A suicidalidade está nos genes?

Uma visão geral das bases genéticas e

moleculares da suicidalidade

Daniel Martins (MD)1,2 & Diana Prata (PhD) 1,2

1
Instituto de Medicina Molecular, Faculdade de Medicina, Universidade de Lisboa, Av. Prof.
Egas Moniz, 1649-028 Lisboa, Portugal

2
Institute of Psychiatry, Psychology and Neuroscience, King’s College London, De Crespigny
Park, London SE5 8AF, UK

Introdução

O comportamento suicidário é uma dimensão fatal da doença mental, constituindo um

grave problema de saúde pública que figura entre as principais causas de morte a nível
mundial (principalmente nas camadas populacionais mais jovens)[1, 2]. Vários estudos têm
procurado identificar os fatores psicossociais causais da suicidalidade[3-6], no entanto pouco
se sabe sobre os mecanismos neurobiológicos que lhe subjazem. Conceptualmente, a
suicidalidade é comummente classificada em três diferentes categorias que fazem parte de um
gradiente de severidade: ideação suicida, suicídio na forma tentada e suicídio propriamente
dito[6, 7]. A par da heterogeneidade na definição das suas categorias operacionais, a etiologia
da suicidalidade é certamente complexa, com diversos fatores contribuindo para a
predisposição a este evento ou forma de pensamento[6, 8]. Estudos de adoção, gémeos e de
família têm vindo a demonstrar a importância de fatores genéticos na suscetibilidade para a
suicidalidade estimando-se uma hereditariedade entre 30 e 55%[9]. Com vista à identificação
dos fatores genéticos mediadores desta hereditariedade, a literatura acumulada tem-se
baseado quase exclusivamente em estudos de genes candidatos, tendo testado
maioritariamente a associação de genes implicados no sistema serotoninérgico (por ex, o
transportador da serotonina, hidroxílase do triptofano ou ainda a oxidase das monoaminas
A)[9]. Tal partiu da observação da existência de uma diminuição da transmissão
serotoninérgica na suicidalidade[10], sem que, no entanto, tenham sido alcançados resultados
consistentes. O advento de estudos com rastreamento ao nível do genoma (genome-wide
association studies ou GWAs) tem procurado, à semelhança do que é feito para outros traços e
doenças complexos, identificar novas vias moleculares envolvidas na génese da suicidalidade,
constituindo uma das mais promissoras abordagens da atualidade.

Ao longo do presente capitulo, sumarizaremos alguns dos avanços mais significativos

para o entendimento das bases genéticas da suicidalidade bem como as suas direções futuras,
destacando o importante papel deste ramo para o melhoramento dos modelos etiológicos,
terapêuticos e de intervenção preventiva na doença.

1. Hereditariedade da suicidalidade

Estudos de família têm apontado para a presença de agregação familiar do

comportamento suicida, com um aumento do risco relativo em familiares de primeiro grau na
ordem dos 2.3 – 25.3[11-15]. Note-se, porém, que vários estudos têm demonstrado uma
relação entre a doença mental e a suicidalidade, verificando-se que a doença mental é, de
longe, um dos fatores de risco mais significativos para a suicidalidade na forma tentada ou
consumada[14]. De facto, o comportamento suicida é frequente entre a maioria dos grupos
diagnósticos psiquiátricos, e sobretudo na depressão major e na dependência ou abuso ao
álcool e/ou outras substâncias psicoativas[14]. Não obstante, a transmissão do comportamento
suicida parece ser independente da segregação familiar da morbilidade psiquiátrica (eixo I ou
II) [16]. Irrespetivamente da sua relação com outras doenças, tanto os estudos de gémeos
como os de adoção salientam um componente genético na etiologia da suicidalidade, com
taxas de concordância entre gémeos monozigóticos (MZ; 12%) superiores às encontrados para
gémeos dizigóticos (DZ; 2%)[17-20], assim como taxas superiores de concordância para
parentes biológicos (21%) em comparação aos adotivos (0%)[21]. Na mesma linha, um outro
estudo avaliando os co-gémeos sobreviventes de pares DZ e MZ onde um dos gêmeos
cometeu suicídio, demonstraram que 38% dos gêmeos MZ sobreviventes cometeram tentativas
de suicídio, enquanto nenhum dos gémeos DZ sobreviventes demonstrou tal
comportamento[22]. Mais a fundo em relação aos modos de transmissão genética subjacente,
um estudo avaliando comportamento suicida em pacientes deprimidos com história de tentativa
prévias apresentou resultados compatíveis com uma herança poligénica[23]. Adicionalmente,
um outro estudo realizado por Holland e Gosden relatou o caso de uma família onde uma
translocação balanceada entre os cromossomas 6 e 11 [t(6,11)(q14.2;q25)] co-segrega com
suicídio consumado numa família com "graves perturbações psicóticas" (segundo terminologia
empregada pelos autores) [24]. Uma análise global da hereditariedade (i.e. a contribuição de
fatores genéticos para a variância fenotípica) na suicidalidade sugere contribuições na ordem
dos 30-55% [16].

