3º.

Encontro Nordeste de Ciência e Tecnologia de Polímeros

28 a 30 de novembro de 2016, Fortaleza-CE
Local: EMBRAPA Agroindústria Tropical.

FILMES DE QUITOSANA/MONTMORILONITA PARA ENCAPSULAMENTO DE

IBUPROFENO

Albaniza A. Tavares1D, Pedro H. C. Lima2IC, Suédina M. L. Silva3, Eduardo L. Canedo4

1 - Universidade Federal de Campina Grande, Programa de Pós-Graduação de Ciência e Engenharia de

Materiais, Campina Grande-PB, 58429-900, albaniza.alves@gmail.com
2 - Universidade Federal de Campina Grande, Depto. de Engenharia de Materiais, Campina Grande-PB,
58.429-900, pdolima123@gmail.com
3 - Universidade Federal de Campina Grande, Depto. de Engenharia de Materiais, Campina Grande-PB,
58.429-900, suedina@dema.ufcg.edu.br
4 - Universidade Federal de Campina Grande, Depto. de Engenharia de Materiais, Campina Grande-PB,
58.429-900, ecanedo2004@yahoo.com

RESUMO
Filmes de quitosana/montmorilonita, sem e com a incorporação do ibuprofeno, foram preparados, pela
técnica de intercalação por solução. Os filmes, o fármaco e a argila foram caracterizados por
difratometria de raios X (DRX) a fim de analisar a formação de bionanocompósito. A espectroscopia na
região do ultravioleta (UV-Vis) foi aplicada para analisar a cinética de liberação controlada do fármaco e
os filmes utilizados neste ensaio foram também caracterizados por microscopia eletrônica de varredura
(MEV). Os resultados sugerem que as interações entre a quitosana e a montmorilonita foram efetivas e
que o bionanocompósito apresentou morfologia intercalada desordenada. Os resultados do estudo de
liberação do fármaco demonstraram que a incorporação da montmorilonita ao sistema proporcionou uma
taxa de liberação mais lenta do fármaco, que pode ser atribuída a uma maior acomodação das
moléculas da droga às galerias do filossilicato. Evidenciando, assim, a produção de bionanocompósitos,
utilizando-se um insumo regional, desenvolvimento de materiais poliméricos com alto valor agregado,
para aplicações no setor biomédico, com eficiência de encapsulamento e liberação controlada do
referido fármaco na matriz de quitosana/montmorilonita.

Palavras-chaves: filmes, quitosana, montmorilonita, fármaco, ibuprofeno.

