Doe nça de Cro h n
Lorete Maria da Silva Kotze, Paulo Gustavo Kotze e Luiz Roberto Kotze
• INTRODUÇÃO
A doença de Crohn (DC) é uma doença inflamatória trans­
mural e recidivante que pode acometer qualquer segmento do
tubo digestório, da boca ao ânus, caracterizada por inflamação
descontínua dos segmentos digestivos acometidos, com formas
distintas de manifestações em cada indivíduo (luminal, pene­
trante ou fistulizante). � também considerada uma doença sistê­
mica, pois apresenta manifestações extraintestinais que podem
ou não estar ligadas à atividade da doença digestiva. Desde a
sua descrição inicial em 1932, por Crohn, Ginzburg e Oppe­
nheimer, esta afecção tem se comportado como um verdadeiro
enigma para gastroenterologistas e cirurgiões. Com o desen­
volvimento de modernas e minuciosas técnicas laboratoriais,
associadas ao avanço da pesquisa clínica, novos caminhos fo­
ram percorridos no conhecimento de sua etiopatogenia. Como
consequência, surgiram novas formas de tratamento clínico e
cirúrgico, com bons resultados no controle da atividade da do­
ença. Entretanto, apesar desses notáveis avanços, a descoberta
de sua cura parece estar muito distante.
• ASPECTOS EPIDEMIOLÓGICOS
A retocolite ulce.rativa (RCU) e a doença de Crohn (DC)
são doenças inflamatórias crônicas idiopáticas e heterogêneas,
comuns também entre crianças e adolescentes, constituindo
cerca de 25% dos casos de doença inflamatória intestinal (DII).
Tem havido aumento na n i cidência da DC, enquanto a RCU
permanece estável. Explica-se este fato, pelo menos em parte,
pela tendência geral do pediatra em ter alto índice de suspeição
em pacientes com dor abdominal crônica, ou história familiar
positiva para DII. No adulto, a DC apresenta distribuição bimo­
dal em relação à idade: maior pico entre 20 e 40 anos, e menor
de 60 a 80 anos. Predisposição familiar é, sem dúvida, o fator de
risco mais importante para o desenvolvimento da DC.
Segundo a World Gastroenterology Organ zation
i Practice
Guidelines (2009), a incidência da DC é < 1/100.000 na Ásia e
América do Sul, mas, provavelmente, esteja aumentando. Na
Europa e África do Sul, l a 2/100.000; 16/100.000 na Nova Zelân­
dia e Austrália; 14/100.000 no Canadá; e 7/100.000 nos EUA.
A prevalência da DC parece mais alta em áreas urbanas que
nas rurais e nas classes sociais mais elevadas. Uma hipótese
para esta diferença em incidência entre nações desenvolvidas
e em desenvolvimento é a de higiene, que sugere pessoas me­
nos expostas a infecções na infância ou a condições sanitárias
de maior contaminação com organismos "amigos", ou com
organismos que promovem o desenvolvimento de células T;
ou, ainda, que não desenvolvam repertório imune suficien­
te porque não experimentaram organismos nocivos. Estes in­
divíduos estariam associados a maior incidência de doenças
imunológicas crônicas, incluindo-se a Dll. No Brasil, não há
associação com classe social, segundo relatos de diversos au­
tores em diferentes estados.
•
ETIOPATOGENESE
A DC é considerada idiopática, pois não se identificou até o
momento um agente patológico específico. Não há dúvida de
que a predisposição genética e os dados epidemiológicos são
mais consistentes e relacionados com doença poligênica.
• Fatores ambientais
Em relação aosfatores ambientais,. amamentação, infecções
intestinais, higiene, agentes microbianos, dieta, cigarro, ocupa­
ção, poluição e estresse são os mais comumente citados como
envolvidos na DC. Dados clínicos e experimentais reforçam o
papel da flora intestinal normal na iniciação ou perpetuação da
inflamação intestinal. Não está claro se um fator ou vários fa­
tores ambientais são necessários para desencadear e/ou manter
a doença (Quadro 32.1).
Pensa-se que a Dll seja o resultado de uma inter-relação
entre um ou mais fatores ambientais em indivíduos genetica­
mente predispostos. Estudos epidemiológicos sugerem que a
DC seja mais encontrada em países industrializados e que seja
rara nos em desenvolvimento. O consumo de açúcar refinado
e gorduras polinsaturadas poderia ser uma explicação, mas não
há provas. Ao contrário, sanitarismo precário e exposição o
parasitos intestinais poderiam influenciar a imunidade intes­
tinal e reduzir a suscetibilidade nos indivíduos geneticamente
predispostos. Diagnóstico de novos casos em pacientes que
347
348 Capítulo 32 I Doença de Crohn
----
-
--
----
-
-- � O início precoce da DC e sua gravidade podem ser genetica­
Quadro 32.1 Possíveis fatores ambientais envolvidos
na doença de Crohn
Hábito de fumar
Apendectomia
Fatores alimentares (vários)
Infecções (antes dos 20 anos)
Mycobacterium. Paratubercu/osis
Sarampo
Gastrintestinais recorrentes
Drogas
Anti-inflamatórios não esteroides
Antibióticos
Contraceptivos orais
Estresse
recentemente emigraram de países em desenvolvimento para
países industrializados pode corroborar tal fato.
A questão fundamental em relação à patogênese da DC per­
manece: a resposta inflamatória reflete uma resposta imune
apropriada a um estímulo anormal persistente? Ou uma res­
posta anormal a mais de um estímulo corriqueiro?
Ultimamente, o papel das bactérias endógenas e patogê­
nicas no desencadeamento da resposta inflamatória tem sido
ressaltado. Vários modelos animais têm sido desenvolvidos.
A flora intestinal é diferente conforme as culturas dos países:
nas que dependem menos de alimentos refinados, os indiví­
duos armazenam uma flora rica em bifidobactérias e lactoba­
cilos; nas que adotam dieta mais ocidentalizada, predominam
os bacterioides. Tais fatos deram ideia do uso de terapias pré e
probióticas para os pacientes com DII. Os probióticos modi­
ficariam favoravelmente a flora bacteriana colônica, o estado
imunológico e a inflamação, mas estudos randomizados ainda
estão em andamento.
Eventos perinatais têm sido associados a alto risco para o
desenvolvimento de DI!, tais como infecção pré-natal da mãe;
complicações da gestação como pré-eclâmpsia, ameaça de abor­
to e diabetes gestacional; exposição perinatal ao vírus do sa­
rampo.
• Fatores genéticos
História familiar positiva para RCU ou DC é o fator mais
importante. O risco de descendentes apresentarem DII é de 1,6
e 5,2%, respectivamente, nas duas doenças. Em descendentes
de judeus Askenazi, chega a 10 a 12,6%. A alta concordância
em gêmeos monozigóticos enfatiza este ponto. Além disso, a
associação da DC com outras doenças de caráter genético (es­
pondilite ancilosante, síndrome de Turner etc.) evidencia o
caráter genético. Estudos familiares evidenciam famílias em
que há casos de RCU e DC, sugerindo que estas duas entidades
podem ter um ou mais genes em comum ou que representem
pleiomorfi.smo.
Fatores genéticos e familiares são mais óbvios em casos que
se iniciam antes dos 20 anos de idade. Presumivelmente, em
pacientes mais velhos, fatores ambientais desempenham papel
importante na patogênese da DC.
Aspectos genéticos podem antecipar dados epidemiológicos:
por exemplo, filhos de pacientes com DC iniciarem a doença
em idade mais precoce. Isso também está associado a doença
mais extensa e estenótica do íleo, com necessidade de cirurgia.
mente determinados e ligados à suscetibilidade em locus do
cromossomo 16. Em 2001, mutações no domínio de oligome­
rização de nucleotídio (NOD) 2 e recrutamento 15 (CARD) no
cromossomo 16 foram os primeiros genes de suscetibilidade
para a DC a ser identificados.
Ahmad et al. (2002) foram os primeiros a estabelecer corre­
lação genótipo-fenótipo para a DC. Demonstraram que a pre­
disposição para doença do intestino delgado estava associada a
alelos variantes NOD2, enquanto pacientes homozigotos para
NOD2 tinham alto risco relativo para doença isolada no íleo
terminal. Embora nenhuma correlação fosse encontrada entre
NOD2 e o desenvolvimento de fístulas, correlação significativa
foi encontrada na incidência de cirurgia para doença estenosan­
te nos pacientes que eram também positivos para NOD2. Até
o presente momento, os polimorfi.smos associados à DC estão
no gene NOD2/CARD15. Mutações no NOD2 resultam em
diminuição na resposta de ativação de células imunes ao lipo­
polissacarídio, corroborando o papel da responsividade bacte­
riana aberrante em pacientes com DC. NOD2 está associada ao
fenótipo clínico específico no qual os pacientes são mais jovens
no início da enfermidade e apresentam a doença no intestino
delgado, além de predisposição ao desenvolvimento de fibro­
estenose. O NOD2 não é apenas um gene de suscetibilidade: é
também gene modificador de doença, com efeitos fenotípicos
"dose-dependentes".
Alguns genes específicos podem interagir com os fatores
ambientais, incluindo, provavelmente, patógenos bacterianos,
ou seus produtos, componentes da dieta, infecções na infância,
bem como uma variedade de possibilidades. O problema básico
parece ser um estimulo na mucosa intestinal, em um indivíduo
geneticamente predisposto, seguido de uma resposta do sistema
imune isenta de autocontrole.
Os estudos iniciais dos genes na DII se concentraram na
pesquisa do complexo maior de histocompatibilidade (MHC) e
revelaram achados discordantes entre os autores, sugerindo ni ­
fluência nas diferenças étnicas entre as diferentes populações.
O estudo genético também está sendo proposto para cor­
relação do genótipo com a resposta ao tratamento da DC. No
Japão, um subtipo de HLA, DQA1 *0102 está relacionado com
a DC resistente ao tratamento. Os pacientes com DC não apre­
sentam tolerância oral à flora autóloga, como ocorre no indi­
víduo normal, e, portanto, estão expostos à inflamação crôni­
ca, pela perpetuação da resposta imune da mucosa ao agente
bacteriano autólogo.
• Avanços genéticos na doença de Crohn
Na última década, vários estudos de análise de ligação, segui­
dos por estudos de análise sistêmica do genoma, demonstraram
evidências de polimorfi.smos genéticos associadas à DC em mui­
tos genes. Esforços conjuntos em vários centros de pesquisa têm
alcançado sucesso na identificação de genes na DC, incluindo
CARD15 (NOD2): DLGS, SLC22A4 e SLC22A5, CARD4,1L-23R,
ATG16Ll,PHOX2B eNCF4. No entanto, nenhum dos Zoei des­
tes genes confere risco relativo maior que 2, comprovando que
a DC é um distúrbio poligênico complexo, segundo Rioux et
al. (2007) e Hugot e Jung (2006).
A identificação do gene CARD15 (Caspase recruitment do­
main-containingprotein 15), em 2001, redirecionou a atenção
para o importante papel da imunidade inata na DC. A proteína
fator de transcrição nuclear kappa beta (NF-!C�). O NF-JC� de­
CARD15 induz apoptose e a ativação da via de sinalização do
sempenha função importante na manutenção da homeostasia

