Mikulski é bisneta de imigrantes vindos da 

Polônia. É a mais velha das três filhas de Christine Eleanor

e William Mikulski.[2][3] Ela nasceu e cresceu na Highlandtown, um bairro de East Baltimore. Durante
seus anos de ensino médio no Instituto de Notre Dame, ela trabalhou na mercearia de seus pais.
Depois de se formar, ela teve seu mestrado em trabalho social (RSU) da Universidade de Maryland.
Ela trabalhou como assistente social no Departamento de Serviços Sociais de Baltimore, ajudando a
ensinar crianças e idosos sobre o Programa Medicare. Mikulski se tornou mais tarde uma ativista,
quando ouviu falar sobre os planos de se construir uma estrada que iria passar por cima de alguns
bairros da cidade . Ela ajudou a organizar as comunidades de ambos os lados da cidade e parou a
construção da estrada.

Carreira política
Mikulski recebeu destaque nacional, quando em uma conferência em 1970 declarou em seu discurso
dizendo que A América não é um caldeirão[4],a partir daí foi por dez anos congressista, entre 1977 e
1987, quando afastou-se do cargo para tomar posse como senadora de Maryland.

Carreira no senado
Em setembro de 2009, foi revelado que durante a eleição presidencial de 2000, o presidente Bill
Clinton sugeriu a Al Gore que Mikulski fosse indicada a ser sua candidata a vice, mas Gore