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Visando um ponto quente de biossíntese da parede celular

Cite isto:Nat. Prod. Rep.,2017,34,909 Anna Muller, abAnna Klöcknerabe Tanja Schneider *ab
Publicado em 04 de julho de 2017. Baixado por UNIVERSIDAD SAO PAULO em 10/02/2022 16:17:50.

Cobertura: até 2017

A história aponta para a rede biossintética da parede celular bacteriana como um alvo muito eficaz para a intervenção antibiótica, e vários inibidores de produtos naturais foram descobertos. Além da inibição de enzimas envolvidas

na síntese de várias etapas da camada macromolecular, em particular, a interferência com substratos ligados à membrana e intermediários essenciais para as reações biossintéticas provou ser uma estratégia antibacteriana valiosa.

Um alvo proeminente na via biossintética do peptidoglicano é o lipídio II, que representa um “calcanhar de Aquiles” específico para o ataque de antibióticos, pois é facilmente acessível do lado de fora da membrana citoplasmática. O

lipídio II é um alvo não proteico único que é uma das moléculas estruturalmente mais conservadas nas células bacterianas. Notavelmente, o lipídio II é mais do que apenas uma molécula alvo, uma vez que o sequestro do precursor

da parede celular pode ser combinado com atividades antibióticas adicionais, como a ruptura da integridade da membrana ou a desintegração de máquinas multienzimáticas ligadas à membrana. Dentro da bicamada de

membrana, o lipídio II provavelmente está organizado em manchas específicas de fosfolipídios aniônicos que formam uma “plataforma de aterrissagem” específica para antibióticos. A natureza inventou uma variedade de diferentes

“ligantes de lipídio II” de pelo menos 5 classes químicas, e suas atividades antibióticas podem variar substancialmente dependendo das propriedades físico-químicas dos compostos, como anfifilicidade e carga, e assim desencadear

diversos efeitos celulares que são decisivos para atividade antibiótica. como a ruptura da integridade da membrana ou a desintegração de máquinas multienzimáticas ligadas à membrana. Dentro da bicamada de membrana, o

lipídio II provavelmente está organizado em manchas específicas de fosfolipídios aniônicos que formam uma “plataforma de aterrissagem” específica para antibióticos. A natureza inventou uma variedade de diferentes “ligantes de

lipídio II” de pelo menos 5 classes químicas, e suas atividades antibióticas podem variar substancialmente dependendo das propriedades físico-químicas dos compostos, como anfifilicidade e carga, e assim desencadear diversos

efeitos celulares que são decisivos para atividade antibiótica. como a ruptura da integridade da membrana ou a desintegração de máquinas multienzimáticas ligadas à membrana. Dentro da bicamada de membrana, o lipídio II

provavelmente está organizado em manchas específicas de fosfolipídios aniônicos que formam uma “plataforma de aterrissagem” específica para antibióticos. A natureza inventou uma variedade de diferentes “ligantes de lipídio II”
Recebido em 10 de fevereiro de 2017
de pelo menos 5 classes químicas, e suas atividades antibióticas podem variar substancialmente dependendo das propriedades físico-químicas dos compostos, como anfifilicidade e carga, e assim desencadear diversos efeitos

DOI: 10.1039/c7np00012j
celulares que são decisivos para atividade antibiótica.

rsc.li/npr

1. Introdução bons perfis de segurança e, portanto, estão entre os antibióticos mais potentes e
2. Biossíntese da parede celular bacteriana amplamente utilizados.
3. Modificações lipídicas II específicas da espécie A parede celular bacteriana representa uma estrutura protetora crucial para
4. (Lipo)Glicopeptídeos as bactérias e sua integridade é de importância crítica para a viabilidade celular. A
5. Lipo(depsi)peptídeos estrutura da parede celular é mantida pelas atividades combinadas de um
6. Lantibióticos intrincado conjunto de enzimas organizadas em máquinas multienzimáticas que
7. Defensinas abrangem compartimentos intra e extracelulares. Para garantir a viabilidade
8. Teixobactina celular durante o crescimento e a divisão, os processos biossintéticos precisam
9. Conclusões ser fortemente coordenados no tempo e no espaço.
10. Agradecimentos A interferência em reações individuais, além de bloquear um
11. Notas e referências único alvo, pode perturbar todo o aparato biossintético altamente
dinâmico. Isso pode afetar ainda mais as interações com
máquinas enzimáticas adjacentes, como o divisoma e o
1. Introdução replissoma, o que compromete seriamente a sobrevivência
A biossíntese da parede celular bacteriana é uma das vias-alvo mais bacteriana. Além da inibição de enzimas necessárias para a
importantes para terapias antibacterianas. Os compostos que interferem biogênese da parede celular, em particular, o bloqueio de
nas reações biossintéticas da parede celular têm sido usados clinicamente intermediários biossintéticos acoplados à membrana representa
com sucesso desde a década de 1940, pois não existem estruturas uma brecha na armadura de bactérias suscetíveis.
homólogas e vias análogas em humanos. Os inibidores da parede celular Entre estes últimos, o último precursor dos peptidoglicanos (PGN)
bacteriana exibem alta especificidade do alvo combinado com baixos efeitos lipídio II, representa um ponto fraco central em bactérias Gram-
colaterais relacionados ao alvo, o que resulta em alta eficácia e positivas e é considerado o “calcanhar de Aquiles” da biossíntese da
parede celular bacteriana.1
Várias razões se combinam para tornar o lipídio II um alvo antibiótico
uma Instituto de Microbiologia Farmacêutica, Universidade de Bonn, Bonn, Alemanha. E-mail:
tschneider@uni-bonn.de proeminente. Em primeiro lugar, o lipídio II é altamente conservado entre
bCentro Alemão para Pesquisa de Infecções (DZIF), Site Parceiro Bonn-Colônia, Bonn, as bactérias, não possui contrapartes eucarióticas e é mais acessível no
Alemanha

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Relatórios de produtos naturais
fora da célula, mesmo para antibióticos maiores. Além disso, a
quantidade de lipídio II é limitada em uma célula bacteriana (alguns
milhares de moléculas por célula) e requer reciclagem contínua do
lipídio transportador essencial de bactoprenil.2
O lipídio II serve como uma estrutura alvo excepcional, que, apesar
de seu tamanho bastante pequeno, oferece múltiplos sítios de
interação para antibióticos, e a modificação do alvo não proteico não é
facilmente alcançada por mutação. A estrutura do lipídio II é altamente
conservada e deve ser mantida para permitir o reconhecimento do
substrato e o processamento enzimático pela maquinaria biossintética
da parede celular. Assim, o desenvolvimento de resistência contra
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antibióticos que se ligam ao lipídio II é geralmente difícil.3
É importante ressaltar que pesquisas mais recentes revelaram o(s)
papel(es) celular(is) do lipídio II na fisiologia bacteriana, que vai além de ser
um bloco de construção passivo de PGN. Parece que o lipídio II pode
funcionar como um arcabouço estrutural único que é crucial para a
modulação do arranjo de fosfolipídios de membrana e a organização de
máquinas enzimáticas. Além disso, o lipídio II serve como uma molécula
sinalizadora para a Ser/Thr quinase PknB, que está envolvida na
coordenação da formação da parede cruzada de peptidoglicanos, autólise e
divisão celular. Assim, os níveis de lipídio II ou lipídio II celular parecem
desempenhar papéis importantes nas vias de transdução de sinal
bacteriana.4
Anna Müller estudou biomedicina
molecular, especializando-se em
microbiologia, e recebeu seu Ph.D.
pela Universidade de Bonn em
2015. Atualmente é pesquisadora
de pós-doutorado no grupo de
Tanja Schneider no Instituto de
Microbiologia Farmacêutica
(Universidade de Bonn, Alemanha),
estudando os mecanismos
moleculares de ação de novos
compostos antibióticos, com
ênfase em inibidores que visam a
biossíntese da parede celular.
Anna Klöckner estudou biologia
e recebeu seu Ph.D. em 2016
pela Universidade de Bonn. Seu
Ph.D. focou no efeito dos
antibióticos no ciclo de vida da
clamídia. Desde 2016 realiza
pós-doutorado no Centro
Alemão de Pesquisa em
Infecções (DZIF) trabalhando no
grupo de Tanja Schneider no
Instituto de Farmacêutico
Microbiologia (Universidade de
Bona, Alemanha). Ela investi-
controla o modo de ação de substâncias antimicrobianas usando células
inteiras e triagem bioquímica.
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Análise
Consequentemente, o bloqueio do lipídio II pode provocar vários
eventos que contribuem para a morte celular. No geral, a ligação sozinha
torna o lipídio II indisponível para a biossíntese de PGN. No entanto, o
sequestro do lipídio II também desencadeia uma série de consequências
celulares, como a desintegração da maquinaria biossintética, a formação de
septos aberrantes e defeitos na divisão celular. É importante ressaltar que a
síntese de polímeros da parede celular está localizada em locais específicos
dentro da célula bacteriana, como o septo de divisão.5A área do septo é
enriquecida em precursores acoplados ao bactoprenil, como o lipídio II, e
fosfolipídios aniônicos que formam uma “plataforma de aterrissagem”
específica para antibióticos direcionados à parede celular. Além do
precursor de PGN lipídio II, precursores de outros polímeros de superfície
como ácido teicóico de parede (WTA), polissacarídeo capsular (CP), antígeno
comum enterobacteriano (ECA) e arabinogalactano (AG) são formados no
lípido transportador essencial bactoprenil fosfato (C55-P) e pode representar
sites de destino adicionais. A ligação simultânea a vários precursores
acoplados a undecaprenil pode conferir "sinergia intrínseca", como foi
observado para a teixobactina recém-descoberta.6
A segmentação desse ponto quente da membrana pode desencadear uma
combinação de efeitos celulares que podem variar substancialmente e até o momento
não totalmente compreendidos, mas ainda são decisivos para a atividade antibiótica.
No geral, embora sejam estruturalmente muito diversos, os “ligantes de
lipídio II” compartilham características semelhantes ao peptídeo antimicrobiano
catiônico (CAMP), como anfifilicidade e uma carga positiva geral,
que são características que suportam interações com a “plataforma de
desembarque”.7,8 Além disso, esses compostos têm como alvo diferentes
porções da molécula do lipídio II, e a diferença nos sítios de ligação pode
afetar tanto seu modo de ação quanto sua potência. Uma característica
unificadora entre este conjunto estruturalmente diverso de antibióticos
peptídicos é sua propensão intrinsecamente baixa para o desenvolvimento
de resistência.3,9
Nesta revisão, daremos uma visão abrangente das classes
químicas dos “ligantes de lipídio II” e discutiremos seus
mecanismos de ação, considerando atividades antibióticas que
vão além do mero bloqueio de um alvo.
Tanja Schneider estudou biologia e
obteve seu Ph.D. em 2004, seguido
de estágio de pós-doutorado na
Universidade de Bonn, Alemanha e
Novozymes A/S, Dinamarca. Em
2015, foi nomeada Professora de
Microbiologia Farmacêutica na
Universidade de Bonn. Seu principal
foco de pesquisa é a biossíntese de
envelopes de células bacterianas
como alvo para novos antibióticos.
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Análise Relatórios de produtos naturais