INTRODUÇÃO
O ibuprofeno (IBU), ácido acético -metil-4-(2-metilpropil)-benzeno, é um importante fármaco anti-
inflamatório não esteroide hidrofóbico (1). Utilizado no tratamento de artrite reumatóide, osteoartrite e dor
moderada, seu uso frequente ou em altas dosagens pode provocar efeitos colaterais frequentes que
afetam o trato gastrintestinal e o sistema nervoso central (2). Problemas que podem ser reduzidos por
uma formulação capaz de controlar a liberação deste fármaco e melhorar sua eficácia terapêutica. Outro
fator que exige uma formulação de liberação controlada é a meia-vida curta (1-3 h) do IBU (3).
Polímeros biodegradáveis são úteis como sistema de liberação controlada de fármacos. Dentre eles, a
quitosana tem sido extensivamente investigada para aplicações biomédicas (4–6). A quitosana é um
polissacarídeo natural, semicristalino, catiônico composto de unidades de repetição de D-glucosamina e
N-acetil-glucosamina obtida a partir da desacetilação da quitina (7), principal componente da carapaça
de crustáceos e o segundo polissacarídeo mais abundante na natureza, perdendo apenas para a
celulose (8). Este biopolímero pode ser facilmente dissolvido em soluções de ácidos fracos, devido à
protonação de seus grupos amina, sendo o ácido acético o solvente mais empregado. E por apresentar
alta hidrofilicidade, em função do grande número de grupos hidroxila e grupos amina presentes na sua
cadeia polimérica, apresenta propriedades específicas (antimicrobianas e mucoadesiva) que possibilita
sua utilização como biomaterial na forma de micropartículas, gel, microfibras e membranas (9). Este
biopolímero tornou-se interessante não só por ser oriundo de um recurso renovável abundante, mas
também por ser biocompatível, biodegradável, apresentar capacidade antioxidante, antimicrobiana, anti-
inflamatória, cicatrizante e quando em contato com células humanas não provocar reações adversas.
Além do mais, pode ser degradado por enzimas amplamente encontradas no corpo humano gerando
resíduos não tóxicos (6).
Para aplicação em sistema de liberação controlada de fármacos, a quitosana é, geralmente, reticulada
com diversos agentes de reticulação, tais como glutaraldeído, formaldeído, tripolifosfato, etileno-glicol, e
dissulfureto de éter diglicidílico (10, 11) e pode ser amplamente utilizada na liberação controlada de
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fármacos no estômago por via oral. Outra abordagem, tem sido o uso de retículos poliméricos
interpenetrantes (IPN) de quitonana com metil celulose, com poli(óxido de etileno-g-acrilamida) e com
acriloamida-g-poli(álcool vinílico) (12, 13) e, o uso de blendas de quitosana com polímeros hidrofílicos
sintéticos tais como poli(acetato de vinila) (14), poli etilenoglicol (15), poli(óxido de etileno) (12) e
poli(álcool vinílico) (13). Contudo, estudos sobre o desenvolvimento de híbridos quitosana/argila para
sistemas carreadores de fármacos não tem sido tão difundidos. Mas, é sabido que híbridos de
quitonana/argila têm um grande potencial em formulações de liberação controlada de IBU devido aos
vários benefícios que podem ser alcançados com esta associação. Dentre eles se destacam: (a) a
intercalação da quitosana catiônica nas galerias da argila pode resultar na neutralização da forte ligação
da droga (fármaco) catiônica com a argila aniônica; (b) a solubilidade da quitosana no pH do suco
gástrico irá diminuir e com isso minimizar a liberação prematura da droga; (c) a quitosana catiônica, ao
contrário da argila, proporciona a possibilidade de carregamento (imobilização) de drogas carregadas
negativamente e (d) os grupos amina presentes na quitosana são sítios para imobilização do fármaco. A
solubilidade limitada, no pH gástrico, dos híbridos quitosana/argila carreados com o fármaco oferece
vantagens significativas para liberação da droga em sítios específicos pois não são destruídos pelo pH
ácido do estômago e na presença de enzimas digestivas (16).
Como o número de estudos que trata do encapsulamento do fármaco Ibuprofeno (IBU) em híbridos
quitosana/montmorilonita é limitado (17, 18) e sabendo-se dos vários benefícios que podem ser
alcançados com este desenvolvimento, o objetivo do estudo foi preparar esse tipo de sistema e verificar
a eficiência do encapsulamento do fármaco, bem como elucidar alguns fatores ainda não esclarecidos.

MATERIAIS E MÉTODOS
Os materiais utilizados foram os seguintes:
 Quitosana na forma de pó, com grau de desacetilação de aproximadamente 95%, fornecida pela
Polymar-Fortaleza/CE, utilizada como matriz na preparação dos bionanocompósitos;
 Argila montmorilonita sódica comercial Cloisite® Na +, fornecida pela Southem Clay Products,
Texas/EUA, foi empregada como nanocarga para preparação dos bionanocompósitos;
 Ácido acético glacial P.A de 99,9%, usado como solvente para a quitosana fornecido pela Vetec;
 Hidróxido de sódio utilizado para ajustar o pH da solução de quitosana, bem como assegurar a
completa neutralização das membranas do biopolímero e dos bionanocompósitos, fornecido pela
Vetec;
 Ibuprofeno (Ibu) - (C13H18O2), fornecida na forma de pó pela Sigma Aldrich – São Paulo/SP,
utilizada como fármaco modelo para estudo da liberação controlada e prolongada em membranas do
biopolímero e dos bionanocompósitos;
 Álcool etílico 70%, fornecido pela Sigma – Aldrich - São Paulo/SP, utilizado como solvente do
fármaco Ibuprofeno;
 Solução tampão fosfato - PBS 0,1M (pH 7,2) fornecido pela Sigma Aldrich – São Paulo/SP, utilizado
como um meio para simular os fluidos corpóreos no estudo in vitro da liberação controlada do
fármaco pela técnica de espectrofotometria na região do ultravioleta-visível (UV-visível).