da mucosa e também age como mediador nas respostas especí­
ficas a patógenos (Bonen et ai., 2003; Vermeire et ai., 2006; Ba­
mias e Cominelli, 2007). Os principais polimorfismos do gene
CARD15 (R702W, G908R e 3020insC) podem ser encontrados
em até 33% dos pacientes com DC nas populações caucasia­
nas. Indivíduos portadores de um destes polimorfismos têm
um risco aumentado de 2 a 4 vezes para o desenvolvimento da
DC, enquanto portadores homozigotos ou heterozigotos com­
postos têm um risco de 20 a 40 vezes. Estudos de análise entre
os principais polimorfismos do gene CARD15 e manifestações
fenotípicas da DC têm encontrado associação com a idade de
nício
i precoce da doença, localização ileal e forma estenosante,
conforme Acosta e Pena (2007).
A descoberta do gene ATG16Ll (autophagy-related 16-like
1) salienta a participação da resposta imune inata na DC. Para
Hampe et ai. (2007), a autofagia representa um recurso no res­
tabelecimento da homeostasia diante de vários patógenos e to­
xinas bacterianas e, quando este mecanismo está prejudicado,
a apoptose pode ser desencadeada.
Recentemente, as descobertas do gene receptor da inter­
leucina 23 (IL-23R) e ATG16Ll (autophagy-related 16-like 1)
também propiciaram avanços no conhecimento da imunopa­
togênese da DC e apontaram novos rumos na investigação da
imunologia da mucosa intestinal. A IL-23 promove, junto com
o TGF-P 1 e IL-6, a expansão de células secretoras de IL-17 pró­
inflamatórias. Acredita-se que a IL-23 seja responsável pela
manutenção ou estabilização da resposta Th17 e, junto com
seu receptor, o IL-23R, são apontados como importante via de
sinalização na imunopatogênese da DC.
Vários estudos populacionais mostram que polimorfismos
nos genes CARD15, IL-23R e A TG16Ll apresentam diferenças
entre os diversos grupos étnicos. Um estudo brasileiro recente,
conduzido por Baptista et ai. (2008), avaliando 187 pacientes,
crianças e adultos com DC, e 255 controles, todos procedentes
dos estados do Paraná e de São Paulo, confirmou a associação de
polimorfismos dos genes CARD15 (R702W/3020insC) e IL-23R
(rs1004819, rs1 1209026, e rs1088967) nestes pacientes, mas não
foi encontrada correlação genótipo-fenótipo.
• FATORES IMUNOLÓGICOS
Em relação aos aspectos imunológicos, muitos avanços foram
obtidos através de estudos com novos anticorpos (monoclonais
e policlonais) e técnicas sofisticadas envolvendo elementos celu­
lares e mediadores inflamatórios participantes da reação imune
da mucosa intestinal (Quadro 32.2).
A inflamação da mucosa característica da DC é o resultado
de uma cascata de eventos iniciados pelo antígeno, ainda in­
determinado. Há possibilidade de que componentes habituais
da flora intestinal possam desencadear ou contribuir para a
enfermidade.
O epitélio intestinal pode participar da resposta imune ini­
cial da mucosa de três formas:
a) aumentando a permeabilidade e a absorção do antígeno,
possivelmente de origem bacteriana, intensificando o es­
tímulo imune;
b) inflamação pela liberação de citocinas, quimiocitocinas,
e outras substâncias inflamatórias;
c) atuando como célula apresentadora de antígenos.
O macrófago é a primeira célula a receber o antígeno e o
apresenta ao complexo maior de histocompatibilidade (MHC),
para a célula CD4+. Os macrófagos ativados elaboram as cito-
Capítulo 32 I Doença de Crohn 349
----
-- T------
Quadro 32.2 Resposta inflamatória e imune na doença de Crohn
Imunidade humoral Associação fraca com doenças autoimunes
(tireoidite de Hashimoto, LES)
Rara produção de autoanticorpos (anticólon,
pANCA)
Imunidade mediada Infiltrado mucoso granulomatoso (predomínio
por células de célulaT)
Aumento da reatividade de células T
Produção de citocinas Resposta lh 1 (ll-2, IFN, IL-12, TNF-a)
Outras citocinas: I L-1, IL-6
IFN = lnterferon; IL = lnterleucinas; pANCA = Anticorpo citoplasmático perinuclear
antineutrófilo;Th = CélulaT auxiliadora; TNF = Fator de necrose tumoral; LES = Lúpus
eritematoso sistêmico.
cinas pró-inflamatórias: fator de necrose tumoral-a (TNF-a)
e interleucina-12, induzindo resposta Thl.
As células CD4+ ativadas podem se diferenciar em células
Th1 ou Th2, que diferem no tipo de citocinas liberadas e em
sua função. As células Th1 produzem grande quantidade de
citocinas IL-2 e interferona (IFN-gama), enquanto as células
Th2 produzem IL-4, IL-5 e IL-10. Com a cronicidade do pro­
cesso inflamatório da mucosa intestinal, há progressão em di­
reção ao perfil Thl, caracterizado por aumento significativo de
IL-2, de IFN -À e de citocinas inflamatórias (IL-1, IL-8, TNF-a).
Nas lesões crônicas, IFN-r desempenha papel importante ao
esimular
t o macrófago que irá produzir TNF-a, daí a importân­
cia dos anticorpos anti-TNF-a, que não somente neutralizam
o TNF-a, mas, sobretudo, provocam a lise das células que têm
o TNF-a em sua superficie.
Em síntese, a hipótese atualmente aceita sugere que indi­
víduos geneticamente predispostos apresentam resposta imu­
nológica inadequada na mucosa intestinal perante diferentes
esímulos
t ambientais. Infecções entéricas bacterianas ou virais,
toxinas ambientais e drogas anti-inflamatórias não esteroides
(AINEs) induzem habitualmente à lesão transitória na muco­
sa intestinal. Em indivíduos normais, com supressão eficiente
da cascata imunológica, opera-se rápida resolução do processo
nflamatório,
i com reparação completa do dano tecidual. Já no
hospedeiro geneticamente suscetível, falha na imunorregula­
ção leva à amplificação da resposta inflamatória, resultando em
inflamação crônica, destruição tecidual, fibrose e, consequen­
temente, ocorrência de danos irreversíveis.
Com base na compreensão dos mecanismos inflamatórios
da lesão, têm-se obtido avanços na estratégia terapêutica.
• FISIOPATOLOGIA
O aumento dapermeabilidade intestinal tem sido implicado
na patogênese da DC com consequente aumento da carga de
antígenos pelo sistema imune da mucosa que inicia e perpetua
a inflamação. Tal fato ocorre no início da recaída do paciente
e pode normaizar
l após cirurgia, implicando que possa ser um
fenômeno secundário à inflamação da mucosa intestinal. No
entanto, permeabilidade aumentada pode estar presente em
familiares saudáveis de primeiro grau dos pacientes com DC,
permanecendo em discussão se o defeito nos familiares é gene­
ticamente predeterminado e ocorre na ausência da inflamação
ntestinal,
i ou representa um estado subclínico da enfermidade,
com inflamação intestinal assintomática.
350 Capltulo 32 I Doençade Crohn
A DC pode afetar qualquer área do intestino. Tipicamente,
há áreas descontinuamente afetadas (lesões em salto). A pri­
meira anormalidade visível é o aumento dos folículos linfoides
com um anel de eritema em volta (sinal do anel vermelho). Isso
leva à ulceração aftoide que, por sua vez, progride a ulcerações
profundas, fissurando, com aspecto de "pedra de calçamento",
fibrose, estenose e fistulização. Inflamação e fibrose predispõem
a estenoses intestinais, apresentando-se com sintomas obstru­
tivos e perfuração local da parede intestinal, levando à forma­
ção de abscesso.
Na DC a dor abdominal, no início da doença, decorre de
obstrução funcional, por espasmo e edema, e, posteriormente,
a obstrução se toma orgânica por fibrose e estenose. O com­
prometimento seroso, pela inflamação transmurallesando ter­
minações nervosas, vai intensificar e perpetuar a dor com a
evolução da doença.
A inflamação da mucosa, o edema, a fibrose, a obstrução
linfática, quando localizados no intestino delgado, podem pro­
vocar diferentesfenômenos disabsortivos. A extensão e a locali­
zação anatômica da lesão determinam o grau de má absorção,
assim como a especificidade do nutriente envolvido. Compro­
metimento do duodeno e jejuno proximal leva à má absorção de
folatos, vitaminas, ferro, gliddios e lipídios; comprometimento
do íleo distai provoca má absorção de gorduras e de aminoá­
cidos; e comprometimento do fleo terminal, má absorção de
vitaminas 812 e de lipídios.
Depleção de potássio ocorre com certa frequência por falta
de ingestão e por perda excessiva através das fezes. Hipopotas­
semia, acompanhada às vezes de hipomagnesemia, pode ser
observada em alguns pacientes em consequência à hipoalbumi­
nemia, à esteatorreia e à má absorção de vitamina D.
A hipoalbuminemia é frequente e pode ser explicada pela
ingestão reduzida consequente à anorexia, pela diminuição
de síntese nos casos com lesões hepáticas, pela má absorção
dos aminoácidos e pela perda proteica através do intestino
inflamado e ulcerado, que pode ser observado na maioria dos
casos.
A anemia é frequente e múltiplos fatores concorrem para o
seu aparecimento. Habitualmente, é do tipo microcítica hipo­
crômica por depressão tóxica da medula, pelo processo infla­
matório crônico e/ou carência de ferro por ingestão reduzida,
e pelas perdas sanguíneas através do intestino inflamado. Even­
tualmente, pode ser megaloblástica nas lesões extensas do íleo,
por déficit de vitamina B12•
Esses fenômenos disabsortlvos somados à ingestão insufi­
ciente de calorias levam ao grande déficit de crescimento, ob­
servado em 20 a 30% dos pacientes pediátricos, especificamen­
te nos que apresentam comprometimento do jejuno e de íleo
(Prancha 32.1A).
Nas lesões do intestino grosso, ocorre perda de proteínas
por exsudação devido ao processo inflamatório e alteração da
função absortiva, especificamente de sódio e água. Deficiência
de zinco pode acompanhar esta excessiva perda entérica.
• QUADRO CL[NICO
O médico deve incluir na anamnese perguntas sobre mani­
festações extraintestinais, distúrbios de humor, recentes pro­
blemas médicos ou infecções, história passada de tuberculose,
viagens, medicações (antibióticos e AINEs), história familiar de
D11, doença celíaca, câncer colorretal e uso de tabaco.
A DC apresenta fases e, nestas, o quadro clínico pode ser
totalmente diferente (Prancha 32.1).
1. Predisposição genética
2. Inicio ou deflagração
3. Progressão ou perpetuação
4. Regulação
5. Cicatrização
O quadro clínico é muito variado, pois depende da duração,
localização, extensão, atividade da doença, e presença ou não
de complicações. Às vezes, especialmente nas fases iniciais da
doença, a extensão das lesões é tão pequena que o paciente per­
manece assintomático e a doença é descoberta acidentalmente;
ou são tão extensas que provocam intensas manifestações clí­
nicas. Em algumas crianças, a evolução pode ser muito grave,
em forma fulminante, principalmente naquelas com início da
doença antes do primeiro ano de vida, nos doentes com grande
extensão da doença e também nas situações de comprometi­
mento extraintestinal.
A dor abdominal é o sintoma mais comum, geralmente em
caráter de cólica, intensa e mais presente do que na RCUI. Em
algumas ocasiões, é caracterizada como cólica periumbilical,
pós-prandial, mas geralmente tende a se localizar em quadrante
inferior direito, devido à grande frequência do comprometi­
mento do fleo terminal. O desconforto abdominal tende a se
iniciar após as refeições em pacientes com envolvimento do
intestino delgado, particularmente do íleo terminal A cólica
aumenta antes da defecação, relacionada com o trânsito do
conteúdo intestinal através do segmento intestinal inflamado
e/ou estenosado. A dor abdominal pode acordar o doente du­
rante o sono noturno.
Em alguns pacientes com comprometimento do trato diges­
tório superior, a dor abdominal pode ser epigástrica,mimeti­
zando doença péptica. Odinofagia, disfagia, pirose e anorexia
estão presentes quando há envolvimento do esôfago. A DC de
esôfago é rara, menos de 80 casos na literatura, geralmente se
l ocaliza no terço distai, é sempre sintomática e em geral está
associada ao comprometimento do intestino delgado e grosso.
O trato digestório superior deve sempre ser avaliado nos pa­
cientes com queixas digestivas altas.
Pacientes com envolvimento ileocolônico têm maior risco
de formação de fistulas e, frequentemente, apresentam dor em
quadrante inferior direito e massa abdominal palpável. A dor
abdominal pode ainda apresentar-se de forma aguda e acom­
panhada de febre, simulando quadro de apendicite aguda.
A progressão do processo Inflamatório, particularmente do
intestino delgado, pode resultar em segmentos intestinais este­
nosados com obstrução intestinal parcial ou total. Tais pacientes
reclamam de dor abdominal tipo cólica progressiva e frequen­
temente acompanhada de borborigmos, distensão abdominal e
vômito, necessitando de monitoramento clínico, pois há risco
potencial de perfuração intestinal com formação de abscessos,
peritonite ou fistulas (Prancha 32.2).
A febre aparece em 20 a 5096 dos casos, seja pelo processo
inftamatório em si, seja pelas complicações do tipo supurativo
(abscessos, fistulas), podendo ser manifestação única ou pre­
dominante, levando, muitas vezes, à investigação exaustiva de
febre de origem indeterminada.
A diarreai pode acompanhar o sintoma principal (dor ab­
dominal), é de intensidade moderada, geralmente intermiten­
te, ocorrendo com maior frequência nos casos de comprome­
timento difuso do intestino delgado ou isolado do cólon. No
primeiro caso, tem mais características de esteatorreia e, no
segundo, as fezes, por serem mucossanguinolentas, confundem­
se com as da RCU. O sangramento retal na DC, de modo ge­
ral, é menos frequente do que na RCU, mas, quando presente,
 Capítu/o32 I Doençade Crohn 351