consiste emeu-Alá,D-Glu, um diaminoácido na posição 3 eD-Ala-D-

2. Biossíntese da parede celular bacteriana
A parede celular bacteriana é o principal suporte de estresse e forma
elemento de manutenção e protege o protoplasto do peptídeo é específico para a maioria das bactérias Gram-positivas.mDapa e,
lise osmótica.5,10Dá às células sua forma distinta, é responsável por sua
estabilidade mecânica, forma uma barreira protetora e, assim, garante
a manutenção da integridade celular. Nas bactérias Gram-negativas e
Gram-positivas, envolve a célula como um elemento estrutural
essencial único e forma uma espécie de exoesqueleto também
chamado de murein sacculus. O andaime da parede celular consiste
em PGN, que é um polímero formado por cadeias lineares de glicano
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Ala, está ligado por uma ligação amida aoDfração -lactil de cada
unidade MurNAc. A adição deeu-Lys na posição 3 da haste
menos frequência,eu-Orn são especificamente incorporados no
precursor PGN de organismos Gram-negativos.11,12Para garantir a
estabilidade mecânica, os peptídeos-tronco das fitas de glicano
vizinhas são reticulados diretamente ouatravés dapeptídeos curtos,
que podem variar em composição espécie-especicamente.12
Modificações adicionais ao lipídio II contribuem para uma certa
variabilidade estrutural (veja abaixo). O lipídio II representa o bloco de

reticuladasatravés dapontes peptídicas. PGN é o principal componente
da parede celular em organismos Gram-positivos, enquanto as
camadas de PGN são substancialmente mais finas e cobertas por uma
membrana externa em bactérias Gram-negativas. Polímeros
secundários, como ácidos teicóicos de parede aniônicos, ácidos
lipoteicóicos e ácidos teicurônicos, bem como proteínas de superfície,
estão ligados à rede peptidoglicana de bactérias Gram-positivas. Em
particular, em patógenos invasivos, a parede celular pode ainda ser
cercada por uma cápsula de polissacarídeo.
A macromolécula complexa PGN consiste em cadeias lineares
de glicano que são compostas por unidades alternadas deN-
acetilglucosamina (GlcNAc) eN-ácido acetilmurâmico (MurNAc)
ligadoatravés dab-1,4 ligações glicosídicas. O peptídeo-tronco, que
construção final da PGN, e sua síntese ocorre em três compartimentos
celulares diferentes e é impulsionada por um complexo
multienzimático rigidamente controlado (Fig. 1). Sua biossíntese
começa no citoplasma com a formação do último precursor solúvel
UDP-MurNAc-pentapeptídeo, que é catalisado pelas enzimas Mur A–F
(I).13,14A proteína integral de membrana MraY transfere UDP-MurNAc-
pentapeptídeo para o único transportador lipídico ancorado na
membrana undecaprenil fosfato (C55-P) para produzir o lípido I
(undecaprenil-pirofosforil-MurNAc-pentapéptido).15–18
Subsequentemente, com a adição de UDP-GlcNAc pela
glicosiltransferase MurG, o precursor final de PGN lipídio II
(undecaprenil-pirofosforil-MurNAc-pentapeptídeo-GlcNAc) é formado
(II).19,20O lipídio II do bloco de construção da parede celular é então

Figura 1Representação esquemática da maquinaria biossintética central do peptidoglicano (PGN) (A). A síntese de PGN começa no citoplasma com a
conversão de UDP-N-acetilglucosamina (UDP-GlcNAc) no precursor solúvel final UDP-MurNAc-pentapeptídeo catalisado pela ação sequencial das enzimas
Mur. O lipídio I (undecaprenil fosfato-MurNAc-pentapeptídeo) é formado na primeira etapa ligada à membrana por MraY, que transfere UDP-MurNAc-
pentapeptídeo para o transportador lipídico undecaprenil fosfato (C55-P). A glicosiltransferase MurG adiciona subsequentemente UDP-GlcNAc à porção
muramil do lípido I para produzir o lípido II (undecaprenil fosfato-GlcNAc-MurNAc-pentapéptido). O lipídio II é translocado através da membrana
citoplasmáticaatravés daa mediação de proteínas SEDS e incorporadas à crescente rede PGN por reações de transglicosilação (TG) e transpeptidação (TP)
catalisadas por proteínas de ligação à penicilina (PBPs). Estrutura química do lípido II precursor de PGN e representação das modificações do lípido II
específicas da espécie (B). Figura modificada de acordo com Bouhsse outros,2008.41A codificação de cores refere-se ao desenho esquemático em (A):
GlcNAc,N-acetilglucosamina (verde); MurNAc,N-ácido acetilmurâmico (azul); péptido de haste (laranja); unidade pirofosfato (azul escuro); cadeia
undecaprenil (C55; Preto).

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Relatórios de produtos naturais
translocado através da membrana e incorporado na crescente
rede PGN (III). Acredita-se que a translocação do lipídio II para a
superfície externa da membrana citoplasmática seja mediada por
proteínas SEDS (forma, alongamento, divisão e esporulação) ou
exportadores MOP (multidrogas/oligossacaridil-lipídio/
polissacarídeo).21–26Considerando os baixos níveis celulares de
lipídio II, a translocação deve ser rápida e unidirecional e
coordenada com proteínas mono e bifuncionais de ligação à
penicilina (PBPs; III), que promovem reações de transglicosilação e
transpeptidação.13,27Mais recentemente, os próprios membros da
família de proteínas SEDS mostraram exibir atividade de
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transglicosilase até então indescritível.28,29A reticulação de
aminoácidos de diferentes cadeias de glicanos garante a formação
de uma estrutura tridimensional forte e rígida, que é formada
entre os terminaisD-Resíduo Ala e os aminoácidos nas posições 3
ou 2 do peptídeo-tronco.12,30,31
O polímero PGN pode ser ainda decorado. Ácidos teicóicos de
parede, bem como polissacarídeos de cápsula ou arabinogalactano,
podem ser ligados covalentementeatravés dafosfodiéster liga-se aos
grupos C6-OH de unidades MurNAc em organismos Gram-positivos.32–
34 Além disso, tanto MurNAc quanto GlcNAc podem serO-acetilada e
desacetilada.35,36Essas modificações secundárias da parede celular
determinam adicionalmente as propriedades físico-químicas do
envelope celular e podem afetar a suscetibilidade aos antibióticos,
resistência, colonização e evasão imune.37,38
Pirofosfato de Undecaprenil (C55-PP), que é liberado durante o
alongamento das cadeias de glicano em crescimento, precisa ser
desfosforilado por fosfatases (UPP) e retranslocado para o lado interno
da membrana citoplasmática para garantir que o C55O transportador
-P está disponível para um novo ciclo de síntese.22,39-41Além da
biossíntese de PGN, esse carreador lipídico central também serve
como âncora lipídica para outras biossínteses do envelope celular.
Devido à escassez de fosfato de undecaprenil disponível, essas vias
biossintéticas requerem coordenação e regulação apertadas no tempo
e no espaço.42,43
3. Modificações de lipídio II
específicas da espécie
O bloco de construção central de PGN lipídio II pode ser
caracteristicamente modificado antes da translocação para a camada
externa da membrana citoplasmática. As variações no lipídio II são
amplamente restritas a modificações do peptídeo-tronco e podem,
além das atividades enzimáticas, afetar direta e indiretamente as
atividades antibióticas (Fig. 1).
No caso deStaphylococcus aureuse outros patógenos Gram-
positivos, o PGN é altamente reticuladoatravés dapontes
interpeptídicas e quase completamente carece de grupos carboxílicos
livres devido à amidação douma-grupo carboxila doD-Resíduo de Glu
na posição 2 do peptídeo-tronco. O complexo bi-enzima glutamina
amidotransferase MurT/GatD catalisa a reação essencial que se propõe
desempenhar um papel central na polimerização do lipídio II.12,44,45D-iso-
Gln contribui não apenas para a diminuição da carga negativa de PGN,
mas também foi proposto para afetar a ligação de defensinas e outros
CAMPs e desempenhar um papel na
sinalização imune inata.45Além disso, a amidação é de Ambos os peptídeos são caracterizados pela presença de
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Análise
importância para a reticulação eficiente de PGN. As pontes
interpeptídicas exibem alta variabilidade dependente da cepa:
diferem em tamanho (1-7 aminoácidos) e composição (D- eeu
-aminoácidos). Duas famílias de enzimas catalisam a reação de
ramificação: peptidil transferases transferem glicina eeu
-aminoácidos como aminoacil-tRNAs ativados para formar ligações
peptídicas não ribossomais, enquanto as proteínas da família ATP-
grasp são ativadasD-aminoácidos na forma de acil fosfatos e
subsequentemente medeiam sua transferência em uma reação de
ligação dependente de ATP.13Ambos os tipos de enzimas usam o
pentapeptídeo UDP-MurNAc ou o lipídio II ligado à membrana
como uma molécula aceitadora para a síntese de precursores de
peptidoglicano ramificado.46–48As peptidil transferases FemX, FemA
e FemB catalisam a adição gradual de moléculas de -ve glicina ao
lipídio II emS. aureus,BppA1 e BppA2 somam doiseu-Resíduos de
Ala emEnterococcus faecalis,e MurM e MurN adicionameu-Ser-eu
-Alá oueu-Ala-eu-Ala emStreptococcus pneumoniae.46,49,50Asl catalisa
a ligação ATP-dependente dob-grupo carboxila deD-Asp paraeu-Lis
emEnterococcus faecium.A ponte interpeptídica é ainda mais
modificada, porqueuma-grupos carboxila deD-Asp são conjuntos
a-er parcialmente amidados.51
Além das variações espécie-específicas, uma alteração na
estrutura do lipídio II resultante de determinantes de resistência
intrínseca ou adquirida foi descrita apenas para cepas altamente
resistentes à vancomicina (consulte a seção “Glicopeptídeos”).
Embora variações espécie-específicas no lipídio II ocorram e
possam ter um impacto na atividade antibacteriana de várias
classes de antibióticos, sua estrutura central, ou seja, a cadeia
prenil e a ligação pirofosfato-açúcar, é altamente conservada e
não pode ser facilmente alterada. .
4. (Lipo)Glicopeptídeos
Os antibióticos glicopeptídeos constituem um grupo diversificado de produtos
naturais, e os membros dessa classe de antibióticos representam medicamentos
de último recurso para o tratamento de infecções graves causadas por patógenos
Gram-positivos resistentes a medicamentos, como os resistentes à meticilina.S.
aureus (MRSA) e enterococos.
Os glicopeptídeos são produzidos por um grupo diversificado de
actinomicetos e são sintetizados por linhas de montagem de NRPS
(sintase de peptídeos não ribossomais). Estruturalmente, os
glicopeptídeos compartilham um andaime heptapeptídeo comum que
forma um núcleo tricíclico ou tetracíclicoatravés dareticulação
oxidativa entre aminoácidos aromáticos. A complexidade química
dentro deste grupo surge ainda da adaptação do peptídeo central com
porções de açúcar, decoração com substituintes hidrofóbicos e adição
de átomos de cloro. Essas modificações podem variar em número,
posição e estrutura química e podem afetar diferencialmente as
propriedades químicas e biológicas dos compostos. A vancomicina e a
teicoplanina representam os protótipos dos antibióticos glicopeptídeos
na prática clínica e constituem os dois principais subgrupos
estruturais.
Vancomicinafoi -primeiro isolado deAmycolatopsis orientalis e
introduzido em clínicas em 1958, enquantoteicoplanina, produzido
porActinoplanes teicomyceticus,foi descoberto em 1978 e
aprovado para uso clínico na Europa uma década depois.52–54
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Análise Relatórios de produtos naturais

Publicado em 04 de julho de 2017. Baixado por UNIVERSIDAD SAO PAULO em 10/02/2022 16:17:50.