O biofilme de quitosana foi preparado seguindo o método descrito por Darder e colaboradores (19). Em
resumo, foi preparado uma solução de quitosana pela dissolução de 1g de quitosana em 100 mL de uma
solução a 1% (v/v) de ácido acético sob agitação magnética a 45°C por 2h. Em seguida, essa solução foi
filtrada a vácuo para remover o material insolúvel e o filtrado foi vertido em placa de Teflon e
acondicionado em temperatura ambiente para evaporação do solvente e formação do biofilme. Para a
produção do bionanocompósito quitosana/montmorilonita este segue o mesmo principio descrito
anteriormente com a diferença que nesta etapa é necessário o ajuste do pH da solução de quitosana
para 4,9 com adição de uma solução de hidróxido de sódio 1M sob agitação, procedimento necessário
para promover grupos amina protonados (-NH 3+) na estrutura da quitosana. Dado que a acidez do grupo
amina primário (pKa) na estrutura da quitosana é 6,3, um valor final de pH igual a 5 na mistura
quitosana/montmorilonita protonará 95% dos grupos amina. Nesta etapa ainda se fez necessário a
preparação de uma dispersão de montmorilonita/água destilada na concentração de 1% sob agitação
mecânica a 50°C ± 2ºC por 30 min. A solução de quitosana foi adicionada às dispersões da argila,
visando obter o biofilme de quitosana/montmorilonita com 5% em massa de argila mantida sob agitação
mecânica a 1200 rpm na temperatura de 50°C ± 2ºC por 4h. Em seguida a mesma foi vertida em placa
Teflon e seca em temperatura ambiente até a formação dos filmes. Após a formação dos filmes em
ambos os casos, estes são neutralizados com uma solução de hidróxido de sódio a 1M por 30 minutos e
em seguida lavados, com água destilada, até pH neutro e secos a temperatura ambiente novamente. Já
a metodologia adotada na preparação dos filmes de quitosana e quitosana/montmorilonita carreados
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com ibuprofeno foi a seguinte: o Ibu, a uma concentração de 10% em relação à massa de quitosana, foi
adicionado as soluções de quitosana e quitosana/montmorilonita as quais foram mantidas sob agitação
magnética por 24h. Em seguida, vertidas em placas de Teflon e secas em temperatura ambiente.
As medidas de DRX dos filmes, fármaco e argila foram realizadas em equipamento Shimadzu XDR 7000
a 40kV e 30mA, com comprimento de onda CuK 1,5418 Å, em um intervalo de 2θ entre 2,0 e 12,0° e
velocidade de varredura de 2°/min. O estudo, in vitro, da liberação do ibuprofeno incorporado ao filme de
quitosana e quitosana/montmorilonita com 5% em massa de argila foi adaptado de estudos realizados
por Depan e colaboradores (20). Em que cada biofilme foi imerso em 50 ml de solução tampão - PBS 0,1
M (pH 7,2), utilizada como meio de diluição, e mantidos sob continua agitação (100rpm) a temperatura
de 37ºC em uma incubadora Shake modelo IKA-KS4000i. Para avaliar o percentual de ibuprofeno
liberado nos filmes uma alíquota de aproximadamente 3 ml desse sistema foi retirada após intervalos de
tempos pré-determinados que totalizaram uma análise com duração de 73 horas. Após retirada da
alíquota para ser quantificada pelo espectrofotômetro Shimadzu modelo UVmini - 1240, a mesma era
reposta a sua solução de origem. E então através do valor de absorbância médio, obtido a partir de duas
leituras em igual a 222 nm (comprimento de onda característico do fármaco estudado) foi possível
calcular a fração liberada do fármaco contido na alíquota de PBS.
Para análise microestrutural da área superficial do biofilme antes e depois de ser submetido ao ensaio in
vitro da liberação do Ibuprofeno, foi utilizado um microscópio eletrônico de varredura Tescan modelo
Vega 3,com tensão de 20Kv. As amostras foram recobertas com uma fina camada de ouro utilizando um
metalizador Sanyuelectron modelo QuickCoater SC-701.