A D

8 E

Prancha 32.1 Manifestações clínicas de pacientes com doença de Crohn. A. Déficit de crescimento (12 anos); B. Atraso de desenvolvimento
sexual (17 anos); C. Quadro de oclusão intestinal aguda, diagnóstico de DC; O. Paciente adulta com diarreia crõnica e desnutrição, diagnóstico
diferencial com linfoma. Laparotomia sem ressecções; E. Paciente antes e depois de nutrição parenteral total; F. Adolescente com efeitos da
corticotera pia; acne e moon face.
352 Capítulo 32 I Doença de Crohn

Prancha 32.2 Lesões perineais na doença de Crohn. (Esta figura encontra-se reproduzida em cores no Encarte.) A. Lesões orificiais graves
com distorção da anatomia anorretal; B. Lesões graves da pele perineal, alterações orificiais. Observar lesões de vasculite na pele das nádegas;
C. Enduração em períneo estendendo-se à região escrota I, com vários orifícios fistulosos; D. Lesões orificiais, abscesso com orifício drenado
secreção; E. Aumento de volume dos grandes lábios e orifícios fistulosos (setas); F. Leucorreia e orifícios fistulosos para períneo e região peri­
neal (setas).
 Capítulo 32 I Doença de Crohn 353

traduz comprometimento dos colos. O Quadro 32.3 mostra os
mecanismos e o tratamento para a diarreia na DC.
A perda de peso pode ser o sintoma inicial da DC. Os me­
canismos são vários: redução da ingestão de alimentos, perdas
proteicas para o lúmen intestinal, aumento das necessidades
alimentares não atendidas, estado de catabolismo. A desnutri­
ção cobra um pesado ônus, sobretudo nas crianças. Felizmente,
algumas dessas alterações podem ser corrigidas com suporte
alimentar adequado (Prancha 32.1, D).
O déficit de crescimento e o retardo de maturação sexual
ocorrem em cerca de 6 a 50% dos casos de crianças (Prancha
32.1, A e B). Os distúrbios de crescimento:
a) afetam os pacientes com DC;
b) podem preceder a doença por vários anos;
c) são fáceis de reconhecer;
d) mas ainda não são valorizados;
e) são irreversíveis se não tratados a tempo.
Sua avaliação pode ser feita pelas curvas de percentis. Tam­
bém a determinação da idade óssea serve para detectar qualquer
retardo na ossificação (discrepância entre a idade biológica e
a cronológica) ou desmineralização e permite calcular o com­
primento ósseo esperado.
Tais efeitos são devidos à desnutrição, por aporte nutricio­
nal insuficiente, uma vez que são revertidos com a recuperação
nutricional e o controle da doença. Tais alterações podem ser
muito sutis no n i ício e frequentemente precedem as manifes­
tações gastrintestinais. A corticoterapia e a inflamação crôni­
ca intestinal agravam o déficit de crescimento. O TNF-a pode
também ser importante mediador da falência de crescimento,
pois estudos experimentais comprovam seu efeito inibidor di­
reto sobre o condrócito da placa de crescimento. Não há bene­
A doen� perianal (Prancha 32.2) é observada em 15 a40%
dos pacientes e pode se destacar como a primeira manifestação
da DC, segundo Buchmann & Alexander-Willians. A doença
perianal pode se apresentar nas seguintes formas:
a) lesão de pele: maceração, erosão, ulceração e abscessos,
pregas;
b) lesão do canal anal: fissura, úlcera, estenose com indu­
ração;
c) fístula: baixa (canal anal para a pele), alta (reto para a
pele), retovaginal.
• Manifestações extraintestinais
As manifestações extraintestinais da DC são bastante fre­
quentes. Muitas se relacionam com exacerbações da afec­
ção, cedendo quando a doença básica se torna inativa; outras,
urna vez estabelecidas, seguem curso independente e, con­
forme sua gravidade, podem levar o paciente ao óbito (Qua­
dro 32.4).
Manifestações sistêrnicas, como fadiga, febre e emagreci­
mento, são notadas na maioria dos pacientes com DC. Pode
haver comprometimento de vários órgãos, mas os chamados
órgãos-alvo costumam ser articulações, pele e mucosas, olhos,
fígado e rins (Prancha 32.3).
----
-
-- �-------
Quadro 32.4 Associações extraintestinais e complicações
na doença de Crohn

fício com uso de hormônio de crescimento.

Osteoarticulares Artropatía enteropática*
Nas DII, devem ser excluídas outras entidades que causam
Sacroileíte
déficit de desenvolvimento sexual, tais como retardo constitu­
cional, doença celíaca, fibrose cística, anorexia nervosa, hipo­ Espondilite anquilosante
gonadismo e má nutrição. Na DC, um em cada cinco pacientes Clubbing
apresenta distúrbios de maturação puberal que podem prece­ Osteoporose�
der claramente o aparecimento de sintomas gastrintestinais Oculares Episclerite*
(Prancha 32.1, A e B). Assim, a DC deve entrar no diagnóstico Uveíte*
diferencial de puberdade atrasada (cerca de 1,5 ano em meni­
Dermatológicas Eritema nodoso
nas e 1 ano em meninos).
Alguns autores referem aceleração do crescimento e desen­ Pioderma gangrenoso
volvimento após ressecções cirúrgicas. Já há relatos após uso Urinárias Cálculos de ácido úrico (pancolite, ileostomia)'
de infliximabe em terapia de manutenção. Cálculos de oxalato (DC ileoterminal, ressecção)'
Pulmonares Alveolite fibrosante
Hepáticas Fígado gorduroso
----
-
--�-
--
------ � Hepatite crônica ativa
Quadro 32.3 Mecanismos e tratamento da diarreia na doença de Crohn Hepatite granulomatosa
Cirrose
Mecanismos Tratamento Amiloidose

Inflamação
Supercrescimento bacteriano
no intestino delgado
Diarreia por sais biliares
Deficiência de sais biliares
Deficiência de lactase
Síndrome do intestino curto
Fístula interna
Relacionada a antibióticos
Outras afecções
Drogas anti-inflamatórias Vias biliares Cálculos de colesterol (DC ileoterminal, ressecção)'
Antibióticos Colangite esclerosante
Colangiocarcinoma
Colestiramina Bucais Ulceração aftoide
Dieta pobre em gorduras Hematológicas Anemia (Fe, folato, B,2)*'
Evitar lactose, uso de lactase exógena Trombose venosa e arterial'
Depende de segmento ressecado Constitucionais Perda de peso*'
Cirurgia Retardo de crescimento*'
Cessar antibióticos *Piora na doença ativa.
Conforme a entidade 'Complicação mais que associação.
354 Capítulo 32 I Doença de Crohn

A o

B E

c F

Prancha 32.3 Manifestações extraintestinais da doença de Crohn. (Esta figura encontra-se reproduzida em cores no Encarte.) A. Lesão aftoide
grande e profunda no lábio inferior; B. Acne e lesões na pele da face; C. Aumento de volume dos joelhos, hiperemia. Calor e dor em artrite
reativa; D. Conjuntivite e anemia, com língua despapilada; E. Lesões na pele escrota!; F. Vasculite e eritema nodoso.