Figura 2Estruturas de antibióticos glicopeptídeos naturais e semi-sintéticos. Vancomicina, teicoplanina A2-2 e cloroeremomicina são produtos naturais.
Telavancina, dalbavancina e oritavancina são antibióticos glicopeptídeos semi-sintéticos de segunda geração. A dalbavancina é um derivado semissintético
do antibiótico A40926 semelhante à teicoplanina. As ligações de hidrogênio que são formadas entre o núcleo do glicopeptídeo (negrito) e o acil-D-Ala-D-Ala
terminal de lipídio II são mostrados para vancomicina. Os substituintes são coloridos em azul.

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Relatórios de produtos naturais Análise

aminoácidos proteinogênicos (Tyr, Leu, Asn, Ala e Glu) e não
proteinogênicos (4-hidroxifenilglicina, 4-Hpg; 3,5-
dihidroxifenilglicina, 3,5-Hpg; eb-hidroxitirosina). Além das
diferenças na reticulação do núcleo, as variações estruturais
envolvem o padrão de glicosilação. Na vancomicina um
dissacarídeo (D-glicosil-2,1-D-vancosamina) está ligado na posição
4 (Fig. 2), enquanto a teicoplanina é decorada com
monossacarídeos (glucosamina,N-acetilglucosamina e manose)
nos resíduos 4, 6 e 7. Caracteristicamente, a glucosamina é acilada
com uma cauda de ácido graxo na posição 4, que difere em
comprimento (C10–C11) e ramificação nos derivados de
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efeitos bactericidas em condições nas quais a vancomicina é
bacteriostática.
Embora seus espectros de antibióticos sejam muito
semelhantes (exceto contra enterococos do tipo VanB e
estreptococos), a teicoplanina tem uma atividade antimicrobiana
melhorada, que é atribuída ao aumento da lipofilicidade.67,68A
cauda lipídica parece facilitar a inserção na membrana, o que
aproxima o antibiótico de seu lipídio alvo II e, portanto, suporta a
interação antibiótica. Além disso, a inserção da cauda lipídica pode
promover perturbação da maquinaria enzimática da parede
celular, interferindo diretamente nas proteínas ancoradas na

teicoplanina de ocorrência natural -ve.55–57 membrana, como as PBPs, ou afetando as propriedades físico-
A vancomicina e outros antibióticos glicopeptídicos interferem químicas da bicamada da membrana. A relevância de frações
na biossíntese da parede celular, ligando-se ao precursor de PGN hidrofóbicas para processos biológicos foi ainda apoiada pela
lipídio II e bloqueando sua incorporação na rede de PGN em observação de que derivados de vancomicina podem interferir na
crescimento. A ligação da vancomicina ao lipídio II é mediada pela transglicosilação sem se ligar aD-Ala-D-Alá.69
formação de -ve ligações de hidrogênio distintas entre o núcleo do Inspirado por essas propriedades antibióticas avançadas, a
glicopeptídeo e o acil-D-Ala-D-Ala terminal do lipídio II, que forma adaptação semi-sintética do núcleo do glicopeptídeo envolveu a
um complexo moderadamente estável e, portanto, protege introdução de porções hidrofóbicas. De fato, todos os congêneres
estericamente o bloco de construção PGN dos PBPs, inibindo semi-sintéticos atualmente aprovados (telavancina, dalbavancina e
assim sua transglicosilação e transpeptidação.58 oritavancina) são caracterizados pela presença de cadeias laterais
A resistência de alto nível contra a vancomicina foi relatada pela lipofílicas adicionais (Fig. 2).70
primeira vez em 1989, 30 anos após sua introdução nas clínicas. No Telavancina (Vibativ, TD-6424), que foi introduzido no mercado em
caso de estafilococos resistentes à vancomicina (VRSA) ou enterococos 2009, é derivado da alteração do núcleo peptídico de vancomicina pela
(VRE), a resistência é alcançada pela modificação do alvo que adição de um grupo hidrofóbico e hidrofílico, a saber,
substitui o terminalD-Ala resíduo do peptídeo tronco lipídico II um decilaminoetil e um (fosfonometil)aminometil comD-Lac ouD-Ser.
Substituição porD-Lac é responsável por uma atividade severamente diminuída, como ligação71Dalbavancina
resíduo, respectivamente. ao acil-D-Ala-(Dalvance,
D-Lac depsipeptídeo
BI397) é uma évariante
1000
vezes reduzido devido à perda de uma única ligação de hidrogênio, enquanto a ligação
semissintética diminuídasemelhante
do glicopeptídeo de vancomicina a acil- A40926
à teicoplanina
produzido porNonomuraeaspp., em que uma cauda de ácido graxo C12
ramificada terminalmente está ligada à porção de glucosamina.72–74
D-Ala-D-Ser termini é devido ao impedimento estérico. A resistência de Telavancina e dalbavancina exibem potência melhorada
alto nível à vancomicina requer a aquisição de um operon contra enterococos e estreptococos do tipo VanB e são, ao
comparativamente grande (ofurgãooperon, transferido pelo contrário da teicoplanina, ativas contra as cepas VISA e GISA, o
transposon Tn1546), que codifica para 7 proteínas envolvidas na que pode ser atribuído às suas atividades de ruptura da
síntese de um precursor PGN depsipeptídeo alternativo.59–61 membrana, que resultam na despolarização da membrana
Consequentemente, levou décadas para que a resistência à citoplasmática.75,76
vancomicina surgisse. Em contraste com a resistência adquirida, o VISA Oritavancina (Orbactiv, LY333328) representa umN-alquil-(
(resistência intermediária à vancomicinaS. aureus)O fenótipo baseia-se p- clorofenil)-benzil derivado do glicopeptídeo natural
na adaptação gradual ao antibiótico e na estabilização por várias cloroeremomicina produzido porA. orientalis.77,78
mutações de fundo.62,63Um pré-requisito comum do VISA é a regulação Cloroeremomicinadifere da vancomicina em uma fração de
positiva da biossíntese da parede celular, que resulta em uma parede monossacarídeo adicional (4-epi-vancosamina) ligada ao resíduo
celular espessada e um grau reduzido de reticulação e, portanto, de aminoácido 6 e a substituição do açúcar de vancosamina
fornece quantidades aumentadas deD-Ala-D-Sítios de ligação Ala existente na posição 4 por 4-epi-vancosamina. A cloroeremomicina
(“efeito de obstrução”).63Além disso, o VISA frequentemente altera as apresenta um aumento de 4 a 8 vezes na atividade antimicrobiana
cargas da parede celular, arquiteturas de PG e propriedades físico- quando comparada com a vancomicina.79,80
químicas das membranas que podem conferir resistência cruzada a A oritavancina difere de outros antibióticos glicopeptídicos por ser
outras classes de antibióticos.62,64Uma diferença crucial entre a rapidamente bactericida de maneira dependente da concentração e ser
vancomicina e a teicoplanina é a acilação da unidade glucosamina particularmente ativa contra enterococos do tipo VanA clinicamente
ligada ao aminoácido 4 com uma porção decanoil (ácido 8- relevantes.81 As características da oritavancina que contribuem para seu
metilnonanóico (iso-C10: 0)) no componente principal da teico- aumento de potência incluem, além de sua tendência
planina A2-2. Essa diferença afeta o produto químico, ao inserir na membrana citoplasmática, a capacidade de formar
propriedades farmacológicas e biológicas do lipo- dímeros estáveis e interagir com sítios de ligação adicionais na
glicopeptídeo. Além de melhor penetração celular e tecidual, molécula de lipídio II.
maior ligação a proteínas e meia-vida estendida, a teicoplanina Os glicopeptídeos, exceto a teicoplanina, se auto-associam e
apresenta maior potência quando comparada à vancomicina. dimerizam, o que pode afetar sua ligação e potência ao alvo.82
55,65,66Notavelmente, a teicoplanina exerce Além disso, a menor propensão a formar homodímeros em
solução que foi observada para a vancomicina (Kescurecer¼700 M-1)

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Análise Relatórios de produtos naturais

parece coincidir com uma ligação mais fraca ao alvo (contra
estirpes susceptíveis e resistentes).83,84Em corroboração, dímeros
de vancomicina quimicamente estabilizados exibem atividade
antimicrobiana contra VRE e aumentos significativos (até 10 vezes)
em suas afinidades de ligação a mimetizadores de precursores de
PGN que contêm acetil-D-Ala-D-Lac, que suporta a relevância
biológica da dimerização de glicopeptídeos.82,84,85
Enquanto a vancomicina atinge seu alvo celular
predominantemente como monômero, a cloroeremomicina tem
maior tendência a formar dímeros, o que tem sido relacionado
principalmente à presença de 4-epi-vancosamina ligada ao resíduo
Publicado em 04 de julho de 2017. Baixado por UNIVERSIDAD SAO PAULO em 10/02/2022 16:17:50.
e, portanto, representa um fator crucial para a ligação tanto ao lipídio
II quanto ao seuD- Contraparte depsipeptídeo contendo Lac.92Um
aumento na afinidade de ligação foi observado de forma semelhante
para cloroeremomicina, o que sugere que o 4-epi-resíduo de
vancosamina está envolvido na interação com o precursor amidado.92A
interação combinada com sítios de ligação tripartite no lipídio II,
juntamente com a ancoragem da oritavancina na membrana,
desencadeia efeitos celulares pleiotrópicos e interativos que explicam
suas propriedades bactericidas aprimoradas e atividade potente
contra VRE, VRSA e VISA.
Mannopeptimicinassão -ve glicopeptídeos estruturalmente