RESULTADOS E DISCUSSÃO
Os padrões de difração de raios X do ibuprofeno (IBU), montmorilonita (CL), filmes da quitosana (Q9),
quitosana/ibuprofeno (Q9IBU), da matriz com 5% em massa de argila (Q9CL51) e da matriz com a
incorporação do fármaco (Q9CL51IBU) estão apresentados na Figura 1.

Figura 1. Difratogramas do fármaco (IBU), argila montmorilonita (CL), filme de quitosana (Q9), filme
quitosana/montmorilonita (Q9CL51) e filme quitosana/montmorilonita/ibuprofeno (Q9CL51IBU).

De acordo com o difratograma correspondente a montmorilonita (CL), esta apresenta um pico de

reflexão (001) com 2θ aproximadamente em 6,0°, correspondendo a uma distância interplanar basal
(d001) de 1,47 nm, característico da montmorilonita sódica (natural ou ativada) (21).
No difratograma do filme de quitosana (Q9) observa-se um pico alargado em torno de 10º característico
da quitosana comportamento típico de polímeros semicristalinos, com picos de bases largas iniciados
entre aproximadamente 7º e 10º corroborando com o difratograma apresentado por Baskar e Kumar
(22). A quitosana possui um perfil semicristalino devido às fortes interações intra e intermolecular,
caracterizado pelas pontes de hidrogênio formadas entre os grupos amina, álcool, amida e outros grupos
funcionais presentes na molécula de quitosana. Essas fortes interações fornecem certa organização à
estrutura cristalina da quitosana (23). O difratograma do filme de quitosana/montmorilonita contendo 5%
em massa de argila (Q9CL51) mostram a ausência do pico dereflexão (001) referente à montmorilonita e
um deslocamento de pico para valores menores de 2θ, em torno de 3,0 º isto indica que, possivelmente,
a quitosana está posicionada entre as camadas da montmorilonita e que houve a formação de um
bionanocompósito com estrutura intercalada desordenada, devido às interações dos grupos funcionais
amina protonado (-NH3+), presente na estrutura da quitosana, com os grupos hidroxílicos (OH-)
presentes nas camadas octaédricas da montmorilonita (19). No que se refere a droga Ibuprofeno é
possível observar sua alta cristalinidade pela presença de um pico intenso na região 2θ em
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aproximadamente 6º (2), sendo este utilizado para identificação do fármaco para as composições que
utilizarem esta substância ativa. Os difratogramas das composições Q9IBU e Q9CL51IBU não
apresentaram picos característicos do ibuprofeno, possivelmente pelo fato do fármaco está disperso em
nível molecular na quitosana, ou intercalada no sistema híbrido e não foram encontrados cristais na
matriz carregada com a droga conforme estudo realizado por Hua e colaboradores (24) com fármaco de
características semelhantes ao do ibuprofeno.
A avaliação da liberação, in vitro, do ibuprofeno carreado nos filmes (Q9IBU e Q9CL51IBU) pela técnica
de espectrofotometria na região do ultravioleta (UV-Vis) foi realizada para quantificar a fração liberada do
fármaco quando estes estiverem submetidos aos fluidos corporais, para isto foi utilizado uma solução
tampão como meio simulador. A Figura 2, portanto apresenta os perfis dessa liberação, in vitro, do
ibuprofeno carreado nos filmes. Foi possível observar que os filmes apresentaram perfis de liberação
idênticos, comprovado pela queda da fração liberada do fármaco após decorridos 24 horas de ensaio,
em seguida retomaram o mesmo perfil, aumentando a fração de massa liberada do fármaco após 30
horas de ensaio. O filme Q9CL51IBU apresentou um perfil mais estável e controlado da fração liberada
do fármaco, ou seja, favoreceu um maior tempo de difusão das moléculas do fármaco no sistema,
provavelmente pela maior acomodação das moléculas do ibuprofeno nas galerias do argilomineral
montmorilonita, conforme indicado nos resultados de difratometria de raiox X e em outros estudos
realizados pelo grupo de pesquisa Nanopol (9, 25).