• Complicações
• Hemorragia
É menos comum na DC do que na RCU e é mais por doença
no íleo. Cerca de S a 10% dos pacientes com DC têm ulcerações
no estômago ou duodeno, e, nas crianças, o comprometimento
do intestino delgado proximal é mais frequente.
Perfuração intestinal;
Abscesso intrabdominal;
•
•
• Estenoses;
• Suboclusão e obstrução intestinal (são as mais frequentes,
surgem em consequência de inflamação aguda ou edema,
ou fibrose crônica);
• Fístulas e doença perianal;
• Megacólon tóxico (relativamente raro, associado agrave
estado toxêmico dos pacientes);
• Malignidade (maior risco de câncer de cólon após 8 anos
de doença, principalmente com grande área do cólon
comprometida. Maior risco conforme duração da DC,
idade precoce de começo, ou história familiar de cân­
cer colorretal. Há também risco aumentado para adeno­
carcinoma do n i testino delgado. Colangite esclerosante
primária pode ocorrer na DC e aumenta o risco para
colangiocarcinoma;
• Complicações extraintestinais (Quadro 32.4).
•
DIAGNÓSTICO
Aumento da suspeita clínica pelo pediatra e pelo clínico
das manifestações intestinais e extraintestinais tem diminuído
o intervalo entre sintomas e diagnóstico da DC. Apesar dos
avanços tecnológicos, o diagnóstico da DC permanece emi­
nentemente clínico.
Diversos autores de centros diferentes afirmam, unanime­
mente, que o diagnóstico de DC é feito após grande intervalo
desde o aparecimento de sintomas e sinais compatíveis com a
afecção, principalmente em se tratando de crianças e adoles­
centes. No Brasil, os dados são semelhantes: 1 a 6 anos para
Kotze, Kotze et al. (2006) e 1 mês a 1 1 anos para Barbieri et
al. (2003).
O diagnóstico da DC ainda depende da experiência clínica
do gastrenterologista, combinada à do endoscopista e do pato­
logista, através de dados macroscópicos e histológicos do trato
gastrintestinal alto e baixo, e exclusão de todas as outras possi­
bilidades diagnósticas. Como a doença pode ser grave, lembrar
que os exames invasivos podem piorar as condições emocionais
dos pacientes e de seus familiares.
História Clínica. Queixa de dor abdominal intensa, noturna
e associada a diarreia constituem os dados mais valorizáveis
na anamnese.
Exame Físico. Dados antropométricos e de desenvolvimen­
to sexual relacionados com a idade; dor à palpação principal­
mente no quadrante inferior direito do abdome com ou sem
massa palpável; presença de fissuras, abscessos ou fístula na
região perianal e lesão perineais são importantes, podendo ser
o único achado de exame.
• Exames laboratoriais
São utilizados alguns exames laboratoriais habituais com os
objetivos de avaliar a atividade, o prognóstico, as manifestações
hepáticas ou pancreáticas, os fenômenos disabsortivos, o estado
nutricional dos pacientes ou ainda afastar outras doenças.
Capítulo 32 I Doença de Crohn 355
• Exames de fezes
1 . Rotina para parasitos, bactérias, vírus
2. Clostridium difficile e toxina, pesquisar mesmo na ausên­
cia de uso de antibióticos
3. Pesquisa de leucócitos e/ou sangue oculto
4. Pesquisar citomegalovírus, principalmente em pacientes
com uso de imunossupressores
S. Pesquisa de alfa-1-antitripsina, calprotectina ou lactofer­
rina para determinar atividade da doença (Capítulo 28)
A dosagem de alfa-1-antitripsinafecal pode ser útil no con­
trole da atividade da doença, pois, como mede a perda proteica
intestinal, a elevação de seus títulos traduz aumento nas fases
de aumento da permeabilidade intestinal e atividade da doen­
ça; e sua diminuição reflete acalmia do processo inflamatório
intestinal.
A determinação da calprotectinafecal também pode ser uti­
lizada no monitoramento da atividade da DC. A calprotectina
é uma proteína neutrofílica abundante extremamente estável
nas fezes. Reflete a inflamação intestinal em crianças com DII.
Como é um teste simples, seguro e não invasivo, tem o potencial
de reduzir o número de procedimentos invasivos na criança.
Seu nível plasmático aumenta de S a 40 vezes em condições n­
i
fecciosas/inflamatórias, porém nas fezes a calprotectina pode
ser determinada facilmente por ELISA. As fezes podem ser co­
lhidas em domicílio e entregues no laboratório, repetindo-se o
teste quantas vezes forem necessárias.
Outro teste que pode servir de marcador para se conhecer a
atividade da DC é a determinaçãofecal de lactoferrina, também
por ELISA. A lactoferrina é considerada marcador sensível e
específico da n
i flamação, tanto para diagnóstico, como para
monitorar a manutenção, pois seus níveis se correlacionam
bem com os escores de atividade e com a PCR.
• Exames de sangue
1. Hemograma
2. Eletrólitos
3. Proteínas e frações
4. Ferritina (pode estar elevada na DC ativa e pode estar nor-
mal mesmo na vigência de deficiência grave de ferro)
S. Transferrina deve ser feita para avaliar anemia
6. Dosagem de vitamina B12
7. Provas de função hepática
8. mv
9. Velocidade de hemossedimentação ou proteína C reativa
ultrassensível
O hemograma, na fase aguda, mostra leucocitose com des­
vio à esquerda, linfopenia, eosinofilia moderada ou acentuada,
plaquetose. Pode ainda revelar anemia microcítica, enquanto
a anemia megaloblástica é mais rara, mas pode ser observa­
da na DC, por alterações na absorção de vitamina B12 no íleo
terminal.
A hemossedimentação está elevada na fase inicial e se reduz
com o tratamento, sendo um dos indicadores de atividade da
doença, bem como a proteína C reativa (PCR). Entre os pa­
cientes tratados com azatioprina ou 6-mercaptopurina, a PCR
ultrassensível parece ser um n
i dicador inflamatório negativo
melhor do que a velocidade de hemossedimentação, segundo
Barnes et al. (2004).
As alterações das frações proteicas, principalmente a acen­
tuada redução da albumina, o aumento da alfa-2-globulina (su­
postamente sintetizada nos cólons) são muito importantes na
avaliação do prognóstico e prenúncio da recidiva da doença.
356 Capítulo 32 I Doença de Crohn
As transaminases, afosfatase alcalina, agama glutamiltrans­
ferase e a função pancreática com a dosagem da amilase e lipase
séricas podem estar alteradas, traduzindo comprometimen­
to hepático e pancreático, mas não têm valor diagnóstico ou
prognóstico.
O encontro de baixos níveis deferro e zinco séricos podem
ser secundários à pobre ingestão alimentar, perda pela mucosa
inflamada do intestino ou pelo sangramento intestinal. O cálcio
e o magnésio podem estar baixos devido à baixa n i gestão e/ou
perda através das células epiteliais descamadas ou de sangra­
menta intestinal.
Lembrar-se de diagnosticar e/ou prevenir infecções opor­
tunistas, cada qual por seu método próprio.
Virus: citomegalovírus, vírus Epstein-Barr, hepatite B, her­
pes simples, influenza, varicela, papilomavírus.
Bactérias: Clostridium difficile, exclusão de tuberculose.
Teste cutâneo de Mantoux PPD (no Brasil, positivo
= doença agressiva. Dubinsky et al. (2006) demonstraram a alta
> 10 mrn).
Fungos: histoplasmose, Pneumocystis jiroveci (carinii)
• Novas modalidades diagnósticas
A utilização de outros métodos não invasivos tem sido es­
tudada como rastreamento para o diagnóstico. O método mais
utilizado é a cintigrafia com leucócitos marcados com Tc99, que
se mostrou útil em crianças na avaliação da localização e de­
terminação da intensidade da lesão quando comparado com a
radiologia e a colonoscopia, mas não define detalhes anatômi­
cos como estenoses, dilatação pré-estenótica ou fístula, como
o faz o enema opaco.
• Testes sorológicos específicos (ASCA/pANCA)
Perinuclear antineutrophil cytoplasmic autoantibodies
(pANCA) tem sido reconhecido como bom marcador de RCU.
Anticorpos para epítopos oligomanosídicos do fungo Saccha­
romyces cerevisiae (Se) (ASCA) são novos marcadores para DC.
Ambos estão implicados no diagnóstico diferencial entre as
duas entidades. A combinação dos dois pode ajudar nesta di­
ferenciação. São testes realizados por técnicas padronizadas de
imunofluorescência indireta (ANCA) e ELISA (ASCA).
A presença de ASCA em pacientes com DC está associada a
comprometimento do intestino delgado. As evidências sugerem
que, assim como o pANCA, a expressão de ASCA não seja um
epifenômeno de agressão intestinal (alteração da permeabili­
dade), e, sim, um reflexo de resposta específica imunomediada
pela mucosa.
O ASCA é marcador altamente específico para DC e é mais
frequentemente expresso em pacientes com DC de início preco­
ce (até 70%) do que com início tardio (25% dos pacientes com
DC iniciada após os 40 anos de idade). Já que os antígenos self
não reagem com o ASCA, este marcador imune sérico não é
considerado um autoanticorpo.
O teste ASCA positivo emfamiliares de pacientes com DC
sugere que seja um marcador subclínico da afecção. Mas, se
reflete fatores ambientais ou genéticos, ou a combinação de
ambos, ainda não se sabe.
Baseado em estudos e observações, pode-se concluir que
o ASCA e o pANCA provavelmente não são marcadores má­
gicos para o diagnóstico da DII. Além disso, a prevalência do
ASCA na população saudável estudada está ao redor de 10%,
e eles também podem estar presentes em outras doenças au­
toimunes. Na doença celíaca, o ASCA pode ser detectado em
porcentagem elevada, pois surge em afecções com alterações
da permeabilidade intestinal, não só na DC. Kotze et al. (2010)
demonstraram estar elevado nos familiares de celíacos.
A determinação de anticorpos antineutrofílicos citoplasmá­
ticos (pANCA) mostra 82% de sensibilidade e 90% de especi­
ficidade para pacientes com RCU. A presença de anticorpos
anti-Saccharomyces cerevisiae (ASCA) tem sido proposta como
marcador sensível e específico para DC, principalmente se for
em combinação com ANCA negativo. Nos casos de colite in­
determinada, tais marcadores parecem de ajuda. Salienta-se
que a positividade de marcadores não implica que se deixe de
submeter o paciente à colonoscopia ou a estudos de imagem.
Considerar, também, que a positividade dos anticorpos é baixa
em crianças com menos de 5 anos.
Interessante é o relato de Vasiliauskas et al. (2000) de que,
semelhante a NOD2, a presença de ASCA está associada ao
início precoce da DC. Também, altos títulos de ASCA IgG e
IgA estão associados à DC complicada, principalmente com
ressecções intestinais. Em oposição, pANCA não se associou à
probabilidade de doença estenosante em pacientes com NOD2
e ASCA. Tais estudos permanecem ao nível de investigação e
ainda não são totalmente empregados na rotina.
Em conclusão, os testes sorológicos dão suporte clínico para
diagnóstico e categorização de pacientes com DII e podem ser
de valor na tomada de decisões terapêuticas. Novos estudos
são necessários com o objetivo de alcançar novos marcadores
diagnósticos sensíveis e específicos para cada uma das doenças,
relacioná-los à atividade e extensão da enfermidade e predição
das manife.stações extraintestinais, ou complicações.
• Exames de imagem
Minimizar o uso da radiologia convencional devido ao po­
tencial risco de irradiação para o desenvolvimento de maligni­
dade.
Têm muita importância a determinção da idade óssea (raios
X de punhos) em crianças e a densitometria óssea (DEXA) em
todas as idades, pois revelam comprometimento do metabo­
lismo do cálcio (Prancha 32.4, F).
A rotina de raios X simples de abdome (em pé, deitado e
em decúbito lateral com raios horizontais) é essencial se hou­
ver suspeita de obstrução intestinal. Pode delinear presença
e extensão da colite, diagnóstico de obstrução ou perfuração,
oclusão de megacólon tóxico. Litíase urinária ou da vesícula
biliar pode ser detectada.
Raios X contrastados não são recomendados em casos gra­
ves. O exame contrastado do esôfago, estômago e duodeno
pode revelar algum sinal de espessamento da mucosa ou estrei­
tamento da luz nos casos suspeitos de DC.
O trânsito intestinal, com estudo detalhado do íleo terminal
sob fluoroscopia, é de importância central no diagnóstico da DC
do intestino proximal ao íleo terminal, mostrando estenoses,
ulcerações e fistulizações. O comprometimento do n i testino
delgado está presente em mais de 90% dos pacientes com DC
(Prancha 32.4, A e B).
O estudo radiológico através do enema opaco, convencional
ou de duplo contraste, está contraindicado na fase aguda, pelo
risco de perfuração ou dilatação (megacólon tóxico). Pode ser
totalmente normal em casos leves ou apresentar redução das
haustrações, contraste disposto como vidro fosco ao longo do
cólon, em espículas e irregularidade no contorno do cólon, na
presença de microulcerações. Algumas vezes, podem ser en­
contradas imagens de aspectos muito irregulares pela presen­
ça simultânea de ulcerações e de formações de pseudopólipos,
sinais de espessamento da mucosa, ulcerações, pseudopólipos
e estreitamento do lúmen intestinal (Prancha 32.4, E) e, ou-
 Capítulo 32 I Doença de Crohn 357

A o

1
B

Ilo:
E

0461 SCAN DATE: 01.07.97

L2-L4 Comparison to Reference

1 .48
1.24
BMD
(g/cm2) 1 .00
0.76

20 40 60 80 100
AGE (years)