6 do núcleo heptapeptídeo, o que permite a formação de ligações relacionados (a-3)produzido como uma mistura porStreptomyces
de hidrogênio adicionais para dimerização. A dimerização é ainda hygroscopicusLL-AC98.93As manopeptimicinas compartilham um
suportada pelo dissacarídeo ligado ao aminoácido Hpg na posição núcleo hexapeptídeo cíclico que consiste emeu- eD-aminoácidos,
4 e pelo átomo de cloro no anel 2.82 incluindo os aminoácidos não proteinogênicos incomunsb-
Williamset ai.revelaram ainda que a dimerização é cooperativa hidroxienduracididina (eu- eD-bhEnd),b-fenilalanina metilada (eu- b
com a ligação a acil-D-Ala-D-Ala resíduos e, portanto, a ligação ao MePhe) eD-Tyr, bem como um resíduo de manosil ligado aD- bhFim
alvo é aumentada pela dimerização evice-versa.82,86,87 (Fig. 3). Exceto manopeptimicinab,o núcleo peptídico é decorado
Um dímero de cloroeremomicina back-to-back é formadoatravés da com uma porção dimanosil noD-Resíduo Tyr, que pode ainda ser
seis ligações de hidrogênio na interface do dímero, que aumentam a substituído por uma cadeia lateral de isovaleril na unidade
polarização dos grupos amida do antibiótico envolvidos na ligação de terminal de manose. Enquanto a manopeptimicina umaebnão
hidrogênio ao lipídio II e reduzem a entropia configuracional do possuem um grupo isovaleril, sua posição varia entre osg, d,e3
complexo. Essas interações positivamente cooperativas resultam na derivados (C-2, C-3 e C-4, respectivamente). As manopeptimcinas
contração do complexo dímero-alvo da droga (ligações de hidrogênio exibem atividade antimicrobiana moderada contra patógenos
mais curtas da droga-alvo) e, assim, levam a uma ligação líquida mais Gram-positivos, e sua potência parece estar principalmente
forte ao peptídeo.88 correlacionada com a presença e posição do resíduo isovaleril,
A decoração do glicopeptídeo com resíduos hidrofóbicos também porque apenas a manopeptimcinag, d,e3 exibiram CIMs razoáveis
afeta positivamente a dimerização, como evidenciado pela oritavancina (variando de 2 a 32mgml-1, dependendo da cepa de teste). O
(Kescurecer¼6,3 - 105M-1), e assume-se que suporta ainda mais interações resíduo de isovaleril não parece desencadear quaisquer efeitos de
intramoleculares mais fortes com o lipídio II ligado à membrana e suas ruptura da membrana em células suscetíveis.94–96Acredita-se que
variantes.89,90 as manopeptimicinas interferem no ciclo biossintético de PGN por
As diferenças entre vancomicina e oritavancina em suas interações ligação ao lipídio II, embora ainda não existam detalhes
moleculares com o lipídio II são particularmente importantes. moleculares sobre suas interações diretas, local de ligação e
- afetado pelas atividades antibióticas de seus respectivos produtos de estequiometria.95
degradação de Edman.91Remoção química do N-terminalN- resíduo de
metilleucil do núcleo de aglicona da vancomicina resulta em danos aoD
5. Lipo(depsi)peptídeos
-Ala-D-Ala binding cle-, que prejudica a ligação ao precursor de
peptidoglicano, evidenciado pela perda total de sua atividade Os lipopeptídeos são uma classe promissora de produtos de origem natural
antimicrobiana. Curiosamente, o Edman com potente atividade antibacteriana. Eles consistem em um curto
produto de degradação da oritavancina (des-N-o metilleucil-oligopeptídeo (2 a 25 aminoácidos) que é a oritavancina acilada no terminal
N) retém boa atividade antimicrobiana.91 com uma porção de ácido graxo. A porção peptídica pode ser ciclizada entre
Além da dimerização e direcionamento da membrana, estudos dois aminoácidos para formar um anel macrolactâmico, ou entre um
de RMN e modelagem computacional sugeriram que a atividade aminoácido e umb-grupo hidroxila na cadeia lateral do ácido graxo para
antibiótica melhorada da oritavancina, em particular contra cepas formar um anel de macrolactona. Nos depsipeptídeos, pelo menos uma
com lipídio II modificado (terminado porD-Ala-D-Lac), depende de ligação amida é substituída por uma ligação éster. A presença de
interações adicionais com a ponte interpeptídica do precursor da aminoácidos proteinogênicos modificados de configuração incomum, bem
parede celular, que assim compensa a perda de uma ligação como não proteinogênicos, aminoácidos, em combinação com porções de
crítica de hidrogênio.91 ácidos graxos que variam em comprimento, ramificação, padrão de
A análise bioquímica e a determinação dos parâmetros da ligação hidroxilação e grau de saturação, resulta em imensa diversidade estrutural.
da oritavancina às variantes do lipídio II revelaram que a ligação da Muitos antibióticos lipopeptídicos que se ligam ao lipídio II são moléculas
97

oritavancina ao seu alvo de fato envolve interações com sítios de
ligação específicos da espécie adicionais, a saber, a ponte
interpeptídica e oD-iso-Gln na posição 2 do peptídeo da haste do lipídio
II. Em particular, o último aumentou a afinidade de ligação em uma
ordem de magnitude (KD¼2 - 10-7para lipídio II;KD¼6 - 10-8para lípido II
amidado). Notavelmente, a amidação do lipídio II deu origem a uma
diminuição significativa nas taxas de dissociação
carregadas negativamente. A formação de um complexo com Ca2+Os íons
mascaram seu caráter aniônico geral e aumentam sua afinidade pela
estrutura alvo e, portanto, sua atividade antibiótica. A ligação de cátions
bivalentes pode promover ainda mais mudanças conformacionais que
resultam em maior anfifilicidade e também possibilitar a dimerização do
antibiótico.98Vários lipopeptídeos contêm uma tetrapartida Asp-x-Asp-Gly

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Relatórios de produtos naturais
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Fig. 3Estrutura química da manopeptimicina3.D-Tyr é glicosilado com uma fração dimanosil, que é ainda decorada com um resíduo isovaleril.
motivo, que é conservado e provavelmente está envolvido na
coordenação de Ca2+íons. A análise da estrutura cristalina da
tsushimicina indicou que um Ca2+dímero dependente é formado,
que exibe uma superfície hidrofóbica e uma estrutura tipo cle que
é adequada para a acomodação da molécula alvo
C55-P.98,99
A maioria dos lipopeptídeos são metabólitos secundários de
bactérias predominantemente do solo ou associadas a plantas e seus
derivados semi-sintéticos. Eles são sintetizados na forma de misturas
complexas com variações na fração lipídica. A proporção de um
componente específico pode ser manipulada pela alimentação do
ácido graxo desejado ou precursor de aminoácido.
Muitos lipopeptídeos apresentam atividade antimicrobiana
potente contra várias bactérias Gram-positivas, incluindo
patógenos multirresistentes. Eles exibem atividade bactericida
rápida em combinação com bons parâmetros farmacocinéticos e
pró-les de toxicidade tolerável. Um pequeno número de
lipopeptídeos semi-sintéticos estão atualmente em ensaios
clínicos. Três representantes, incluindo o lipoglicopeptídeo
ramoplanina, já foram aprovados.97
O modo de ação de vários lipopeptídeos ainda é objeto de extensa
pesquisa. Tem sido sugerido que os lipopeptídeos ligam-se
diretamente à membrana citoplasmática e causam rápida perturbação
e despolarização da membrana comparável à alcançada com
peptídeos antimicrobianos catiônicos.100–104Investigações bioquímicas e
genéticas revelaram que muitos lipopeptídeos se ligam a alvos
moleculares específicos.por exemploC55-P, C55-PP e lipídio II) e exibem
um mecanismo de ação único definido e o-en, que pode ser
combinado com atividades de direcionamento de membrana.97
A resistência aos antibióticos lipopeptídicos é geralmente rara, o
que provavelmente se deve a essa combinação de atividades.104
916 |Nat. Prod. Rep.,2017,34,909-932
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Análise
Empedopetinae os intimamente relacionadostripropeptinaseplusbacinas
são lipodepsipeptídeos de ocorrência natural que compartilham
considerável semelhança estrutural, mas diferem em suas respectivas
cadeias laterais de ácidos graxos e contêmeu-prolina ou 3-hidroxi-
eu-prolina. Este grupo de lipopeptídeos cíclicos contendo
guanidina é produzido porLysobacterspp. e outras bactérias
Gramnegativas do solo e é caracterizada pela presença de um
resíduo de arginina e dois de ácido hidroxiaspártico no núcleo
peptídico. A porção inferior do núcleo de macrolactona é idêntica
em empedopeptina, tripropeptinas A a E e Z e plusbacinas A1 a B4
(Fig. 4).105Pequenas alterações aparecem na
-primeiros três aminoácidos, e a configuração absoluta de Ser6
também pode diferir. Variações adicionais ocorrem nas porções de
ácido graxo interligadas, que diferem em comprimento e podem ser
ramificadas ou não ramificadas. Os compostos desta classe
apresentam atividade antimicrobiana potente contra bactérias Gram-
positivas, incluindo importantes patógenos nosocomiais como MRSA,
VRE, estreptococos resistentes à penicilina eClostridium difficile. Esses
lipopeptídeos apresentam efeitos terapêuticos substanciais, boa
parâmetros farmacocinéticos e baixa toxicidade aguda em modelos
animais.106-111
Estudos anteriores do mecanismo de ação das
tripropeptinas e plusbacinas revelaram que esses compostos
interferem nas etapas da biossíntese de peptidoglicanos,
embora nenhum alvo específico possa ser identificado.112
Um trabalho anterior confirmou que a tripropeptina C inibe a
undecaprenil pirofosfato fosfatase (UPP) pela formação de um
complexo com C55-PP de forma semelhante à bacitracina.111
No entanto, o bloqueio de C55-PP sozinho não é responsável pelo forte
efeito sinérgico observado deste composto comb- antibióticos
lactâmicos contra MRSA, embora não tenham tais efeitos para MSSA.113
Em corroboração, um estudo SAR recente propôs que
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Análise Relatórios de produtos naturais

lipídio III (undecaprenil-pirofosforil-GlcNAc) e lipídio IV

(undecaprenil-pirofosforil-GlcNAc-ManNAc), embora com afinidade
significativamente reduzida. O sítio de ligação no lipídio II
necessário para a ligação de alta afinidade compreende o grupo
pirofosfato, a primeira unidade de açúcar e as partes proximais do
peptídeo-tronco e da cadeia undecaprenil, mas faltam detalhes
estruturais até o momento.115
Ramoplaninaé um antibiótico lipoglicodepsipeptídeo que é
isolado como uma mistura de três compostos intimamente
relacionados, a saber, ramoplanina A1-A3, deActinoplanossp. ATCC
33076.116Eles diferem basicamente na natureza do substituinte de
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ácido graxo ligado à estrutura de anel heptadecapeptídeo

idêntica, que é composta por vários compostos incomuns eb-
aminoácidos hidroxilados. OeuO resíduo de -hidroxifenilglicina
(Hpg) na posição 11 do núcleo do anel é caracteristicamente
glicosilado com uma porção dimanosil (Fig. 5).117O componente
mais abundante dentro da mistura de análogos, ou seja,
ramoplanina A2, é ativo contra um amplo espectro de patógenos
Gram-positivos e recentemente foi acelerado pelo FDA como um
tratamento para multirresistentes.C. difficileinfecções do trato
gastrointestinal.118–120Enduracidina A e B,que são produzidos por
Streptomyces fungicidas,são estruturalmente semelhantes, mas
não são glicosilados emeu-Hpg11, o que resulta em menor
solubilidade em comparação com o ramoplanina. Enduracidin é
usado como um aditivo alimentar para o gado.121–123
Os primeiros estudos sugeriram que a ramoplanina inibe a biossíntese
de peptidoglicano, interferindo na conversão catalisada por MurG de lipídio
I em lipídio II.124Mais tarde, foi demonstrado que a ramoplanina se liga
especificamente ao lipídio II precursor da parede celular central com alta
afinidade e inibe a incorporação de moléculas de lipídio II na rede de
peptidoglicano em crescimento.95.125.126A ramoplanina forma um dímero
altamente anfipático, que facilita as interações com a membrana
bacteriana. A ligação do lipídio II é mediada principalmente por interações
com a fração pirofosfato e a primeira unidade de açúcar MurNAc.127–130Um
estudo recente confirmou que a estequiometria do complexo é 2:1 e
mostrou que a ramoplanina é adicionalmente capaz de se ligar a
precursores de WTA.131
Como os grandes lipoglicopeptídeos são incapazes de penetrar na
membrana citoplasmática, o lipídio II é provavelmente o alvo fisiológico,
pois é facilmente acessível do lado de fora da célula. A carga positiva do
núcleo peptídico e da cadeia lateral do ácido graxo (cis/trans-ácido 7-
metiloctadienóico) desempenham papéis significativos na entrega e
interação com o alvo ancorado na membrana, que é um fenômeno