Figura 2. Perfil de liberação do ibuprofeno carreado nos filmes de quitosana (Q9IBU) e

quitosana/montmorilonita (Q9CL51IBU).

Quanto à análise microestrutural, a Figura 3 apresenta a micrografia da área superficial do filme de

quitosana/montmorilonita/ibuprofeno (Q9CL51IBU) antes (a) e depois (b) do ensaio in vitro com solução
tampão. Com ampliação de 1500x foi possível observar que na micrografia do filme antes de ser
submetido ao ensaio (Figura 3a) a interação que entre a quitosana, montmorilonita e ibuprofeno gerou
uma boa dispersão na superfície do filme, porém, com a presença de alguns aglomerados que pode ser
atribuído a agrupamento de partículas de argila ou dos cristais de ibuprofeno na matriz devido a pobre
solubilidade do fármaco em meio ácido (26) (HAN et al., 2010). Com relação ao filme após ser submetido
ao ensaio in vitro (Figura 3b) observa-se a presença de vazios/poros que pode ser atribuído a remoção
dos cristais do fármaco ibuprofeno.

(a) (b)

Figura 3. Micrografias da área superficial do filme quitosana/montmorilonita/ibuprofeno (Q9CL51IBU)

antes (a) e depois (b) do ensaio in vitro com solução tampão.
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CONCLUSÕES
Filmes, sem e com a incorporação de ibuprofeno na quitosana e quitosana/montmorilonita com 5% em
massa de argila foram preparados pelo método de intercalação por solução e de acordo com os
resultados de difratometria de raios X (DRX) e microscopia eletrônica de varredura (MEV) ficou
evidenciado que ocorreu uma efetiva interação entre o biopolímero quitosana e a argila e que houve a
formação de bionanocompósito de morfologia intercalada desordenada. Foi possível também observar
por micrografia que o filme Q9CL51IBU após ser submetido ao ensaio in vitro com solução tampão
apresentou a formação de poros/vazios que podem estar relacionados com a remoção do fármaco do
filme. A presença do ibuprofeno na quitosana/montmorilonita não afetou a formação de
bionanocompósitos. Quanto à avaliação da liberação do ibuprofeno ficou evidenciado que a incorporação
da argila a quitosana favoreceram a uma taxa de liberação do ibuprofeno mais lenta promovendo o
controle da liberação do fármaco de forma mais efetiva.

REFERÊNCIAS BIBLIOGRÁFICAS
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26. Han YS, Lee SH, Choi KH, Park I. 2010. J. Phys. Chem. Solids. 71(4):464–67

AGRADECIMENTOS
Os autores agradecem a CAPES pelo financiamento do projeto e concessão da bolsa. Aos Laboratórios
de Nanocompósitos Poliméricos (Nanopol), onde este projeto foi desenvolvido, ao Laboratório de
Avaliação e Desenvolvimento de Biomateriais do Nordeste (CERTBIO) pela realização do ensaio de
DRX e ao Laboratório Multidisciplinar de Materiais e Estruturas Ativas (Lammea) pela realização do
ensaio de MEV.
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Nome completo do Albaniza Alves Tavares

apresentador:
Nome completo do autor Albaniza Alves Tavares
principal:
email para contato: albaniza.alves@gmail.com
É sócio da ABPOL?? SIM x NÃO

No caso do autor principal não ser o apresentador, indicar qual dos autores será o
apresentador do trabalho!! Lembrando que o certificado de apresentação será emitido em
nome do apresentador do trabalho.

Em qual dos temas abaixo se enquadra seu trabalho?? (assinale numerada caso haja
preferencia por mais áreas).

A- Compósitos poliméricos e compósitos de base lignocelulosica

B- (Bio)polímeros, polímeros biodegradáveis e aplicações.
C- Blendas, nanocompósitos e modificação de (bio)polímeros.
x D- Processos de liberação controlada com base em (bio)polímeros e suas
aplicações.
E- Processamento e caracterização de polímeros.
F- Nanofibras e nanoestrutura com base em (bio)polímeros.
G- Outros.