaco através penetração de microemulsões através do estrato córneo,
da pele para a corrente sanguínea em um tempo hábil é foi descrita por Peira et al., (2007) e baseia-se no fato de
um desafio para os farmacêuticos. Nesse sentido, novos as células epiteliais apresentarem cargas negativas em sua
métodos de distribuição de fármacos em escala nanométrica superfície. Assim sendo, os epitélios podem ser seletivos
têm sido extensivamente pesquisados. A produção de tais a sistemas de entrega positivamente carregados, que
formulações envolve não apenas o sistema de liberação, interagem com as células aumentando a permeabilidade
mas também uma forma de administração adequada que do fármaco e prolongando o seu efeito farmacológico.
permita a liberação do princípio ativo do sistema em Dessa forma, a utilização de microemulsões carregadas
que está inserido. A recente tendência para o reforço da positivamente com agentes catiônicos é considerada
solubilidade/biodisponibilidade de fármacos baseia-se em sistemas de distribuição potentes para diversos fármacos.
sistema lipídicos, como microemulsões, nanoemulsões, As nanopartículas podem, também, ser utilizadas
dispersões semissólidas, nanopartículas lipídicas sólidas e como sistemas de liberação tópica de fármacos, visto
lipossomas, entre outras formas farmacêuticas (Silva et al., que, apresentando boa estabilidade física, aumentam
2009; Zhao et al., 2009b). a estabilidade de agentes ativos que sofrem hidrólise,
Esses sistemas transportadores de fármacos são oxidação e decomposição fotoquímica, podendo ser
capazes de compartimentar a substância ativa e direcioná- incorporadas em formas farmacêuticas lipofílicas (Jenning
la para os alvos em que deverá exercer o seu efeito & Gohla, 2001; Castro & Ferreira, 2008). Em consonância,
farmacológico, além de poder controlar sua velocidade a penetração na pele é reforçada, principalmente, devido
de liberação sem alterar a estrutura química da molécula a um aumento de sua hidratação, o que é ocasionada
transportada. Nesse sentido, podem ser citados os sistemas pela formação de uma película oclusiva na superfície da
reservatórios, nos quais o fármaco se encontra separado pele por algumas nanoparticulas, como SLNs (solid lipid
do meio de dissolução através de um revestimento, uma nanoparticles) (Benson, 2005). Não obstante, Zhao et al.,
membrana ou uma interface, devendo transpor essas (2009a) asseveram que as nanopartículas não penetram pelo
barreiras para ser liberado para o meio. As microemulsões estrato córneo quando incorporadas em géis e cremes que
são sistemas reservatórios em que a fase interna constitui não permitem a liberação do fármaco das nanopartículas;
um microambiente dimensionalmente restrito, com daí a necessidade da utilização de um sistema que permita
propriedades particulares, podendo ligar ou associar essa liberação, como as espumas, que apresentam baixa
moléculas com diferentes polaridades (Oliveira et al., densidade e habilidade de alterar a hidratação de pele
2004; Silva et al., 2010). (Purdon et al., 2003; Zhao et al., 2009a). Como resultados
As microemulsões apresentam excelente taxa desses benefícios, a adesão do paciente é melhorada quando
de penetração em camadas profundas do estrato córneo comparada às formas convencionais (McCarty & Feldman,
quando comparadas a formulações convencionais, sendo 2004).
Metodologias de estudo In Vitro para formulações estudos com membranas naturais, ou seja, pele humana e
transdérmicas de animais (Sato et al., 2007). No entanto, os experimentos
feitos em membranas biológicas estão, também, sujeitos
No que concerne à liberação do fármaco e à sua a alterações, já que a pele dessecada apresenta diferenças
penetração nas camadas da pele após a aplicação tópica, se em relação à pele viva, podendo até mesmo o estrato
faz necessário realizar estudos que caracterizem o processo córneo, que é um tecido formado por células mortas, sofrer
de difusão e permeação de fármacos após a aplicação tópica. alterações anatômicas em virtude da degradação que ocorre
Os testes in vitro permitem avaliar alguns fenômenos que na epiderme viável após excisão (Venter et al., 2001).
ocorrem entre a aplicação do produto e o efeito medido
farmacologicamente, de modo rápido e sem interferência CONCLUSÕES
de fatores biológicos, apesar de não simular a membrana
biológica (Sato et al., 2007). O método aprovado pelo Os desafios implicados no desenvolvimento de
FDA para testes de permeação e dissolução de preparações formas farmacêuticas transdérmicas são direcionados,
tópicas utiliza célula de difusão de Franz, que tem como sobretudo, a favorecer da eficiente liberação e permeação
maior vantagem a aplicabilidade da primeira lei de Fick na dos princípios ativos através das camadas da pele, que se
sua forma mais simples (Cal & Centkowska, 2008). apresentam como barreira à penetração de fármacos. Assim,
A célula vertical tipo Franz (Figura 5) apresenta um diversas estratégias têm sido pesquisadas e os modernos
compartimento doador e outro receptor, que é preenchido estudos farmacêuticos apontam para o uso de promotores
com uma solução receptora capaz de criar uma condição de de permeação, bem como o emprego da nanotecnologia
não saturação do sistema dinâmico e que é designada como no desenvolvimento e produção de sistemas de liberação
condição sink. Entre os compartimentos supracitados, é de fármacos com capacidade de promover sua permeação
colocada a membrana, que pode ser artificial (acetato de através da pele. Sobre isso, destacando-se novas formas
celulose, que é hidrofílica) ou biológica (pele de coelhos, farmacêuticas, como as microemulsões, nanoemulsões
ratos, porco, humana obtida de autópsias ou de cirurgia e nanopartículas, que apresentam propriedades físico-
plástica). Em ensaio, Silva et al., (2009) montaram um químicas e parâmetros farmacotécnicos adequados para o
sistema com cerca de seis células individuais, conectadas uso transdérmico.
a um banho termostatizado (37 ± 0,5°C) sob agitação
magnética constante por um período de 12 horas, para um ABSTRACT
perfil cinético de liberação e de 24 horas para um perfil
cinético de permeação. Cutaneous administration of drugs: challenges
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formulations
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