2. Estudos de genes candidatos

A caracterização do perfil de expressão de milhares de genes no cérebro de pacientes

suicidas e indivíduos controlo tem possibilitado a identificação de vias biológicas desreguladas
durante a suicidalidade e de uma lista restrita de genes candidatos potencialmente envolvidos
na hereditariedade da doença. A titulo exemplificativo, um estudo de sequenciação de RNA,
onde o perfil de expressão génica ao nível do exoma foi avaliado em amostras pós-morte de
córtex prefrontal dorsolateral de indivíduos controlo e com diagnóstico de depressão major
(suicidários e não-suicidários) identificou uma diminuição global da expressão de genes
envolvidos na diferenciação de oligodendrócitos, regulação da neurotransmissão
glutamatérgica e do recetor da oxitocina para a depressão major e suicidalidade [25].
00Adicionalmente, alterações na expressão de ATPases dependentes do DNA parecem
ocorrer seletivamente na suicidalidade[25]. No entanto, até à data, a grande parte dos genes
candidatos utilizados em estudos de associação em suicidalidade têm-se focado maioritamente
no sistema serotoninérgico, dado o forte corpo de evidência na desregulação de vias
serotoninérgicas na génese da suicidalidade (de estudos de transcriptómica em cérebros post-
mortem[26], como de imagiologia molecular in vivo[10][27], como a própria evidência clínica
evidenciado emergência de comportamentos suicidas durante o tratamento com fármacos de
pendor serotoninérgico[28]). Associações entre a suicidalidade e genes envolvendo o
transportador da serotonina (SERT), os recetores 5HT1A, 5HT1b e 5HT2A; a hidroxilase do
triptofano (TpH) (isoforma 1 e 2; a enzima marca-passo da cadeia de síntese da serotonina) em
estudos de casos-controlos têm sido inconsistentemente reportadas, com resultados positivos
em alguns estudos e inexistência de associação noutros[29]. O mesmo se tem passado com
genes pertencentes aos sistemas da noradrenalina (NA), dopamina (DA), eixo hipotálamo-
hipófise (HPA) e da neurotrofina BDNF [29]. Os resultados mais robustos obtidos até ao
momento e provenientes de meta-análises de estudos desta natureza apontam para a
existência de uma associação marginalmente significativa do comportamento suicidário com
variantes nos genes TPH1 (rs1800532)[30], SLC6A4-5-HTTLPR[31], COMT (rs4680)[31] e
BDNF (rs6265)[32]. Todavia, uma apreciação global desta literatura permite facilmente
perceber que os resultados obtidos até ao momento se encontram ainda aquém das
expectativas e repletos de inúmeras limitações[9]. Questões metodológicas relacionadas com
as dimensões amostrais e poder estatístico, pequena magnitude do efeito individual de cada
variação genética (considerando a natureza poligénica do fenótipo) e
complexidade/heterogeneidade do fenótipo/diagnóstico comportamental são justificações
possíveis para o evidente fracasso dos estudos desta natureza[9]. A identificação e utilização
em estudos desta natureza de possíveis endofenótipos intermediários putativamente mais
sensíveis (por exemplo, traços impulsivo-agressivos, biomarcadores imagiológicos,
processamento cognitivo, resposta do eixo HPA a stress psicossocial ou outros fatores clínicos
biológicos[33]), e/ou o aumento das dimensões amostrais de casos e controlos através da
criação de consórcios multicêntricos permitirá aumentar significativamente a qualidade
metodológica dos estudos nesta área e facilitar a extração de informação biológica e
clinicamente útil[9].
 3. Estudos de associação ao nível do genoma (GWAS)