Fig. 4 Estruturas químicas dos lipodepsipeptídeos cíclicos empedo- frequentemente referido como “efeito Gulliver”.132.133Em corroboração, a
peptina, tripropeptina C e plusbacina A3. remoção da carga positivaatravés daa diacetilação nas posições 4 e 10
resultou em uma perda da atividade antibiótica e uma redução na afinidade
de ligação aos miméticos alvo.123Estudos bioquímicos mostraram ainda que
plusbacina A3 pode interagir com sítios de ligação adicionais no lipídio
a ramoplanina é capaz de interagir diretamente com MurG.125.129Essa
II, ou seja, a ponte interpeptídica pentaglicina.114Estudos revelaram que
interação direta com a enzima é independente da ligação ao lipídio I e é
a empedopeptina bloqueia a incorporação do lipídio II no
promovida pela fração dimanosil, como mostrou a comparação com a
peptidoglicano existente pela formação de um complexo com o lipídio
aglicona ligeiramente menos bioativa e o análogo não glicosilado
II em uma cadeia de Ca2+-maneira dependente.115Ca2+os íons são
enduracidina.127.134
cruciais para a atividade antibacteriana completa e podem promover
A maioria dos antibióticos que se ligam ao lipídio II não são ativos
interações inter e intramoleculares que afetam a dimerização,
contra bactérias Gram-negativas, pois sua penetração através da
estabilidade conformacional, ligação ao alvo e inserção na membrana.
membrana externa é limitada, principalmente devido ao seu tamanho
Além do lipídio II, a empedopeptina se liga a alvos secundários,por
geralmente grande.Tridecaptinassão lipopeptídeos catiônicos lineares
exemploundecaprenil pirofosfato (C55-PP) e precursores WTA, como
produzidos não ribossomicamente isolados deBaciloePaenibacillus

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Relatórios de produtos naturais Análise

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Fig. 5Estrutura química do lipoglicopeptídeo ramoplanina.eu-Hpg é glicosilado com uma porção dimanosil.

espécies.135–137 A tridecaptina A1 (TriA1) é um tridecapeptídeo modelo computacional sugere queD-Trp5 e a fração de ácido graxo estão
composto porD- eeu-aminoácidos (incluindoD-todos-Ile) e três em estreita proximidade com a cadeia isoprenóide do lipídio II. Uma ligação
resíduos de ácido 2,4-diaminobutírico (Dab) e é N- de hidrogênio chave é formada entre og-grupo amino deD-
terminalmente acilado comb-ácido hidroxianteisononanoico Dab8 em TriA1, que é crucial para a atividade antibacteriana, e o (Fig. 6).138
TriA1 e seus análogos que diferem na fração de ácido graxo anexado 3-grupo
exibem carboxilato
boa atividade e um efeito
do resíduo mDAP bactericida
no lípido II.seletivo contracom
Em contraste
microrganismos Gram-negativos, incluindo isolados multirresistentesmuitos
deEscherichia coli, Klebsiella
outros antibióticos pneumoniaeeAcinetobacter
que se ligam ao lipídio II, a fração
baumannii,mas não contraPseudomonas aeruginosa.Como o comprimento idealnão
pirofosfato da está
cadeia de ácidos
envolvida graxos 140
na ligação. varia entre C8e C12, os
efeitos de ruptura da membrana foram sugeridos para explicar a atividade antibacteriana.
A tridecaptina A1 é 137.139
um dosUmpoucos
estudoantibióticos
recente mostrou queao
de ligação o TriA
lípido
não despolariza a membrana nem mata as bactérias pela rápida formação
II que de
temporos.
como140
alvo organismos Gram-negativos. Outro exemplo é o
inibidor sintético de pequenas moléculas BAS00127538, que é um
mimético de defensina de chumbo.142Mais informações são fornecidas
na seção “Defensinas”.
Lisobactina (katanosina B)é um ciclodepsipeptídeo produzido por
váriosLysobacterspp. e bactérias relacionadas ao gêneroCytophaga.
TriA1 não acilado é significativamente menos ativo, mas sensibiliza A lisobactina é sintetizada de forma não ribossomal e é composta
143.144

bactérias Gram-negativas para outros antibióticos, incluindo
rifampicina e vancomicina.141Cochraneet ai.mostraram que o
núcleo peptídico de TriA interage com LPS, resultando na ruptura
da membrana externa.140
Um estudo recente mostrou que o TriA1 exerce seu efeito
bactericida ligando-se ao precursor de PGN lipídio II com um resíduo
mDap na posição 3, que é caracteristicamente encontrado em
bactérias Gram-negativas, na proporção molar de 1:1.140A
determinação da estrutura baseada em NMR, em combinação com a
modelagem molecular, forneceu um modelo do complexo TriA1-lipídio
II. Shi-s químicos significativos para os grupos amida em TriA (D-Val1,D
-Dab2, eD-Dab8) e lipídio II (D-g-Glu2, Ala4 e Ala5) indicam que ambos
sofrem mudanças conformacionais e interagem. TriA1 adota assim
uma estrutura mais aberta e anfifílica. O
por 11 aminoácidos que formam um anel de macrolactona de 9
membros ao qual dois resíduos exocíclicos.D-Leu eeu-Leu) estão ligados
no terminal N. O núcleo peptídico é composto por uma série de
proteínas não proteinogênicas (hyPhe, hyLeu, hyAsn etodos- Thr) e
doisD-Aminoácidos configurados (D-Leu eD-Arg) (Fig. 7).143.145O anel de
lactona é fechado entre o resíduo hyPhe na posição 3 e o resíduo Ser
terminal. A lisobactina foi descrita pela primeira vez em 1987 e exibe
uma rápida atividade bactericida contra uma ampla gama de
patógenos Gram-positivos, incluindo cepas multirresistentes e
Mycobacterium tuberculosis.131.146.147Embora se suponha há muito
tempo que a lisobactina interage com os precursores da parede
celular, apenas recentemente o mecanismo de ação foi elucidado e o
alvo molecular identificado.112.131Para identificação do alvo, uma
variedade de

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Análise Relatórios de produtos naturais

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Fig. 6Estrutura química da tridecaptina A1 (TriA1).

miméticos de precursores de parede celular foram testados quanto à sua o péptido-tronco impediu a morte deS. aureuspela lisobactina,
capacidade de antagonizar a atividade antimicrobiana da lisobactina. Em enquanto a imitação solúvel do peptídeo-tronco Lys-D-Ala-D-Ala,
um sistema baseado em MIC, lipídio sintético I e uma variante truncada sem que é capaz de antagonizar a atividade antimicrobiana de

Fig. 7Estrutura química do depsipeptídeo cíclico lisobactina.

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Relatórios de produtos naturais Análise

vancomicina, não, o que implica que os lipídios6. Lantibióticos

unidade pirofosfato está envolvida na ligação.131Análises
bioquímicas revelaram ainda que a lisobactina, além de inibir a Os lantibióticos (“antibióticos contendo lantionina”) são sintetizados
síntese de lipídio II catalisada por MurG, também interferiu na ribossomicamente e extensivamente co- e pós-traducionalmente
Biossíntese de WTA catalisada por TagB usando lipídio IV como peptídeos policíclicos modificados. Eles contêm o incomum
substrato amino a, o que indica que, além dos lipídios, ácidosmeso-lantionina (Lan) e 3-metillantionina (MeLan). A introdução
unidade de pirofosfato, a primeira unidade de açúcar está envolvida na desses anéis tioéter característicos resulta em flexibilidade
ligação. O monitoramento das respectivas taxas de reação enzimática conformacional restrita. Esta rigidez contribui para melhorias na
em função da concentração de substrato revelou curvas de inibição funcionalidade devido ao melhor reconhecimento do alvo e maior
que eram características de ligantes de substrato e mostraram ainda estabilidade dos peptídeos. Os lantibióticos são produzidos e atuam
que a ligação ocorreu em uma estequiometria de 1: 1. Como a principalmente sobre as bactérias Gram-positivas.148
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lisobactina não é relatada para atravessar a membrana citoplasmática,
o acoplamento de undecaprenil precursores presentes fora da célula
parecem os alvos mais prováveis, uma vez que são facilmente
acessíveis para o antibiótico. Tratamento de todoS. aureusresultaram
numa acumulação dramática de lípido II e efeitos celulares
prejudiciais.131Se a lisobactina também é capaz de se ligar ao carreador
undecaprenil pirofosfato e se a interação com a primeira unidade de
açúcar afeta a afinidade de ligação ainda não foi elucidado.
Mais de 100 lantibióticos foram descritos até o momento. O protótipo de
lantibiótico énisina,que é produzido porLactococcus lactissubsp. lactis e foi
descrita pela primeira vez em 1928.149.150A nisina é ativa contra uma ampla
gama de bactérias Gram-positivas, incluindo patógenos clinicamente
importantes, e tem sido amplamente utilizada como conservante de
alimentos por mais de 40 anos.151.152Com base em suas características
estruturais e em relação aos seus mecanismos de ação, os lantibióticos são
agrupados em duas categorias principais, que compreendem os
lantibióticos do tipo nisina e do tipo mersacidina.153

Fig. 8Estruturas primárias dos lantibióticos nisina, galidermina e mersacidina (A). Os motivos de ligação do lipídio II putativos estão marcados em verde e vermelho. Os
aminoácidos que são modificados pós-tradução estão marcados em cinza. Os anéis de lantionina são numerados em série. Dha, desidroalanina; Dhb, desidrobutirina;
Ala-S-Ala, lantionina; Abu-S-Ah,b-metillantionina. Modelo do mecanismo de formação de poros direcionado ao alvo de nisina (B). A nisina se liga ao lipídio IIatravés da
dois de seus anéis de lantionina amino-terminais, seguidos por rearranjos estruturais, em que a nisina adota uma orientação transmembranar estável e a subsequente
formação de poros. O complexo de poros final consiste em oito moléculas de nisina e quatro de lipídio II. Modificado após Breukink e Kruijff, 2006.162