L2-L4 BMD (g/cm2)1 0.916 :!: 0.01

% YOUNG ADULT2 74 :!: 3
78 :!: 3
L2-L4
L2-L4 % AGE MATCHED3
F

Prancha 32.4 Exames radiológicos e de imagem na doença de Crohn. A. Padrão disabsortivo do intestino delgado, com síndrome de má
absorção intestinal; B. Lesões estenosantes no íleo terminal; C. Ultrassonografia abdominal mostrando espessamento das alças intestinais;
O. Comprometimento dojejuno em paciente já operado, tendo desenvolvido fístulas internas; E. Lesão em cólon ascendente; F. Densitometria
óssea de paciente em uso crônico de corticosteroides, denotando necessidade de atenção para metabolismo do cálcio.
358 Capítulo 32 I Doença de Crohn
tras vezes, dilatações de alças e trajetos fistulosos. As lesões são
descontínuas na DC, descritas como lesões em salto.
Outros exames de imagem são muito úteis não só para ava­
liação, mas também para drenagem percutânea de coleções
localizadas.
A ultrassonografia (US) pode ser útil na identificação de
espessamento da mucosa intestinal (Prancha 32.4, C) e presen­
ça de adenomegalia e líquido na cavidade abdominal. É eco­
nômica, largamente disponível, não envolve radiação e avalia
complicações periviscerais e extraintestinais. Soma-se a isso a
possibilidade de se conhecer a atividade da doença ao se moni­
torar o volume do fluxo na artéria mesentérica superior.
A ultrassonografia endorretal é útil no caso de fistulas, mas
restrita devido à dor.
A tomografia computadorizada de abdome (TC) pode de­
finir precisamente a anatomia de fístulas e cavidades na DC;
ou ser útil para identificar abscesso ou linfoma. É uma técnica
rápida, bastante disponível, bem tolerada e que permite com­
pleta avaliação do cólon quando a endoscopia é incompleta.
Contudo, associa-se à grande exposição de radiação ionizan­
te. Ambas, US e CT, são cada vez mais usadas para identificar
anormalidades intrínsecas da parede abdominal, como áreas de
espessamento ou aderências das alças intestinais.
A ressonância magnética (RM) não requer radiação ioni­
zante, dá excelente contraste dos tecidos moles e pode ofertar
imagens sequenciais. Consequentemente, é superior à US na
identificação de fístulas e estenoses, e na localização de segmen­
tos afetados, principalmente no intestino delgado proximal. O
uso de contraste com gadolínio, endovenoso, melhora a técnica
e permite separar doença da mucosa (RCU) da doença trans­
mural (DC), além de identificar compromeimento t do intestino
delgado proximal. Há excelente concordância com o diagnós­
tico histológico (sensibilidade 96% e especificidade 90%). Pode
ser usada para se conhecer a atividade da DC, pois se correla­
ciona com o índice de atividade (CDAI Crohn 's Disease Acti­
=
vity Index). É um exame que permite escanear todo o abdome
dentro de um curto período de tempo. É particularmente útil
na detecção de fístulas e estenoses. Em relação a abscessos, Ma­
ruyama et al. (2000) relatam sua utilidade na diferenciação de
abscessos isquirretais e pelvirretais. Permite visualizar infiltra­
ção do tecido adiposo e espessamentos significativos na parede
intestinal, ambos fatores evidentes de processo n i flamatório
agudo. Outra vantagem do método é a de permitir localizar
"zonas quentes", isto é, áreas de inflamação particularmente
graves, em atividade da DC. Como não requer radiação ioni­
zante, é indicada para casos em que há necessidade de repetições
do exame, principalmente em crianças e adolescentes.
Assche et al. (2003) desenvolveram score para determinação
da gravidade da DC perianal através da RM:
• Número de trajetos fistulosos: nenhum, único sem ramos,
ou ramificado, múltiplos;
• Localização: extra ou n
i teresfinctérico, transe.sfinctérico,
supraesfinctérico;
• Extensão: infraelevador ou supraelevador;
• Hiperintensidade em imagens T2: ausente, discreta, pro­
nunciada;
• Coleções (cavidades > 3 mm de diâmetro): ausentes ou
presentes;
• Comprometimento retal: normal ou espessado.
De acordo com o tratamento com infliximabe ou cirur­
gia, comparações podem ser feitas para tomada de novas de­
cisões.
Enterografia por TC ou RM mostra detalhes da morfologia
das alças intestinais e faz melhor avaliação do processo infla­
matório e do grau de fibrose, além de analisar estenoses com
maior sensibilidade.
Colangiorressonância quando há evidência de colestase.
• Exames endoscópicos
O exame endoscópico é de suma importância no diagnóstico
e acompanhamento evolutivo da DC, inclusive com obtenção
de fragmentos de mucosa para exame histopatológico.
Enteroscopia de duplo balão ou video push enteroscopy é uti­
lizada para acessar áreas do intestino delgado altamente suspei­
tas, quando outras modalidades diagnósticas foram negativas,
ou para atingir áreas estenosadas para dilatação com o balão.
A enteroscopia tem sido indicada na localização de sangra­
menta digestivo proveniente do intestino delgado quando ou­
tros métodos diagnósticos falham. Também pode ser indicada
para estudo de afecções, ni clusive no diagnóstico da DC. A tole­
rância é boa e não são relatadas complicações. Tem a vantagem
de permitir biopsias. Entretanto, poucos centros dispõem de
aparelhos e profissionais treinados para este método. Assim, a
colonoscopia, com estudo de todos os segmentos dos cólons e
reto, e possibilitando visualização da válvula ileocecal e do íleo
terminal, tem sido o exame endoscópico de escolha (Prancha
32.5, B e C). Está indicada na falta de resposta à terapia habi­
tual, quando se pretende afastar citomegalovírus em pacientes
crônicos em uso de imunossupressores, e para verificar colite
por Clostridium difficile em exames duvidosos.
As úlceras são as alterações endoscópicas mais frequentes,
com tamanhos e formas variáveis, recobertas por fibrina, bor­
dos elevados, limites nítidos, sendo poupada a mucosa entre
as lesões. Podem localizar-se em todos os segmentos do trato
digestivo, da boca ao ânus, sendo mais frequentes, porém, em
cólon e íleo terminal, preservando o reto na grande maioria das
vezes. Os casos crônicos, de longa duração, podem apresentar
mucosa espessada, com aspecto em "paralelepípedo", associada
a estenoses segmentares únicas ou múltiplas, fístulas comple­
xas (peritoneais, perineais e retovaginais) de difícil controle
clínico-endoscópico.
Endoscopia virtual do intestino delgado e colonoscopia
virtual não mostraram grande vantagem, mas podem ser úteis
em casos de estenoses, principalmente se intransponíveis aos
colonoscópios.
• Cápsula endoscópica (CE)
Recentemente, foi introduzida na prática médica a cápsu­
la endoscópica (wireless capsule-enteroscopy WCE) que vem
=
contribuindo de maneira significativa para o esclarecimento de
afecções comprometendo o n i testino delgado. Na DC fornece
informação sobre o tipo de lesões e a extensão da enfermida­
de, principalmente em casos de difícil diagnóstico pelos outros
métodos. Entretanto, salienta-se a importância da realização
i testinal a fim de se evitar a retenção da
prévia de um trânsito n
CE em áreas de estenose. Já está disponível para crianças e tem
se tornado a modalidade diagnóstica de escolha para pacientes
com suspeita de DC no ntestino
i delgado proximal.
• Indicações na DC
•avaliação do envolvimento do n i testino delgado em pa-
cientes com DII e colite isolada;
•determinação da extensão da DC do intestino delgado;
•suspeita diagnóstica de DC;
•seguimento dos pacientes com DC;
•monitoramento do tratamento.

• Vantagens
•potencial de visibilizar diretamente toda a superfície mu­
cosa do intestino delgado;
capacidade de detectar lesões superficiais sutis, evidentes
ou não em radiografias tradicionais com contraste ou fora
•
do alcance dos endoscópios tradicionais;
•menor invasividade que a endoscopia tradicional;
•ausência de sedação ou anestesia;
•aceitação geral pelos pacientes;
•60.000 imagens geradas em cada exame, compactadas
em um vídeo!
• Desvantagem
A desvantagem é que, infelizmente, não permite coleta de
fragmentos para estudo histológico.
As lesões que podem ser observadas são (Prancha 32.5, D):
• aftas mucosas, constituídas por áreas de mucosa erite-
matosa com zona central esbranquiçada;
• placas eritematosas e/ou despapiladas, focais;
• erosões;
• úlceras lineares ou r
i regulares;
• fissuras.
Na população infantil, em que cerca de 85% dos casos apre­
sentam compromeimento
t do intestino delgado, podendo cur­
sar com sintomas inespecífi.cos, que provocam atraso de desen­
volvimento ponderoestatural, a CE é de muita utilidade. Além
disso, este grupo etário tem baixa tolerância a procedimentos
invasivos, e a CE é bem tolerada. O único problema pode ser
Colangiopancreatografia endoscópica retrógrada (CPER)
a ingestão da cápsula.
pode ser útil na suspeita de colestase e/ou colangite.
• Exame anatomopatológico
O comprometimento histológico gastroduodenal ocorre em
mais de um terço dos pacientes, exclusivamente no delgado em
30 a 35%, no íleo terminal e em alguns segmentos do cólon,
principalmente no ascendente, em 50 a 60%; e a doença limitada
ao cólon em 10 a 15% das crianças e adolescentes.
• Aspectos macroscópicos
Nos locais do intestino afetado, observa-se o envolvimen­
to total da parede, com hiperemia e depósito de exsudato no
peritônio visceral, com aspecto rugoso e nodular, propician­
do aderência entre as alças, entre estas e outras vísceras e até
com a parede abdominal. Em fases mais avançadas da doen­
ça, toda a parede e, em especial, a válvula ileocecal tornam-se
fibróticas, espessadas e rígidas. A lesão da mucosa é represen­
tada por úlceras aftoides que se unem, aumentando de tama­
nho, formando lesões irregulares e serpiginosas, intercaladas
com áreas normais, chamadas de "lesões em salto". A muco­
sa preservada, mas com edema, entre as áreas com úlceras,
pode apresentar aspecto polipoide, chamado de pseudopólipo,
podendo também estar presentes os pólipos inflamatórios. O
conjunto de achados: úlceras aftoides, ulcerações serpigino­
sas, edema, ulcerações lineares (aspecto em "cobblestone") e
os pseudopólipos são importantes para o diagnóstico de DC
(Figura 32.1, A).
• Aspectos microscópicos
As alterações epiteliais variam de discretas a intensas, ao
lado de áreas de processo reparativo. Os sinais de cronicidade
Capítulo 32 I Doença de Crohn 359
da doença são marcados por glândulas distorcidas e ramifica­
das e a presença de metaplasia das cé l ulas de Paneth no cólon.
A criptite (neutrófilos dentro do epitélio) e abscessos crípticos
(neutrófilos na luz da glândula), assim como a redução da mu­
cina, estão presentes em menor proporção do que na RCUI. A
mucosa entre as áreas afetadas pode mostrar infiltrado linfo­
plasmocitário na parte profunda da lâmina própria. A DC ati­
va é caracterizada por infiltrado de neutrófilos e monócitos no
epitélio intestinal e na lâmina própria, na superfície exsudato
fibrinoleucocitário, abscessos crípticos e agregados de linfoi­
des ao longo dos linfáticos em toda a espessura do epitélio. São
também observadas vasculites e hiperplasia e hipertrofia dos
plexos neurais autônomos. Os granulomas epitelioides, não
caseosos, algumas vezes contendo células gigantes multinu­
cleadas, são encontrados em cerca de 25% dos casos de pa­
cientes investigados com biopsias colonoscópicas; e em 60%
dos com ressecção cirúrgica intestinal (Figura 32.1, B). Embora
não essenciais para o diagnóstico, quando presentes são con­
siderados como marcadores histológicos para o diagnóstico
definitivo e diferencial entre a DC e a RCUI. Com marcadores
imunológicos utilizando o anticorpo monoclonal CD68, mar­
cador de todos os tipos de macrófagos, observou-se que este
facilita o encontro dos microgranulomas. Há risco aumentado
de câncer em áreas cronicamente inflamadas da mucosa do in­
testino delgado, colorretal ou anorretal.
Infere-se que os achados histológicos têm maior valor pre­
ditivo do que os achados endoscópicos no diagnóstico de DC
do trato digestório superior, o que significa que a biopsia é
obrigatória nas endoscopias altas dos pacientes.
•
COMPORTAMENTO BIOLÓGICO
Quanto ao comportamento biológico, há subgrupos de pa-
cientes com:
• forma fibroestenosante (não perfurante);
• forma fistulizante (perfurante);
• forma n
i flamatória.
• Alterações totais da parede do intestino
A partir de peças cirúrgicas, observam-se úlceras cicatriza­
das causando distorção da arquitetura, proliferação do tecido
conjuntivo e fibrose da submucosa e muscular da mucosa. Na
submucosa, pode-se observar dilatação de linfáticos. Toda a
extensão da parede intestinal apresentará, à microscopia, infil­
trado inflamatório rico em plasmócitos, linfócitos, macrófagos,
mastócitos, eosinófilos e neutrófilos.
• Acúmulo de gordura no mesentério na DC
Em peças cirúrgicas de portadores da DC, encontra-se es­
pessamento e endurecimento da borda mesentérica com hiper­
trofia significativa do tecido adiposo. Tais acúmulos aparecem
também à TC e à RM. Constitui urna "característica" da DC
(Figura 32.1, A).
A origem desta gordura excessiva é desconhecida. Não apa­
rece em pacientes obesos. Ao contrário, os acúmulos ocorrem
mais frequentemente em pessoas com índice de massa cor­
poral normal e parecem ser consequência, a longo prazo, de
inflamação crônica. Podem ser urna expressão da interação
entre tecido adiposo e mediadores da resposta imune. Parece
360 Capítulo 32 I Doença de Crohn

A B

Prancha 32.5 Imagens endoscópicas na doença de Crohn. (Esta figura encontra-se reproduzida em cores no Encarte.) A. Endoscopia diges­
tiva alta com lesões no antro gástrico. B. Lesão aftoide em válvula ileocecal. C. Colonoscopia mostrando lesões ·em pedra de calçamento".
O. Imagens obtidas pela cápsula endoscópica: Lesões aftoides de pequena monta em intestino delgado.