Apesar do seu potencial na identificação de variantes génicas associadas à suicidalidade

previamente desconhecidas, os estudos de GWAS desenvolvidos até ao momento são
escassos em número – totalizando no momento 9 publicados (por grupos independentes; ver
Tabela 1). Estes respeitam a diferentes formas de suicidalidade, incluindo quer medidas de
emergência de ideação suicida durante tratamento quer outcomes isolados na forma tentada
ou na forma consumada. Na sua maioria, casos e controlos pertencem à mesma classe
diagnóstica, pelo que os resultados apresentados poderão ser considerados, na sua maioria,
como representativos da associação com suicidalidade per se e não com o diagnóstico
psicopatológico consigo associado (nos casos em que tal não acontece, a inexistência de
controlo para o diagnóstico deverá ser considerada como uma limitação metodológica,
levantando questões sobre a especificidade das associações encontradas). Na esmagadora
maioria dos estudos conduzidos, as variantes listadas não alcançaram significância
estatística[34-38]. Nos escassos exemplos em que certos polimorfismos alcançaram
significância na coorte de descoberta, esta não é reproduzida na coorte de replicação[39-43]. À
semelhança de outros estudos de associação genética na suicidalidade, tal insucesso estará
provavelmente relacionado com: 1) heterogeneidade e complexidade do outcome; 2) pequena
magnitude do efeito de variantes comuns como as analisadas em estudos deste cariz; 3) a
predominância de efeitos poligénicos. Recomendações futuras incluem tanto para suicidalidade
como para outras doenças psiquiátricas, portanto: 1) um aumento das dimensões amostrais
através da meta-análise de coortes independentes de pacientes de menores dimensões até
que estas possibilitem a identificação de efeitos de variantes individuais na ordem de
magnitude esperada (entenda-se na casa das dezenas milhares de indivíduos, e que muitos
dos estudos prévios não chegaram ao milhar de casos); 2) a utilização de métodos de análise
que capturem o cariz poligénico desta condição, por exemplo, incorporando informação prévia
relativa a possíveis interações gene-gene[44]; 3) a utilização de coortes de pacientes de maior
homogeneidade clínica/biológica, onde métodos de estratificação baseados quer em
endofenótipos ou outros biomarcadores de fenótipo poderão ser aplicados[45, 46]; 4) a
utilização de coortes transdiagnóstico, considerando a associação estabelecida entre a
suicidalidade e vários domínios psicopatológicos para além das perturbações afectivas[47]; 5) a
inclusão de informação relativa a fatores de modulação epigenéticos (como sejam por exemplo
dados provenientes de análises de associação metil-ómica)[48]; 6) estratificação como base
em factores ambientais, concebendo a existência de interação gene-ambiente, e 7) procura de
copy number variants (CNVs) ao nível do genoma, que poderão explicar parte da
hereditariedade, ainda que em casos mais raros[49].
 Número
Tamanho Diagnóstico
Referência Outcome de SNPs SNP implicado
amostral psiquiátrico
analisados
Laje et al 180 (90) TESI Depressão major 109,365 rs11628713**
(2009) (citalopram) (PAPLN)
rs10903034*
(IL28RA)
Perroud et 706 (244) TWOSI (incluindo Depressão major 539,199 rs11143230*
al (2012) TESI) (escitalopram/nortriptilina) (GDA)
rs358592*
(KCNIP4)
rs4732812*
(ELP3)
Menke et 397 (32) TESI Depressão major/Doença 371,335 rs1037448*
al (2012) bipolar (TMEM138)
rs10997044*
(CTNNA3)
rs1109089*
(RHEB)
Perlis et al 3117 Suicídio na forma Doença Bipolar ~1.9x106 DM:
(2010) (1295) tentada rs2576377***
1273 (ABI3BP)
(176) Suicídio na forma DM ou DB:
8737 tentada Depressão major rs4918918*
(2805) (SORBS1)
Suicídio na forma rs10854398*
tentada (B3GALT5)
Doença Bipolar e rs1360550*
Depressão major (PRKCE)
Schosser 2023 Score de Depressão major 532,774 Score de
et al (2011) (251) suicidalidade ou suicidalidade:
suicídio na forma rs4751955*
tentada (GFRA1)
SA: rs203136*
(KIAA1244)
Willour et 5815 Suicídio na forma Doença Bipolar ~730,000 rs300774***
al (2012) (2496) tentada (2p25; ACP1,
SH3YL1,
FAM150B)
Galfalvy et 99 (68) Suicidio na forma Misto, controlos 37,344 58 SNPs* (19
al (2014) consumada saudáveis genes****)
Mullins et 3270 Suicídio na forma Doença bipolar ou 532,774 rs17173608
al (2014) (426) tentada Depressão major (RARRES2)
rs17387100
(PROM1)
rs3781878
(NCAM1)
Galfalvy et 1233 Score de ideação Depressão major (64% 794,207 Suicídio vs Não-
al (2015) (577) suicida ou suicidio dos casos); controlos suicídio
na forma depressivos sem sinais rs11852984*
tentada/consumada de suicidalidade (intergénica)
rs6480463*
(ADAMTS14)
rs4575*
(PSME2/RNF31)
rs336284*
(TBX20)
rs3019286*
(STK3)