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Análise
Mersacidina,A actagardina e os lantibióticos relacionados têm uma
estrutura globular rígida e não carregam carga líquida ou são
carregados negativamente, e Ca2+os íons são necessários para sua
atividade antibacteriana completa (Fig. 8). A análise da estrutura
cristalina da actagardina -rst revelou um Ca2+-bolso de encadernação.
Um resíduo Glu desprotonado e conservado na posição 11 está
envolvido na ligação ao Ca2+, o que sugere que está envolvido na
formação de uma ponte entre a cadeia lateral do resíduo Glu e o grupo
pirofosfato carregado negativamente do lipídio II.154.155De acordo, a
substituição de Glu17 por Ala na mersacidina eliminou sua atividade
antimicrobiana.156Antibióticos do tipo mersacidina inibem a
Publicado em 04 de julho de 2017. Baixado por UNIVERSIDAD SAO PAULO em 10/02/2022 16:17:50.
incorporação do lipídio II na rede de peptidoglicano existente, mas
têm apenas efeitos marginais na integridade da membrana.157–159 A
nisina e os peptídeos relacionados, em contraste, são moléculas
alongadas, flexíveis, bastante em forma de parafuso e carregadas
positivamente (Fig. 8). Acredita-se que esses peptídeos adotam
estruturas anfifílicas e atuam formando poros na membrana
bacteriana. Enquanto as concentrações micromolares são necessárias
para induzir a formação de poros em membranas artificiais, a nisina é
ativa mesmo na faixa nanomolar.na Vivo.160Essa discrepância se deve
ao fato de que a nisina combina dois modos de ação. A formação de
um complexo com o bloco de construção lipídico II altamente
conservado leva à inibição de reações de estágio avançado na
biossíntese de peptidoglicano. Além disso, a nisina utiliza o lipídio II
como molécula de encaixe para a formação de um poro definido na
membrana citoplasmática (Fig. 8).126.161-165
Além disso, a ligação da nisina ao lipídio II leva à deslocalização do
precursor de PGN, à formação de septos aberrantes e à ativação de
hidrolases e autolisinas.166.167Os lantibióticos de dois componentes
compreendem dois peptídeos modificados que se reúnem em um
antibiótico funcional com forte atividade antibacteriana devido à
interação sinérgica. Um dos peptídeos geralmente é semelhante à
mersacidina, enquanto o outro é bastante longo e
-exível na maioria dos casos.168
Os lantibióticos de ambos os grupos são caracterizados por um motivo
de ligação ao lípido II definido (Fig. 8). Os lantibióticos parecem ligar-se ao
lípido II através dasua porção pirofosfato, mas características estruturais
adicionais (por exemplo:a primeira unidade de açúcar ou a porção inferior
da cadeia de undecaprenil) contribuem para a ligação.7.163.169Análises
estruturais de máquinas de nisinlipid II revelaram que os anéis de tioéter A
e B de nisinaformam uma gaiola única na qual a fração pirofosfato da
molécula de lipídio II está ligadaatravés daligações de hidrogênio
intermoleculares.170.171Em vitro,A nisina não apenas forma maquinários com
os precursores de PGN lipídio I e lipídio II, mas também com os precursores
de WTA lipídio III e lipídio IV.172Além disso, a nisina mostrou ligar-se ao
undecaprenil pirofosfato, embora com afinidade muito menor.
Considerando que a formação de poros mediada por alvo pode ser induzida
na presença de lipídio III e lipídio IV, de forma comparável ao lipídio II, a
agregação de nisina-C55-Máquinas de PP não resultam na formação de
poros em membranas artificiais.172Um estudo recente confirmou que a
fração pirofosfato é o principal sítio de ligação da nisina, mas que a primeira
unidade de açúcar é necessária para interações de alta afinidade com lipídio
II e formação de poros. Considerando que o péptido da haste tem um
grande impacto na estabilidade do complexo de poro nisina-lípido II, não é
necessário para a ligação de alta afinidade. As interações de alta afinidade
da nisina com a molécula alvo lipídio II são facilitadas ainda mais em uma
membrana
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Relatórios de produtos naturais
meio Ambiente.173 Mais recentemente, lipopeptídeos semi-sintéticos
derivados de nisina mostraram exibir uma potente atividade antimicrobiana
e serem proteoliticamente estáveis.174Nesses derivados, os anéis A/B da
nisina foram fundidos a uma série de lipídios, que substituíram a porção C-
terminal da nisina. Embora a capacidade de formação de poros estivesse
faltando, a introdução de porções hidrofóbicas foi crucial para a atividade
antibiótica, que provavelmente re-
- afetou a importância da interação com a porção ancorada na membrana
do lipídio II.Galidermina,que é produzido porStaphylococcus gallinarum,é
substancialmente mais curto em comparação com a nisina (22 aminoácidos
em vez de 34 aminoácidos).175Ele compreende o mesmo sistema de anel
duplo N-terminal, mas não possui a região de dobradiça flexível C-terminal
que é importante para a formação de poros (Fig. 8).163.164.176Foi demonstrado
que o comprimento da região da dobradiça tem um grande impacto na
atividade antibacteriana e na especificidade do hospedeiro.177A galidermina
não é capaz de formar poros em células inteiras de várias cepas de teste,
mas induz a formação de poros mediada por alvo em lipossomas dopados
com lipídio II gerados a partir de fosfolipídios com C14ou cadeias acil mais
curtas.178
A galidermina também é capaz de formar maquinários com os
precursores de WTA lipídio III e lipídio IV e undecaprenil
pirofosfato da mesma maneira que a nisina, o que indica que o
principal local de interação dos lantibióticos do tipo A com suas
moléculas alvo é a fração pirofosfato.172Várias outras lanti-
os bióticos são conhecidos por terem um mecanismo de ação mediado por
lipídios II.179–187
Apesar do amplo uso da nisina como bioconservante na indústria de
alimentos nos últimos anos, a resistência à nisina é comparativamente rara,
o que pode ser atribuído ao seu mecanismo de ação combinado. No
entanto, a resistência à nisina tem sido relatada em várias espécies,
incluindoS. aureus, Streptococcus bovis, Bacillus cereus eListeria
monocytogenes.188–194Os mecanismos de resistência à nisina são complexos
e podem ser multifatoriais, envolvendo modificações na estrutura da
parede celular, espessamento da parede celular, mudanças na carga total
líquida, transportadores ABC, alterações nos fosfolipídios da membrana e
enzimas degradantes.por exemplonisinase).195Os mecanismos de resistência
à nisina são uma reminiscência da defesa contra CAMPs e provocam
sistemas complexos de resposta ao estresse, como sistemas reguladores de
dois componentes e 'módulos de detecção de peptídeos e desintoxicação'.
8.196-198
7. Defensinas
A primeira linha de defesa em vertebrados contra patógenos invasores
representa um antigo conceito sinérgico: a atividade combinada de
peptídeos de defesa do hospedeiro (HDPs) juntamente com moléculas
imunoestimuladoras, que atuam de forma cooperativa no controle de
infecção e inflamação. Muito frequentemente, os peptídeos antimicrobianos
catiônicos combinam ambas as características em uma única molécula. As
defensinas, que possuem peso molecular de até 5 kDa, representam uma
classe de HDPs amplamente distribuídas nos reinos animal e vegetal.199–201As
defensinas de plantas, fungos e invertebrados são caracterizadas por uma
estrutura central conservada. Este chamado estabilizado com cisteínauma-
héliceb-folha (CSab)motivo é composto por umuma-ligado ao domínio
helicoidalatravés dapontes disul-de para um antiparalelo de duas fitasb-
Folha.202–204Essas defensinas exibem atividade antimicrobiana contra
bactérias Gram-positivas e fungos.
Nat. Prod. Rep.,2017,34,909–932 |921
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Relatórios de produtos naturais Análise

Em contraste, as defensinas de vertebrados têm um espectro mais
amplo e inibem bactérias Gram-positivas e Gram-negativas, fungos e
alguns vírus envelopados.201.205Além disso, eles exibem propriedades
imunomoduladoras benéficas e, assim, permitem que o hospedeiro
controle a infecção. Essas defensinas são divididas em três subfamílias,
a saber,a-, b-,eq-defensinas, de acordo com seus seis resíduos de
cisteína conservados, que formam três pontes disul-de, e sua estrutura
gênica.uma-eb-As defensinas são caracterizadas por uma cadeia
antiparalela tripla.b-estrutura da folha, na qualuma-as defensinas
carecem deuma-hélice presente emb-defensinas.q- As defensinas são
peptídeos cíclicos derivados deuma-defensinas, que são encontradas
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através daamidação catalisada pelo complexo enzimático MurT/GatD.
Na confirmação da interação da plectasina com o peptídeo tronco
lipídico II, conforme observado no modelo estrutural, as células
caracterizadas por um grau reduzido de amidação apresentam maior
suscetibilidade à plectasina.45O sequestro de lipídio II é encontrado
com mais frequência entre as defensinas, conforme revelado pela
conservação de resíduos funcionalmente importantes entre outras
HDPs. Os resíduos de aminoácidos envolvidos na ligação da plectasina
ao lipídio II estão presentes em vários CS de fungos e invertebradosab
defensinas, o que sugere que o motivo de ligação ao lípido II é
conservado. Entre outros, eurocina (Eurotium amstelodami),orizeasina

em macacos do “Velho Mundo”, mas não são expressas em humanos (Aspergillus oryzea),lucifensina (Lucilia sericata), Cg-Def (Crassostrea
devido a um códon de parada prematuro.199.205 gigas)e galicina (Mytilus galloprovincialis) também foram encontrados
Devido à sua natureza catiônica e anfipática, as HDPs interagem para ligar lipídio II (Fig. 9).200.206.208A relevância das interações com o
com componentes carregados negativamente da superfície bacteriana, peptídeo-tronco, observada no complexo plectasinlipid II, foi ainda
o que pode levar à ruptura da membranaatravés danão- confirmada pela descoberta de que
permeabilização específica ou formação de poros. No entanto,copsina partir deCoprinopsis cinerea,como a plectasina (inédita),
pesquisas durante a última década revelaram que alguns humanos, não interage com o intermediário WTA lipídio III e implica um
defensinas fúngicas e de invertebrados têm um mecanismo de ação papel essencial de MurNAc-pentapeptídeo na formação de um
mais direcionado do que se esperava anteriormente. Vários alvos complexo estável (Fig. 9).209Em contraste com a plectasina e
moleculares, incluindo o lipídio II, foram identificados.201A -primeira outras defensinas, o motivo GFGC N-terminal característico,
defensina descrita como ligante de lipídio II éplectasina,qual é que é crucial para as interações com o pirofosfato
produzido pelo ascomicetoPseudoplectania nigrellametade eD-Glu2 do lipídio II, está faltando na copsina. Encadernação (Fig. 9).203.206
Esta defensina fúngica de resíduos de 40 aminoácidos é altamente ativa contra
estudos uma
com ampla truncadas
variantes gama de bactérias Gram-positivas,
do lipídio II revelaram aindaincluindo
que o
isolados clínicos resistentes a drogas. O derivado de plectasina NZ2114 exibiuaminoácido
terceiro atividade melhorada
da haste docontra estafilococos,
pentapeptídeo comopara
é essencial MRSA.
a 207
A plectasina é caracterizada por seis cisteínas e ligação da copsina, independentemente deeu-Lis oumO DAP está
localizado nesta posição.209
Em comparação com as defensinas produzidas por invertebrados, as
-ve resíduos de lisina, bem como um motivo distintivo de defensinas de vertebrados têm como alvo um espectro antimicrobiano mais
tetrapeptídeo aniônico (DEDD). Dependendo do estado de amplo e inibem bactérias Gram-positivas e Gram-negativas, fungos e alguns
ionização de seus dois resíduos de histidina, sua carga líquida vírus envelopados.205As defensinas de vertebrados compartilham várias
varia entre +1 e +3. Estudos microscópicos de células tratadas com características, como uma estrutura terciária dominada porb-cadeias e uma
plectasina mostraram graves deformações na forma celular, como carga líquida positiva variando de +1 a + 11.210As defensinas podem ser
foi observado após o tratamento com outros antibióticos ativos na expressas em diferentes tecidos e tipos celulares, incluindo neutrófilos,
parede celular.206No entanto, ao contrário do esperado para esta granulócitos e células epiteliais. A expressão pode ser constitutiva ou
classe de antibióticos, a plectasina não compromete a integridade induzível, desencadeada por estruturas bacterianas conservadas, como
da membrana nem forma poros. A análise bioquímica revelou a lipopolissacarídeos (LPS), ácido lipoteicóico ou esfingolipídeos.211.212A ligação
formação de um complexo estequiométrico 1:1 com os ao lipídio II também foi relatada para defensinas de vertebrados, embora
precursores de PGN lipídio I e lipídio II. A constante de ligação com uma afinidade de ligação significativamente menor.KDhNP-1¼2,19 - 10
para o lipídio II foi de 1,8 - 10-7M, que indicou uma interação de -6