Figura 32.1 Patologia na doença de Crohn. A, Peça cirúrgica com mucosa tipo pedra de calçamento. Notar espessamento da parede por
intensa fibrose e a gordura em serosa. B, Exame histológico demonstrando granuloma não caseoso. (Esta figura encontra-se reproduzida em
cores no Encarte.)
provável que os adipócitos sejam importantes no sistema
imune, possivelmente produzindo citocinas, particularmente
TNF-alfa.
• COMPARAÇÃO DE MÉTODOS DIAGNÓSTICOS
A CE é mais precisa na detecção de lesões mucosas, en­
quanto a TC mostra patologia intra e extraluminal.
•
• Comparando a CE com os testes sorológicos pANCA
IgG, ASCA IgA e IgG, eles não foram capazes de predizer
os achados da cápsula, que foram superiores.
• A CE permite diagnosticar lesões mais precoces que as
tradicionais.
• A colite indeterminada aparece entre 10 e 23% dos casos
de DII. Os estudos sorológicos com pANCA e ASCA po­
dem ser úteis na diferenciação entre RCU e DC, mas estes
pacientes tendem a ser negativos para ambos os testes.
Tem-se utilizado gamagrafi.a com leucócitos marcados e
enterotomografi.a computadorizada para tentar diferen­
ciação, mas tais métodos não estão disponíveis em todos
os centros. A CE pode identificar cerca de 61% dos casos
de DC com lesões no intestino delgado nestes pacientes
com implicações terapêuticas importantes.
Fireman et al. (2003) avaliaram a acurácia diagnostica da CE
em pacientes adultos (média de idade 40 anos, 18-69) com
suspeita de DC do intestino delgado (ID) não detectada pelas
modalidades convencionais. Dos 17 pacientes suspeitos (ane­
mia, dor abdominal, diarreia ou emagrecimento), 12 (70,6%)
foram diagnosticados como tendo DC no intestino delgado,
demonstrando que a CE é uma modalidade efetiva no diagnós­
tico de DC não detectada por outras metodologias. As imagens
encontradas foram erosões mucosas, úlceras e diminuição de
luz. A distribuição das lesões foi mais na parte distal do ID,
variando de leve a grave.
Em geral, os pacientes com DC, após avaliação pelos diver­
sos métodos, podem ser divididos em grupos, de acordo com
a distribuição anatômica das lesões:
• com doença exclusiva no intesino
t delgado;
• com ileocolite (compreendem a maioria);
• com doença envolvendo apenas o cólon;
• com doença restrita à área anorretal;
• com acometimento do esôfago e do estômago.
Capítulo 32 I Doença de Crohn 361
•
DIAGNÓSTICO DIFERENCIAL
Antes de submeter o paciente a métodos invasivos, des­
cartar causas infecciosas e parasitárias!
Devido às variadas manifestações clínicas da DC, muitas
afecções podem ser aventadas no diagnóstico diferencial:
a) Afecções ileocecais: Ileítes agudas, adenites mesentéricas,
hiperplasia nodular linfoide, linfossarcoma, tuberculose,
yersiniose. Entretanto, a apendicite aguda é a situação
mais frequentemente confundida. Tem importância, pois
o índice de fi.stulização é elevado quando se procede à
ressecção do apêndice;
b) Doenças cólicas: RCU, disenteriabacteriana ou parasitá­
ria, tuberculose, síndrome do intestino irritável;
c) Afecções psicogênicas: Anorexia nervosa;
d) Doenças febris: Febre de origem indeterminada, bruce­
lose, colagenoses;
e) Doenças endócrinas: Retardo de crescimento inexplicado,
hipopituitarismo;
f) Distúrbios do trato digestório superior: Gastrenterites,
doença celíaca, insuficiência pancreática, úlcera péptica,
jejunoileítes agudas;
g) Afecções geniturinárias: Infecção urinária, litíase etc.;
h) Obstrução intestinal de diferentes etiologias;
i) Outras: doença de Behçet, púrpura de Henoch-Schõnlein.
Quando a DC é de comprometimento colônico, o diagnós-
tico diferencial com a RCU nem sempre é fácil.
• RELAÇÃO NOCIVA ENTRE CLOSTR/0/UM
0/FF/C/LE E Dll
A comorbidade com Clostridium difficile pode causar re­
tardo no diagnóstico de casos novos de DII, desencadear re­
corrência na doença já estabelecida, confundir tratamentos e
servir como ni dicador de um defeito subjacente na imunida­
de inata. O Clostridium difficile é a causa mais frequente de
diarreia por infecção hospitalar em países desenvolvidos. Os
fatores de risco para a infecção incluem exposição a antibió­
ticos, hospitalização, idade avançada e cirurgias gastrintesti­
nais. Estudos recentes apontam para o surgimento de uma
362 Capítulo 32 I Doença de Crohn
cepa altamente virulenta, caracterizada como resistente à fluo­
roquinolona que produz maiores quantidades de toxina, e a
doença que provoca é mais refratária ao tratamento. Também
relatos demonstram que é contraída fora do hospital, em fontes
comunitárias. Essas bactérias podem ser isoladas em amostras
de fezes e as toxinas nos sobrenadantes de cultura utilizando­
se imunoensaios enzimáticos. Como salientam Clayton et al.
(2009), a doença colônica pode ser um fator de risco inde­
pendente para aquisição de Clostridium difficile, sabendo-se
que o papel dos antibióticos e das drogas imunossupressoras
não está claro.
• PARAMETROS DE AVALIAÇÃO
Vários índices foram propostos para avaliação da gravidade
de cada caso de DC, indicação de tratamento e seu monitora­
mento. A maioria destes tem base em manifestações clínicas e
laboratoriais. O Crohn's Disease Activity Index (CDAI) é um
dos mais utilizados, desde 1976, tanto em pesquisas como em
ensaios clínicos. Para crianças e adolescentes, recomenda-se o
Pediatric Crohn's Disease Activity Index (PCDAI) semelhante
ao usado em adultos.
fndices endoscópicos têm sido usados para verificação de
resultados terapêuticos em ensaios clínicos, pois a cicatrização
endoscópica de lesões faz parte de vários protocolos.
• TRATAMENTO
Como a DC não tem etiologia conhecida, carece de terapêu­
tica específica. As medidas preconizadas atualmente não são
curativas nem alteram a história natural da doença, na maioria
dos casos conseguindo apenas aliviar os sintomas e prevenir
complicações.
Os objetivos do tratamento incluem:
a) indução e manutenção da remissão clínica;
b) promoção da cicatrização da mucosa intestinal;
c) recuperação do estado nutricional;
d) profilaxia e tratamento das complicações, caracterizadas
na infância e adolescência principalmente pelo déficit de
crescimento;
e) diminuição das intervenções cirúrgicas;
f) promoção da qualidade de vida; e
g) minimização do impacto emocional da doença sobre o
paciente e a família.
QUALIDADE DE VIDA (QDV): Assunto muitas vezes ig­
norado na prática médica rotineira!
QDV reflete não somente a experiência subjetiva do paciente
sobre sua doença, mas também como isso afeta sua vida diária.
Os doentes são afetados tanto por suas limitações físicas e fato­
res psicossociais, como pela percepção de si mesmos!
As limitações mais relatadas pelos pacientes em respostas a
questionários sobre QDV incluem:
• evacuações frequentes;
• dor abdominal;
fadiga;
•
• distúrbios do sono;
• tendência a recolhimento social;
• ansiedade pessoal e raiva por estar doente;
• frustração devido à progressão crônica da enfermidade.
• Determinando a atividade da DC
As decisões terapêuticas são determinadas por uma avalia­
ção n
i icial da localização primária da doença e da sua gravidade
estabelecida segundo parâmetros clínicos:
• localização da inflamação;
• estenose (obstrução);
• processos fistulosos;
• manifestações sistêmicas e extraintestinais.
Assim, podem-se definir:
.,. DC leve-moderada. Pacientes de ambulatório capazes de
tolerar alimentação VO, sem manifestações de desidratação e
de toxicidade (febre alta), sem dor abdominal, massa dolorosa
ou obstrução.
.,. DC moderada-grave. Pacientes com falha na resposta ao
tratamento para doença leve-moderada, ou aqueles com sinto­
mas mais proeminentes, como febre, emagrecimento importan­
te (mais de 10% do peso), dor abdominal e dor à palpação sem
sinais de irritação peritoneal, náuseas e vômito intermitentes
(sem sinais de obstrução), ou anemia significativa.
.,. DC grave-fulminante. Pacientes com sintomas persis­
tentes a despeito da introdução de corticosteroides, como pa­
cientes não hospitalizados; ou doentes com febre alta, vômito
persistente, evidência de obstrução intestinal, sinais de irritação
peritoneal, caquexia ou evidência de abscesso.
.,. DC em remissão. Pacientes assintomáticos ou sem seque­
las inflamatórias, ou que responderam à intervenção aguda de
medicamentos, ou que foram submetidos a ressecções cirúrgi­
cas sem doença residual macroscópica. Pacientes que necessi­
tam de corticosteroides não são considerados "em remissão".
• TRATAMENTO CLÍNICO
PARAR DE FUMAR COM URG�NCIA!
• Medidas gerais
Nas formas leves, o tratamento é ambulatorial, com retira­
da de lactose, sacarose e dieta hipoalergênica, com diminuição
de fibra vegetal.
Nas formas moderadas desde o início ou em sequência a
um surto grave, mas superado, as bases terapêuticas são re­
pouso relativo, regime hospitalar ou não, dieta líquida e depois
pastosa, isenta de lactose, sacarose e hipoalergênica, e reduzida
em fibra vegetal.
Nas formas graves, em surto inicial ou reagudizado, com
hemorragia maciça ou megacólon tóxico, o paciente deve ser
mantido em cuidados intensivos a fim de monitorar e corrigir
a anemia aguda, hipotensão, distúrbios eletrolíticos, especial­
mente de potássio. Hidratação correta, transfusões de sangue e
plasma, reposição de albumina, pausa alimentar, nutrição pa­
renteral total, sondagem nasogástrica contínua e repouso são
medidas essencias. O paciente deve ser vigiado constantemente,
pois, conforme a evolução, torna-se obrigatória a indicação de
cirurgia de urgência.
Tratamento nutricional
•
Nenhum alimento ou substância, em particular, demonstrou
deflagrar oupiorar a DC. Assim, devem-se respeitar intolerâncias
individuais, sem restrições, para se evitar desnutrição.

• Dieta
O impacto da dieta na atividade da DII é pouco entendido,
mas algumas considerações merecem ser feitas:
• Durante aumento da atividade, é apropriado diminuir a
quantidade de fibras e manter produtos lácteos se forem
bem tolerados
• Dieta de baixo resíduo pode diminuir a frequência das
evacuações
• Dieta com grande quantidade de resíduos pode ser indi­
cada em casos de constipação intestinal
• Suplementação nutricional nos casos com sub ou desnutrição ou
durante os períodos de restrição da ingestão oral
Medidas nutricionais podem ser utilizadas como terapêuti­
cas primárias ou adjuvantes. Os principais objetivos são:
a) Corrigir déficits nutricionais específicos, repondo
perdas;
b) Proporcionar fonte energética e proteínas suficientes para
manutenção de balanço nitrogenado positivo, favorecen­
do a cicatrização adequada das lesões;
c) Promover um ritmo de crescimento comparável ao que
o paciente teria no período anterior à doença;
d) Preservar o potencial de crescimento para que o paciente,
ao atingir a puberdade, possa ter seu próprio estirão de
crescimento.
Como as dietas elementares não são palatáveis, especialmen­
te em crianças, muitas vezes necessitam ser administradas por
sondas de infusão. As sondas colocadas por gastrostomia são
seguras e mais bem toleradas do que as sondas nasogástricas de
uso prolongado. Preconizam-se 50-75% do requerimento ca­
lórico por infusão contínua noturna, encorajando os pacientes
a se alimentarem regularmente durante o dia.
Lembrar que a nutrição parenteral total (NPT), por ser tra­
tamento transitório, é reservada para situações especiais (pré­
operatório, obstrução parcial na DC), não se esquecendo de
seu efeito deletério sobre o intestino, n i duzindo à atrofia. A
glutamina, aminoácido fundamental para o metabolismo das
células intestinais, minimiza tal efeito.
A nutrição enteral não mantém remissão, e recaída ocorre
em 60 a 70% dos casos. Entretanto, é superior ao tratamento
com corticoides. Estudos ainda são necessários para se conhe­
cerem os fatores que influenciam a eficiência, a duração, o local
da inflamação intestinal e a relação com as composições das
fórmulas disponíveis.
A nutrição parenteral não é superior à enteral. Contudo,
nutrição intermitente noturna mantém a DC em remissão.
Recentemente, foi lançada no mercado brasileiro uma fór­
mula nutricional específica para portadores da DC (Modulen
IBD®). É um produto de nutrição oral ou enteral, apresentado
em pó de reconstituição instantânea. Apresenta 14% do valor
calórico total em proteínas, 42% em lipídios e 44% de glicídios
(sem lactose, sem glúten e sem resíduo).
O "fator transformador do crescimento beta2" (TGF-beta2)
é uma citocina naturalmente presente no leite materno e no lei­
te de vaca, com propriedades anti-inflamatórias, de regulação
do crescimento celular e de resposta imune. Demonstrou-se
que a atividade anti-inflamatória do TGF-beta2 seria devida à
inibição da expressão das proteínas do CMH Classe li através
da inibição da atividade da interferona-gama (IFN-gama). Fo­
ram observadas concentrações de CMH ll nas membranas dos
enterócitos de pacientes com DC.
Capítulo 32 I Doença de Crohn 363
Fatores desencadeantes (bacterianos, virais, imunológicos e
tóxicos) seriam impedidos de ativar a produção de IFN-gama
através do efeito inibitório de TGF-beta2, não induzindo CMH
II a desencadear a inflamação.
Indicações: crianças com DC e retardo de crescimento; adul­
tos corticodependentes ou corticorresistentes.
• Agentes bioterapêuticos
Os probióticos não são considerados "remédios': mas ali­
mentos. O conceito de que a presença e o ipo
t de bactéria no
intestino são importantes na DC é bem fundamentado, pois
estudos da flora encontrada na luz e parede intestinais suge­
rem que os pacientes com esta afecção são diferentes dos in­
divíduos normais.
Agente bioterapêutico (ABT) ou probiótico é um microrga­
nismo vivo que, após sua ingestão em certo número, contribui
para aumentar a saúde do hospedeiro ao tratar ou prevenir in­
fecções causadas por cepas patogênicas, melhorar a função de
barreira e alterar a resposta da citocina normalmente suscitada
por agentes patogênicos.
Globalmente, podem ser divididos em dois grupos:
a) microrganismos bacterianos:
Lactobacillus acidophilus
Lactobacillus casei G
Bifidobacterium longum
Bifidum bacterium bifidum, usado com Streptococcus
thermophilus
b) leveduras (levedos):
Sacharomyces boulardii
Embora a patogênese das DII continue evasiva, a flora in­
testinal residente na luz parece ser fator importante no desen­
volvimento e cronicidade das afecções. A DC ocorre em locais
com altas concentrações de bactérias anaeróbicas e é, até certo
ponto, tratável com antibióticos e repouso intestinal.
Diversos mecanismos de ação dos probióticos, relacionados
com as DII, foram elucidados:
a) competição exclusiva, e os probióticos competem com
microrganismos patogênicos;
b) imunomodulação e/ou estimulação da resposta imune;
c) atividade antimicrobiana e supressão do crescimento dos
patógenos;
d) melhora da atividade de barreira;
e) indução de apoptose das células T.
Há evidências que sugerem que as DII possam represen­
tar uma resposta imunológica agressiva à flora luminal, mais
do que propriamente uma alteração de flora normal. Bactérias
probióticas têm sido eficazes no manejo de algumas doenças
diarreicas agudas, e pesquisadores referiram que certas cepas
de Lactobacilli parecem exercer papel protetor imunomodu­
lador, aumentam a secreção de IgA e de certas citocinas anti­
nflamatórias.
i
Uma combinação de Lactobacillus sp, Bifidobacterium sp e
Streptococcus sp preveniu crise de DII. O efeito imunogênico
da Escherichia coli não patogênica e parasitos está em estudo.
Alguns parasitos aumentam a resposta Th2 com diminuição da
Thl. Pesquisas futuras devem esclarecer melhor o assunto.
O uso de Sacharomyces boulardii na enterocolite induzida
por antibióticos ou colite pseudomembranosa já é bem reco­
nhecido. Estudo com a dose de 1 gldia associado à mesalazina
reduziu as recidivas da DC.
Atualmente, apenas o nível 1 de evidência dá suporte ao
uso terapêutico de alguns probióticos no tratamento de ma-
364 Capítulo 32 I Doença de Crohn