Tabela 1 – Relação dos principais estudos de GWAS na suicidalidade publicados até ao final de 2015 (adaptado
de Sokolowski et al., 2014); *reportado como associação de interesse, apesar de não assumir significância genómica
p<1x10-5 – exemplos são apresentados e não listas completas; **significativas à escala genómica para um alfa de 0,05
após correção (fase de descoberta); *** p<5x10-8, significância a escala genómica com alfa de 0,05 na fase de
descoberta (não significativo na fase de replicação em coorte independente); **** 7 dos 19 genes apresentado
alteração da expressão de RNA entre suicidas e não-suicidas (CYP19A1, MBNL2, KTBBD2, CD44, FOXN3, DSC2,
CD300LB)

Conclusão

A evidência sugerindo uma participação do componente genético na etiologia do

comportamento suicida é considerável e robusta nos seus argumentos. Identificar variantes
génicas de suscetibilidade ou protetoras permitirá avançar no entendimento das bases
neurobiológicas da suicidalidade e, por conseguinte, no desenvolvimento de métodos de
rastreio de indivíduos de alto risco e de novas terapêuticas dirigidas à fisiopatologia da doença
potencialmente mais eficazes. Descobrir genes relevantes, bem como o seu papel biológico,
num fenótipo complexo e multideterminado como a suicidalidade é, sem margem para dúvidas,
um desafio. Provas assentes disso, constituem-se os repetidos insucessos alcançados nas
múltiplas tentativas de identificação de variantes génicas individuais robustamente associadas
com a doença quer em estudos de associação com genes candidatos quer em estudos de
associação à escala do genoma. Avanços futuros no entendimento das raízes biológicas e
clínicas da suicidalidade, associados ao desenvolvimento tecnológico e metodológico dos
estudos de investigação genética, permitirão não só auxiliar na resolução das principais
limitações metodológicas identificadas, mas também trazer à investigação genética em
suicidalidade um novo fôlego.

Agradecimentos

O presente trabalho foi financiado pela Public Health Initiatives Programme (PT06), EEA Grants
Financial Mechanism 2009-2014. DP foi apoiada pela UK National Institute for Health Research
fellowship (NIHR, PDF-2010-03-047), pela Marie Curie Career Integration grant (FP7-PEOPLE-
2013-CIG-631952) e pela Fundação para Ciência e Tecnologia (FCT) Investigator grant
(IF/00787/2014), e é co-fundadora da empresa de serviços de neuroimagiologia NeuroPsyAI,
Ltd. DM foi apoiado pela FCT (PD/BD/ 114098/2015), e pelo 13º prémio AstraZeneca-
Faculdade de Medicina da Universidade de Lisboa.

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