alta afinidade. Em contraste, o lipídio I foi ligado com menor
afinidade (KD¼1,1 - 10-6M), o que indicou que a interação com UDP-
MurNac é crucial, mas a ligação da segunda unidade de açúcarN-a
acetilglucosamina é necessária para a estabilidade do complexo.206
Dados baseados em RMN e modelagem computacional
revelaram um modelo do complexo lipídio II-plectasina, no qual o
lipídio II se liga a uma bolsa e a cauda do bactoprenol é ligada à
parte hidrofóbica da plectasina localizada na proximidade da
interfase da membrana. A ligação à parte exposta ao solvente do
lípido II envolve a formação de quatro ligações de hidrogénio
distintas entre os resíduos Phe2, Gly3, Cys4 e Cys37 da plectasina
e a porção pirofosfato do lípido II. Além disso, foram observadas
interações com os carboidratos: aD-resíduo de ácido glutâmico na
posição 2 do peptídeo tronco lipídico II forma uma ponte salina
com o terminal N da plectasina e a cadeia lateral de His8.206
Interessantemente,D-Glu2 do peptídeo tronco lipídico II é caracteristicamente
modificado emS. aureuse outras bactérias Gram-positivas
M) em comparação com a plectasina (KD¼1,8 - 10-7M).206.213HNP-1
pertence à classe deuma-defensinas, tem carga líquida de +3 e é
armazenado em grânulos de neutrófilos, dos quais é liberado após a
fagocitose de uma bactéria invasora.214Foi demonstrado para o HNP-1
que ele atua funcionalmente como um dímero e que o resíduo de
isoleucina na posição 20 é crucial para a ligação ao lipídio II.142Com
base na interação molecular entre hNP-1 e lipídio II, foram gerados
pequenos miméticos sintéticos de defensina. Verificou-se que o
composto principal BAS00127538 tem como alvo o lipídio II com alta
especificidade e afinidade. Os dados de RMN e as simulações de MD
indicam que a porção pirílio carregada positivamente interage com o
grupo pirofosfato, enquanto a unidade de indolina e os dois anéis fenil
são previstos para interagir com a parte proximal da cadeia de
undecaprenil e a unidade MurNAc.142.215Este mimético defensina exibiu
atividade antibióticaem vitrocontra patógenos Gram-positivos eE. colie
conferiu proteção em um modelo murino de infecção por septicemia.

922 |Nat. Prod. Rep.,2017,34,909-932 Esta revista é © The Royal Society of Chemistry 2017
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Análise Relatórios de produtos naturais

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Fig. 9Sequência primária da defensina plectasina de invertebrados (A). Sequências envolvidas na formação de elementos estruturais secundários, a saber, ouma-hélice eb-mechas,
são destacadas em verde; ligações dissulfeto são mostradas em amarelo. Os resíduos de cisteína conservados estão marcados em amarelo, aminoácidos carregados positivamente
(H, K) em azul, aminoácidos carregados negativamente (D, E) em vermelho. Alinhamento de sequência de defensinas de ligação de lipídio II processadas maduras (B). Plectasina de
Pseudoplectania nigrella,eurocina deEurotium amstelodami,defm, defh1 e defh2 deCrassostrea gigas,Copsin deCoprinopsis cinerea, lucifensina deLucilia sericata,e defensinas
humanas hNP-1 e hBD-3. O sombreado cinza indica resíduos de aminoácidos conservados. Os resíduos de cisteína conservados estão marcados em amarelo, aminoácidos
carregados positivamente (H, K, R) em azul, aminoácidos carregados negativamente (D, E) em vermelho. Estruturas tridimensionais das defensinas fúngicas plectasina, eurocina e
copsina (C). Resíduos de cisteína e ligações dissulfeto são mostrados em amarelo, aminoácidos carregados positivamente (Arg, His e Lys) em azul, aminoácidos carregados
negativamente (Asp e Glu) em vermelho. As cores na figura representam cisteínas e ligações dissulfeto (amarelo) e resíduos carregados positivamente (Arg, Lys e His – azul) e
negativamente (Glu e Asp – vermelho).204(C) foi publicado em Peptides, Vol. 72, Renata de Oliveira Dias e Octavio Luiz Franco, “Cisteína estabilizadaabdefensinas: de uma dobra
comum à atividade antibacteriana”, 64–72, Copyright Elsevier (2015).