nutenção da bursite (pouchitis); níveis 2 e 3 de evidência são ----

-- T------
reservados para RCU e DC. Quadro 32.5 Corticosteroides na doença de Crohn
Na DC pode ocorrer diminuição dos índices de atividade,
ou maior tempo de manutenção da remissão, ou maior tempo Mecanismos da ação
de remissão endoscópica após cirurgia, em alguns pacientes. Leucócitos Diminuição da migração, ativação, sobrevida
Entretanto, muitas comparações carecem de resultados esta­ Diminuição da ativação NFkB
Inibição da fosfolipase A2
tisticamente significativos.
Diminuição da indução de COX-2 e NOS
Os pré-bióticos são ingredientes alimentícios não digeríveis, Células endoteliais Diminuição da produção de citocinas
que promovem seletivamente o crescimento ou as atividades Diminuição da produção de mediadores
de bactérias benéficas no intestino. Em geral, são carboidratos lipídicos
de baixo peso molecular encontrados naturalmente em mui­ Aumento da degradação de cininas
tos alimentos. Os simbióticos têm conteúdo tanto pré-biótico Diminuição da expressão de moléculas de
adesão
quanto probiótico.
Diminuição da permeabilidade capilar
Indicações Doença moderada, grave ou fulminante
• Tratamento medicamentoso Efeitos colaterais
• Medicamentos sintomáticos Gerais Fácies cushingoide
• antidiarreicos somente se não houver doença fulminante; Ganho ponderai
• colestiramina para ressecções ileais; Disforia
Metabólicos Insuficiência suprarrenal
• analgésico, como acetaminofeno, ou até codeína, se ne-
. Hiperglicemia
cessano;
,
Hipocalemia
• suplementação de vitamina B12 e/ou vitamina D se hou­ Cardiovasculares Hipertensão
ver deficiência; Retenção de líquidos
• cálcio e vitamina D como rotina nos usuários de corti­ Infecções Oportunistas
costeroides; Reativação de tuberculose
• suplementação de multivitaminas para todos; Dermatológicos Acne
• suplementação de ferro oral e, se não tolerado, ferro IM Pigmentação
Estrias
ou IV nos casos de anemia crônica ferropriva.
Hirsutismo
Oculares Catarata
• Corticosteroides
Glaucoma
Os corticosteroides são drogas capazes de induzir a remissão Musculoesqueléticos Osteoporose
da grande maioria dos pacientes com DC, independentemente Osteonecrose avascular
da distribuição das lesões. Entretanto, são ineficazes na manu­ Miopatia
tenção da remissão. A sua habilidade em controlar o processo Crianças Retardo de crescimento
inflamatório intestinal justifica-se pelo profundo efeito sobre o Monitoramento Pressão arterial
sistema imunológico e resposta inflamatória (Quadro 32.5). Sangue: glicose e potássio
Embora os corticosteroides sejam eficazes para o tratamen­
Contraindicações Diabetes ou hipertensão pouco controlados
to a curto prazo, são ineficientes para prevenir recorrências e é {relativas) Osteoporose
comum surgir dependência. Na população pediátrica, seu uso
está associado a problemas psicossociais e de crescimento. Em Úlcera péptica ativa
crianças, lembrar que não há vantagem em se ter um paciente Infecções graves concomitantes
sem sintomas gastrintestinais, mas cushingoide! COX Ciclo·oxigenase; NF
= = Fator de transcrição nuclear; NOS = Síntese de ácido
Prednisona reduz a velocidade de crescimento das crianças nítrico.
com formas leves a moderadas. Abudesonida oral tem seu pico
de liberação no intestino delgado distai e cólon ascendente, mas
seu uso mostra n í dice de remissão baixo em relação à predni­
sona. Ponto importante: o tratamento com corticosteroides não A corticoterapia parenteral é reservada para os casos ful­
está associado a melhora endosc6pica! minantes, usando-se metilprednisolona, 1 a 2 mg!kg/dia, ou
Outro inconveniente do tratamento com corticoides é a per­ hidrocortisona, ou mesmo ACTH, substituindo-se pela pred­
da óssea, já nas primeiras semanas de tratamento. Assim, fratu­ nisona oral tão logo a melhora clínica permita.
ras osteoporóticas ocorrem em 30 a 50% dos pacientes tratados O tratamento tópico pode ser utilizado isoladamente na
com estas drogas. Outros efeitos tóxicos se verificam: meta­ doença localizada, restrita ao retossigmoide, ou como coad­
bólicos, musculoesqueléticos, gastrintestinais e neuropsiquiá­ juvante, para alívio rápido dos sintomas de urgência e descon­
tricos. forto retal. Enemas artesanais com 50 a 100 mg de hidrocor­

das e graves de Dli e, particularmente, quando há envolvimento

Os corticosteroides são reservados para as formas modera­
do intestino delgado na DC. Estas drogas estão disponíveis em
muitos países para uso oral, parenteral e tópico (enema de re­
tenção, supositório e espuma). A dose oral inicial preconizada
é de 1 a 2 mg/kg/dia de prednisona ou prednisolona (máximo
de 40 a 60 mgldia). Uma vez alcançada a remissão, a retirada é
gradual (5 mg a cada 1 ou 2 semanas) até se chegar a doses em
dias alternados de 0,2 a 0,5 mg!kg. O ideal é cessar seu uso.
tisona diluídos em pequenos volumes de soro fisiológico são
utilizados por médicos brasileiros. A hidrocortisona enema,
diluída em 100 mf de soro fisiológico levemente aquecido, em
gotejamento lento, pode ser administrada por sonda retal fina
e longa e equipo de soro. Em domicilio, a administração pode
ser feita por meio de frasco plástico usado no comércio para
acondicionar enemas evacuadores. O doente permanecerá em
posição de Trendelenburg, de preferência à noite, em decú­
bito lateral esquerdo. Deve-se manter este enema por muitas
 Capítulo 32 I Doença de Crohn 365

semanas, em aplicações diárias ou alternadas. Considerando­

----
-- T------
se que, por esta via, a ação local é muito eficiente e que a ab­ Quadro 32.6 Aminossalicilatos na doença de Crohn
sorção do medicamento é inferior a 30%, há risco menor de
efeitos colaterais. Mecanismos de ação
O uso crônico de corticosteroide, ainda que apenas tópico, Leucócitos Diminuição da migração e citotoxicidade
associa-se a efeitos colaterias sistêmicos significativos (Qua­ Diminuição da ativação de NFkB
dro 32.5). Tais situações podem ser evitadas ou com a coad­
Diminuição da síntese de IL-1 e mediadores
lipídicos
ministração de anti-inflamatórios, ou de imunomoduladores,
Diminuição da degradação de prostaglandinas
que atuam como agentes "poupadores" de corticosteroides, ou, Antioxidante
eventualmente, pela n i dicação precoce de cirurgia nos casos Antagonista de TNF
refratários ao tratamento clínico. Diminuição do antagonista receptor FMLP
A budesonida é 100 vezes mais potente que a cortisona. So­ Diminuição da expressão MHC Classe li
mente 10% ficam disponíveis, devido à sua alta extração pela Indução das proteínas de calor
primeira passagem pelo fígado. É comercializada em prepara­ Diminuição da apoptose
ções de 3 mg, protegidas e de liberação entérica lenta. A dose Epitélio Diminuição da expressão MHC Classe li
de 9 mg de budesonida é tão eficiente quanto 40 mg de pred­
Indução das proteínas de calor
Diminuição da apoptose
nisona para induzir remissão da DC, mas não é indicada para
manutenção. Em enemas, é eficaz na RCUI distal e equivale à Indicações Doença ativa; inativa?
eficácia dos enemas com hidrocortisona, porém difere dos ene­ Efeitos colaterais
mas de mesalazina. Mostrou-se eficiente em induzir remissão Gerais Cefaleia*
na DC em íleo e cólon, em adultos e em crianças. Febre*
Gastrintestinais Náuseas, vômito*
Diarreia
• Recomendações gerais
Hematológicos Hemólise*
1. Não administrar subdoses; Deficiência de folato*
2. Reduzir lentamente as doses iniciais; Agranulocitose*
3. Avisar sobre efeitos adversos; Trombocitopenia*
4. Monitorar uso pelo próprio paciente e dependência. Anemia aplástica*
Metaemoglobinemia*
• Aminossalicilatos Urinários Urina alaranjada*
O mecanismo de ação dos compostos contendo ácido Nefrite intersticial
5-aminossalicílico (5-ASA) na DII não está totalmente escla­ Dermatológicos Rash
Síndrome de Stevens-Johnson
recido (Quadro 32.6).
Perda de cabelos
A sulfasalazina foi a primeira formulação oral do 5-ASA,
Outros Oligoespermia*
tendo sido criada na década de 1930, pela combinação de 5-ASA
Pancreatite aguda
à sulfapiridina (carreador, por uma ligação azo). Esta droga tem Hepatite
sido uilizada
t por longo tempo e é terapia de eleição das formas Síndrome lupus-like
leves de RCUI e DC envolvendo o cólon, sendo também efetiva Miocardite
na manutenção de remissão da RCUl. Fibrose pulmonar
Seus efeitos colaterais (Quadro 32.6) são provocados, em Monitoramento
grande parte, pela sulfapiridina. Sulfasalazina Cada 3 meses: hemograma, folato, ureia,
As doses utilizadas em adultos estão indicadas no Qua­ Creatinina, testes de função hepática
dro 32.8 e, em crianças, são de 50 a 75 mg/kg/dia (máximo de Mesalazina Cada 6-12 meses: ureia e creatinina
3 a 4 g/dia) VO, divididas em três tomadas. Eventualmente, Contraindicações
a introdução da droga pode ser feita de modo gradativo, ni i­ Sulfasalazina Sensibilidade a salicilato ou sulfonamida
ciando-se com 25 a 40 mg/kgldia. Sua retirada também é feita Mesalazina Sensibilidade a salicilato
lentamente, até ser atingida a dose ideal para a manutenção. Insuficiência renal
Como a sulfasalazina interfere na absorção de folato, recomen­ *Consequente à sulfonamida da sulfasalazina.
da-se suplementação com dose diária de 1 mg de ácido fólico NF = Fator de transcrição nuclear;TNF = Fator de necrose tumoral.
FMLP = Proteína.
para crianças e 5 mg para adultos, com a finalidade de se evitar
anemia megaloblástica.