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Relatórios de produtos naturais
BAS00127538 pode assim representar um candidato promissor
para o desenvolvimento de antibióticos.142HBD-3é um altamente
carregado (+11)b- defensina produzida por células epiteliais e
neutrófilos.216–219Exibe atividade bactericida contra bactérias Gram-
positivas e Gram-negativas, incluindo multirresistentesS. aureus,
resistente à vancomicinaE. faeciumeBurkholderia cepacia.220.221
Em contraste com outras defensinas, hBD-3 é “insensível ao sal” e é
capaz de matar micróbios em concentrações fisiológicas de sal.222.223
A investigação de análogos do peptídeo hBD-3 revelou que as
distribuições dos aminoácidos carregados positivamente e das cadeias
laterais hidrofóbicas são parâmetros cruciais para a atividade
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antimicrobiana.224Análogos C-terminal encurtados de hBD-3 exibiram
atividade antimicrobiana aumentada com citotoxicidade mínima, o que
levou à sugestão de que uma densidade mais alta de carga positiva
dentro de um certo andaime possivelmente resulta em maior
atividade.224A alta carga positiva da hBD-3 sugeriria que ela atua
permeabilizando as membranas celulares, que é o mecanismo de ação
de muitas outras defensinas. No entanto, os dados para respostas
transcricionais mostraram a indução do estímulo de estresse da
parede celular, eem vitroos dados revelaram que hBD-3 se ligou ao
lipídio II em uma razão molar de 1:1.225O HBD-3 também parece
combinar a ligação ao lipídio II com efeitos mais generalizados nos
processos ligados à membrana, como o transporte de elétrons.225
8. Teixobactina
A teixobactina representa a mais recente adição ao portfólio de antibióticos
que se ligam ao lipídio II. Ele foi descoberto usando o dispositivo multicanal
iChip (chip de isolamento), que é um novo dispositivo desenvolvido para
simultaneamente crescer e isolar microorganismos anteriormente
considerados “não cultiváveis”.226A teixobactina é produzida por bactérias
Gram-negativasb-proteobactéria Ele-heria terraeisolado do solo e é o
primeiro membro de uma nova classe de antibióticos.6Estruturalmente, a
teixobactina é um
Ala- ciclizada de cadeia cabeça a lado sintetizada ribossomamenteD-Lac ouD-Ala-D-Unidades Ser, que são caracteristicamente
Fig. 10Estrutura química da teixobactina.
924 |Nat. Prod. Rep.,2017,34,909-932
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Análise
depsipeptídeo. O 11-merpeptídeo consiste em um segmento
linear de 7 resíduos e um C-terminal cíclico. A teixobactina contém
quatroD- aminoácidos incluindoN-metilo-D-fenilalanina e o raro
aminoácido não proteinogênicoeu-todos-enduracididina (Fig. 10).
6.227
A teixobactina exibe atividade notável contra patógenos
Grampositivos, incluindo cepas multirresistentes.por exemplo
MRSA, VISA, VRE e VRSA) eMycobacterium tuberculosis. Além
disso, apresenta excelente atividade contraC. difficilee Bacillus
anthracis,com valores de MIC na faixa nanomolar baixa. No
entanto, é inativo contra bactérias Gram-negativas, com exceção
de uma cepa de membrana externa deficiente deE. coli, o que
indica que o depsipeptídeo é incapaz de penetrar na membrana
externa.6A teixobactina é superior à vancomicina não apenas em
matar bactérias na fase exponencial tardia, mas também exibe
uma potente atividade bactericida contraS. aureus,incluindo cepas
VISA. Além disso, a teixobactina exibe farmacocinética favorável e
é altamente eficaz em três modelos de camundongos de infecção.
6
Curiosamente, a geração de resistência à teixobactinaS. aureus
mutantes falharam usando várias abordagens, mesmo quando as
células foram plaqueadas em meios contendo níveis sub-MIC de
teixobactina durante um período de 27 dias.6
Estudos de incorporação macromolecular revelaram que a
teixobactina prejudica fortemente a biossíntese da parede celular, mas
não tem grande impacto em outras vias biossintéticas. Compreensivo
em vitroanálises identificaram vários precursores do envelope celular
que contêm uma unidade de ligação de undecaprenil pirofosfato como
alvos moleculares. Demonstrou-se que a teixobactina se liga
simultaneamente ao lípido II, lípido III (um precursor biossintético de
WTA) e undecaprenil pirofosfato. A formação de complexo com lipídio
II ocorreu em uma estequiometria de 2: 1. A ligação ao motivo lipídio-
pirofosfato conservado concorda bem com a atividade contra cepas
resistentes à vancomicina e é ainda apoiada pela formação de
máquinas com variantes de lipídio II terminadas porD-
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Análise
produzidos por essas cepas.6É importante ressaltar que a teixobactina
exibiu atividade antimicrobiana irrestrita contra uma seleção
abrangente de cepas VISA com diferentes origens genéticas. A
resistência cruzada também não foi observada em isolados clínicos
resistentes à daptomicina e mutantes derivados de laboratório.
Notavelmente, a resistência à daptomicina frequentemente coincide
com o fenótipo VISA, assim como as resistências cruzadas a outros
antibióticos que têm como alvo a parede celular. Além disso, a
atividade da teixobactina não foi comprometida em mutantes bem
caracterizados selecionadosS. aureusestirpes conhecidas por modular
a carga superficial ou a fluidez da membrana.6Em comparação com
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outros “ligantes de lipídio II”, a teixobactina não é altamente catiônica
e, portanto, a resistência pode não ser alcançada pela alteração da
carga negativa líquida da parede celular. Além disso, embora a
proporção de resíduos hidrofóbicos seja substancial (55%), a inserção
na bicamada não parece ser crucial para a atividade da teixobactina.
A resistência à teixobactina tem sido amplamente atribuída ao fato
de que (i) o composto visa simultaneamente múltiplos precursores de
diferentes vias biossintéticas com alta afinidade, (ii) esses alvos não
proteicos altamente conservados são difíceis de modificar por mutação
e (iii) o Gram- O organismo produtor negativo é intrinsecamente
resistente devido à presença da membrana externa e carece de
mecanismos de resistência que outras bactérias poderiam facilmente
adotar. No entanto, essa combinação de características também se
aplica a outros compostos, como empedopeptina e lisobactina, e
possíveis diferenças em seus mecanismos de ação ainda precisam ser
elucidadas.
A teixobactina exibe uma atividade potente contraM. tuberculose, e
abordagens baseadas em passagens seriadas também falharam em
produzir mutantes resistentes nesta espécie.6Nas micobactérias, os
componentes do complexo micol-arabinogalactano-peptidoglicano da
parede celular são construídos a partir de decaprenil fosfato. Pode-se
concluir que a ligação concomitante a esses precursores confere
'sinergia intrínseca', o que aumenta a potência do agente e minimiza a
propensão de desenvolver resistência.
Mais recentemente, o duplo direcionamento de precursores da
parede celular emS. aureusfoi ainda associada à impressionante
atividade bactericida da teixobactina. O tratamento com teixobactina
induziu a deslocalização da principal autolisina Atl, devido à inibição da
biossíntese de WTA.228Além de outros recursos, o WTA ancora
autolisinas para evitar a lise celular descontrolada.229Assim, a inibição
da biossíntese de WTA, além de impedir a reciclagem do carreador de
bactoprenol, desencadeia ainda mais a desregulação da autólise.
Ainda não está disponível um modelo estrutural do complexo
teixobactina-lipídio II que identifique resíduos críticos para a interação
com o alvo ou a formação de um dímero estável. No entanto, a síntese
total de teixobactina e seus análogos apoiou estudos de relação
estrutura-atividade.230–237 Esses estudos sugerem que tanto o
segmento linear alifático N-terminal quanto a porção cíclica da
molécula são cruciais para a atividade antimicrobiana, mas o último
está principalmente envolvido na interação com a unidade de ligação
pirofosfato do lipídio II. O raro aminoácido não proteinogênico
enduracididina parece ser um resíduo chave para uma potente
atividade antimicrobiana, pois sua substituição poreu-Arg resultou em
uma redução de aproximadamente 10 vezes na atividade
antimicrobiana.230.237O extremamente raro aminoácido enduracididina
contém uma única molécula cíclica de cinco membros.
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Relatórios de produtos naturais
guanidina e é encontrada em um pequeno número de produtos
naturais.227Sabe-se que apenas cinco antibióticos contêm
enduracididina, dos quais três (teixobactina, enduracidina e
manopeptimicina) se ligam ao lipídio II. O grupo guanidínio na
enduracididina parece não ser obrigatório, pois sua reposição com
lisina teve impacto moderado na atividade em comparação com a
teixobactina natural.236
Uma característica compartilhada pelos antibióticos que se ligam
ao lipídio II é seu caráter anfifílico geral. Equilibrar as porções
hidrofílicas e hidrofóbicas da teixobactina é, portanto, fundamental
para a interação com o alvo e a atividade antimicrobiana. Em
corroboração, observou-se uma perda quase completa de atividade
após o truncamento do segmento linear. No entanto, a substituição
desta porção N-terminal por uma cauda lipídica (lipobactina 1)
restaurou a atividade antimicrobiana.233A introdução de uma cauda
lipídica pode promover a inserção na bicamada da membrana e
desencadear efeitos celulares diferenciais. Notavelmente, ainda não foi
elucidado se a lipobactina 1 é ativa contra cepas VISA ou DapR, que são
capazes de resistir a tais compostos.
9. Conclusões
A rede biossintética da parede celular bacteriana representa
uma via-alvo muito eficaz para os antibióticos. Em particular,
visando o precursor final de PGN lipídio II, provou ser uma
estratégia antibiótica atraente contra patógenos Gram-
positivos. Além de ser um bloco de construção crucial para a
manutenção da biossíntese da parede celular, o lipídio II
desempenha um papel fundamental na organização dos
processos celulares, o que o torna uma estrutura alvo versátil
para antibióticos. É importante ressaltar que o lipídio II está
ancorado à membrana citoplasmática e durante sua síntese
está presente em ambos os lados da bicamada. Além de seu
papel como o bloco de construção central do PGN, fornecendo
unidades de dissacarídeo-pentapeptídeo,
Dentro da bicamada da membrana, é provável que o lipídio II se
acumule em regiões de fluidez aumentada (RIFs), porque a porção
bactoprenil longa prefere um ambiente lipídico -uídico. Embora o
lipídio II não tenda a se auto-agregar dentro da membrana, foi
observada a partição espontânea em domínios -uid (Fig. 11).238
Além disso, simulações de dinâmica molecular sugerem que o
lipídio II forma regiões anfifílicas semelhantes a “atóis” na
superfície da membrana, nas quais o grupo de cabeça do lipídio II
hidrofílico é central e é cercado por um padrão hidrofóbico
prolongado e de longa duração. A formação desse padrão único
induzido pelo lipídio II só foi observada em membranas contendo
fosfatidilglicerol/fosfatidiletanolamina (PG/PE), mas estava ausente
em bicamadas de fosfatidilcolina pura (PC) e também não foi
observada com variantes de cauda curta do lipídio II. Em
contraste, o agrupamento foi observado com o intermediário WTA
lipídio III (C55-PP-GlcNAc).7
Supõe-se que os fosfolipídios aniônicos PG e cardiolipina (CL)
estejam localizados em domínios de membrana nas regiões septal e
polar. Os fosfolipídios aniônicos desempenham papéis importantes em
vários processos biológicos: eles interagem especificamente com
proteínas e coordenam sua posição espacial e temporal e
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Relatórios de produtos naturais Análise

Publicado em 04 de julho de 2017. Baixado por UNIVERSIDAD SAO PAULO em 10/02/2022 16:17:50.

Fig. 11O Lipid II forma uma “plataforma de aterrissagem” para antibióticos em membranas bacterianas simuladas. Conformação típica de lipídio II em uma
membrana PG/PE durante simulações MD (A).7A cadeia isoprenóide adota uma forma em V e é capaz de emergir na interface água-lipídio. O lipídio II cria
um padrão anfifílico na superfície de uma membrana bacteriana (B).7Um mapa do potencial de hidrofobicidade molecular (MHP) de uma bicamada PG/PE
com lipídio II mostra que o precursor de PGN é cercado por um “atol” hidrofóbico, que se coloca com a cadeia prenil. A hidrofobicidade foi calculada na
superfície da bicamada, mapeada no plano e calculada em MD. Os círculos coloridos representam as projeções dos átomos de fósforo em PG (azul) e PE
(verde). Os triângulos amarelos representam a cadeia de undecaprenil, os círculos laranja mostram a porção pirofosfato, os círculos ciano mostram os
resíduos de açúcar e os círculos rosa representam o peptídeo do caule. Os contornos coloridos mostram as localizações mais prováveis dos grupos
atômicos durante o MD. Representação esquemática da plataforma de pouso potencial para peptídeos anfifílicos catiônicos no septo de bactérias cocóides
(C). (A) e (C) foram adaptados com permissão da Macmillan Publishers Ltd:et ai., Sci Rep.2013;3:1678, Direitos autorais 2013.

função,por exemploo posicionamento do complexo de divisomas na célula
média, a replicação do DNA, a síntese de ATP e a osmorregulação.239.240
Além disso, os fosfolipídios aniônicos têm se mostrado cruciais para a
atividade enzimática de proteínas periféricas e ligadas à membrana,
como as proteínas envolvidas na biossíntese de PGN MraY e MurG.241–
243 Em corroboração, descobriu-se mais recentemente que MurG se liga
preferencialmente a RIFs, o que apoia a ideia de que esses domínios de
membrana estão associados à biossíntese da parede celular e formam
“ilhas biossintéticas” distintas.244De acordo, o produto da síntese do
lipídio II MurG está localizado nesses domínios e é proposto para
afetar direta ou indiretamente a organização da biossíntese de PGN e a
maquinaria de divisão celular pelo recrutamento de MreB e, muito
provavelmente, de proteínas adicionais.245.246Essas regiões específicas
representam, portanto, “plataformas de aterrissagem” únicas, para as
quais os antibióticos de ligação ao lipídio II, com seu caráter anfifílico
catiônico geral, são especificamente atraídos (Fig. 11). Considerando os
papéis celulares únicos do lipídio II, a interferência nessa rede
biossintética, bloqueando o precursor essencial, pode induzir o mau
funcionamento de vários processos celulares, o que contribui para a
morte celular. Os eventos celulares desencadeados podem ser
diversos e variam muito dependendo das propriedades físico-
químicas do composto e do sítio de ligação no lipídio II. O grau de
inibição pode ainda ser afetado por interações com fosfolipídios,
que por sua vez afetam enzimas específicas e sistemas de
sensores.
Numerosos antibióticos de ligação ao lipídio II são
caracterizados pela presença de porções hidrofóbicas ou
caudas lipídicas. Além de facilitar a ligação à membrana, a
dimerização do antibiótico e a interação com o(s) alvo(s) da
membrana, sua inserção na membrana pode adicionalmente
induzir um rearranjo maciço da bicamada fosfolipídica e
promover a ruptura da maquinaria ligada à membrana. A
interação específica com a ligação lipídio-pirofosfato do lipídio
II é crucial para várias classes de antibióticos. Este sítio de
ligação também é conservado em outros precursores do
envelope celular, como intermediários de WTA ou biossíntese
de cápsulas. A ligação a esses alvos adicionais (secundários)
bloqueia simultaneamente diferentes vias biossintéticas e
pode ser ainda combinada com a indução do sistema
autolítico,

926 |Nat. Prod. Rep.,2017,34,909-932 Esta revista é © The Royal Society of Chemistry 2017

Análise
Apesar do progresso que foi feito, mais pesquisas básicas
sobre os papéis e funções dos precursores acoplados ao
bactoprenil dentro da rede biossintética do envelope celular são
necessárias para chegar a uma melhor compreensão dos efeitos
induzidos pelos antibióticos e apoiar o desenvolvimento racional
de medicamentos.
10. Agradecimentos
Este trabalho foi financiado pela Fundação Alemã de Pesquisa
(DFG) e pelo Centro Alemão de Pesquisa em Infecções (DZIF).
Publicado em 04 de julho de 2017. Baixado por UNIVERSIDAD SAO PAULO em 10/02/2022 16:17:50.
Os autores agradecem a Anton Chugunov, Roman Efremov,
Renata de Oliveira Dias, Octávio Luiz Franco e Fabian Grein
pelas imagens.
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Publicado em 04 de julho de 2017. Baixado por UNIVERSIDAD SAO PAULO em 10/02/2022 16:17:50.
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Esta revista é © The Royal Society of Chemistry 2017