• Mesalazina
Com o objetivo de serem eliminados os efeitos da porção
sulfa, desenvolveram-se compostos, já disponíveis no comércio,
nos quais as moléculas de 5-ASA se apresentam de forma ivre,l
sendo designados de mesalarnina nos EUA e de mesalazina na
Europa. Para se evitar que o 5-ASA seja absorvido nas porções
superiores do trato digestivo e que alcance, assim, os locais de
inflamação, um dos recursos utilizados foi o de "recobrir" a
mesalazina com resina acrílica sensível a pH maior de 7, o que
permite sua liberação no íleo distal e cólon. Tais modificações
aumentariam a tolerância à droga, e 80 a 90% dos pacientes
ntolerantes
i à sulfasalazina aceitam bem a mesalazina. Entre­
tanto, tais compostos não são isentos de efeitos colaterais. Es-
tudos comprovam que a mesalamina é tão eficiente quanto a
sulfasalazina no tratamento da DC afetando o cólon, além de
manter a remissão.
Em crianças, a DC é tipicamente subtratada. A mesalazina,
dos compostos 5-ASA, é a preparação mais frequentemente
usada. As preparações cuja mistura proporciona liberação no
intestino delgado são de preferência; também têm biodisponibi­
lidade para liberação no íleo distal e cólon. As preparações que
dependem da liberação do pH são consideradas inadequadas
para tratar DC de comprometimento delgado, pois são efetivas
no íleo terminal e cólon. As mesalazinas com pontes dissulfí­
dicas (olsalazina, sulfasalazina, balsalazida) não têm indicação
366 Capítulo 32 I Doença de Crohn

para DC do intestino delgado, com base no seu mecanismo de ----

-
-- T·-------
liberação baixa. Quadro 32.7 Azatioprina e 6-mercaptopurina na doença de Crohn
A mesalazina está associada à baixa incidência de efeitos
colaterais, incluindo diarreia, cefaleia, náuseas, dor abdominal, Mecanismo de ação Inibição da síntese de DNA da célula T
dispepsia, vômito e rash. Cerca de 80% dos pacientes intoleran­ Indicações Doença refratária
tes à sulfasalazina podem tolerar 5-ASA. Em alguns pacientes, Doença dependente de corticosteroides
pode se associar nefrotoxicidade. Doença fistulizante
A mesalamina é encontrada em várias apresentações (com­ Doença perianal
primidos, sachês, enemas e supositório), que estão disponíveis Efeitos colaterais
no Brasil (Quadro 32.8). Nas crianças, recomenda-se n i iciar Gerais Náuseas, vômito
com 30 a 50 mg/kg/dia. Estas doses podem ser bem toleradas, Cefaleia
mas necessitam de monitoramento frequente pelo maior risco Febre
de nefrotoxicidade. Nos pacientes com DC envolvendo o íleo Artralgia
terminal, podem ser úteis os compostos nos quais o 5-ASA é Rash
liberado parcialmente nesta região, evitando-se o uso de cor­ Sanguíneos Agranulocitose
Trombocitopenia
ticosteroide ou imunossupressores.
Macrocitose
Recentemente, foi verificado que a mesalamina na dose de
Infecções Oportunistas (citomegalovírus, herpes zoster)
3 gldia, em adultos, diminui o número de recorrências pós­ Hepatobiliares Hepatite colestática
operatórias em 27% dos casos. Está sendo lançada no mercado Pancreatite aguda
brasileiro a mesalazina em sachês de 1 e 2 g. Malignidade linfoma
Enemas de 5-ASA são efetivos na obtenção de remissão Pele (possível)
clínica ou melhora em 90% dos pacientes com colite no có­ Cada 2 semanas nos primeiros 2 meses e depois
lon esquerdo, leve ou moderada. Recomenda-se usá-los por a cada 2-3 meses: hemograma, testes de
14 dias. Também são eficazes na prevenção de recorrência se Monitoramento função hepática
usados regularmente. Lembrar que o tratamento tópico não Contraindicações Gravidez
é adequado nos pacientes com doença se estendendo mais de Deficiência de 6-TPMT
40 em acima do ânus. Alopurinol concomitante
Supositórios de 5-ASA (250 a 1.000 mg/dia, 1 a 3 vezes/
dia) são bem tolerados e efetivos na manutenção da remissão TPMT Tiopurina metiltransferase,
=

na proctite quiescente.

• lmunomoduladores
• Azatíoprina e 6-mercaptopurina (Quadro 32.7)
Azatioprina (AZA) e 6-mercaptopurina (6-MP) têm efei­
to imunossupressor e propriedades linfocitotóxicas. O tempo
para alcançarem o efeito metabólico ativo é de diversos meses,
explicando a demora na resposta clínica de 3 a 4 meses. O me­
canismo de ação destas drogas parece estar relacionado com a
inibição da função dos linfócitos, primariamente das células T.
Como tais efeitos são observados apenas 2 meses após a intro­
dução de 6-MP ou AZA estes medicamentos não são adequa­
,
dos para o tratamento das formas agudas. Todavia, são indica­
dos para o tratamento de corticodependência, refratariedade
ao tratamento ou fistuização
l grave na DC. Estudos mostram
que pacientes tratados com estas medicações podem se livrar
do uso de cortícosteroides.
As drogas ímunomoduladoras atualmente representam op­
ções para o tratamento a longo prazo em casos selecionados de
DC. A 6-mercaptopurina (6-MP) e a azatioprina (AZA) po­
dem ser usadas em pacientes que se tornaram dependentes de
corticosteroides e refratários ao tratamento com estes compos­
tos ou com aminossalicílatos. De modo similar, pacientes com
DC nos quais os corticosteroides não podem ser descontinuados
ou que apresentam doença perianal ou fístulas persistentes, po­
dem se beneficiar do uso destes ímunomoduladores.
As doses preconizadas são de 1 a 1,5 mg/kgldia de 6-MP e
de 1,5 a 2 mg/kg/dia de AZA (Quadro 32.8). Entre os efeitos
adversos relacionados com estes fármacos, cita-se a supressão
da medula óssea, particularmente neutropenia e plaquetopenia,
disfunção hepática e pancreatite, que respondem bem à retirada
da droga. Recomenda-se controle periódico com hemograma
e provas de função hepática pelo menos quatro vezes ao ano.
Estas drogas têm se mostrado seguras em crianças e adultos e
existe evidência crescente de sua segurança na gestação.
O metotrexato não tem boa absorção quando administrado
por via oral e parece não dar bons resultados para fechamento
de fístulas. Alguns estudos preconizam seu uso se. É um anta­
gonista do ácido fólico. Com objetivos de redução de toxicidade
e aderência à terapia, doses semanais intramusculares podem
ser administradas. Tem indicação para refratariedade ao trata­
mento com corticoides e azatioprina. Efeitos colaterais: altera­
ção de transaminase pirúvica (7%), náuseas (1%) e rash (1%).
Os antimetabólicos parecem ampliar a resposta à terapia
biológica, estando associados à menor n i cidência de anticor­
pos contra infliximabe.
• Quando suspendero uso de imunossupressores?
Até o presente, não se tem a resposta.
• Tracolímus
Embora o tracolimus tenha um mecanismo de ação seme­
lhante ao da ciclosporina, sua absorção VO é boa, mesmo na
DC do intestino delgado. Alguns estudos demonstraram fe­
chamento de fístulas em número pequeno de pacientes. As
doses preconizadas são de 0,15 a 0,31 mg/kg/dia; entretanto,
os doentes recebiam, concomitantemente, AZA ou 6-MP por
22 semanas antes de esta droga ser n
i terrompida. Em crianças,
0,5 mg!kg/dia.
• Mofetila micofeno/ato
O mofetila micofenolato foi indicado para pacientes que
não toleraram AZA e 6-MP. Esta droga inibe a síntese de pu­
rinas nos linfócitos T e B. Parece agir mais rapidamente que a
AZA e a 6-MP. A dose de 2 g/dia, com poucos efeitos colaterais,
foi indicada. Como é usada em transplantes, doenças imuno­
proliferativas têm sido descritas em alguns pacientes.

----
-- T------
Quadro 32.8 Medicamentos utilizados no tratamento da doença de
Crohn, disponíveis no mercado brasileiro
Parte I
CO TICOIDES
PREDNISONA
Meticorten"", Prednisona"": comprimidos de S e 20 mg
Dose inicial: 40-60 mg/dia, VO, até remissão; diminuir gradativamente até
exclusão
Dose de manutenção: não é indicada para manutenção
BUDESONIDA
Entocort®: comprimidos de 3 mg; frasco para enema
Dose inicial: 9 mg em dose única matinal, VO, por 8 semanas
Dose de manutenção: não é indicada para manutenção
Enema: comprim idos dispersíveis de 2,3 mg em 1 1 S ml de solução;
1 frasco/dia, 7 a 14 dias
HIDROCORTISONA
Succinato sódico: Cortizofl" e Solu-CorteF ampolas de 1 00 e 500 mg; uso EV
Succinato: Flebocorticf®: frasco-ampolas de 1 00, 300 e 500 mg;
Hidrocortizona Cortisonaf® frasco-ampolas de 100 e 500 mg; uso EV
AMINOSSAL/CILATOS
SU LFASALAZI NA
Azulfim® e Salazoprim®: comprimidos de 500 mg
Dose inicial: 2-4 g/dia, VO, até remissão
Dose de manutenção: 1-2 g/dia, VO, tempo prolongado*
MESALAZINA (5-ASA: ÁCIDO 5-AMINOSSALICrLICO)
Asa/ir®: comprimidos de 400 mg
Supositórios: 0,5 g, 3 vezes ao dia, por 14 a 21 dias
MesacoJ®: comprimidos de 400 e 800 mg
Dose inicial: 1,6 g/dia, VO, até remissão
Dose de manutenção: 800 mg/dia, VO, tempo prolongado*
Enema de retenção: 3 g/dia, 14 dias
Supositórios: 0,5 g, 3 vezes ao dia, por 14 a 21 dias
Pentasa®: comprimidos de 500 mg
Dose inicial: 3-4 g/dia, VO, até remissão
Dose de manutenção: 1,5-2 g/dia, VO, tempo prolongado*
Sachê: 1 e 2 g, inicial 3-4 g; manutenção 1,5-2 g/dia
Supositórios: 0,5 g, 3 vezes ao dia, por 14 a 21 dias
Enema de retenção: 1 ao dia, 14 dias
Parte 11
IMUNOSSUPRESSO ES
AZATIOPRINA
lmuran"": comprimidos de 50 mg
Dose: 2 mg/kg/dia, VO, por tempo prolongado
6-MERCAPTOPURINA
Mercaptina'®, Puri-Nethof®: comprimidos de 50 mg
Dose: 1,5 mg/kg/dia, VO
METOTREXATE
Methotrexate®, Metotrexate® e Motrex®: comprimidos de 2,5 mg
Dose: 25 a 50 mg/semana, VO, 12 semanas
ANTIMICROBIANOS
METRONIDAZOL
FlagyJ®, MetronidazoJ® e Metronix®: comprimidos de 250 e 400mg;
solução injetável de 500 mg
Dose inicial: 1,2 g/dia, VO, em 3 tomadas, até remissão
CIPROFLOXACINO
Ciflox®, Cipro�&, Procin"", Quinof/ox®: comprimidos de 250 e 500 mg
Prof/ox�&·: comprimidos de 250, 500 e 750 mg
Dose inicial: 500-750 mg/dia, VO; tempo?
Capítulo 32 I Doença de Crohn 367
BIOLÓGICOS
INFLIXIMABE
Remicade'IP: frascos de 100 mg, EV
Indução 5 mg/kg peso: zero, 15 dias e 30 dias
Manutenção: 5 mg/kg a cada 8 semanas
ADALIMUMABE
Humira®: ampolas de 40 mg, SC
Indução: 160 mg semana 1; 80 mg semana 2, SC
Manutenção: 1 ampola de 40 mg em semanas alternadas, SC
VO =Via oral; EV =Via endovenosa; SC = Subcutânea.
*Alguns autores recomendam dose de manutenção semelhante à inicial.
• Antimicrobianos (Quadro 32.8, Parte li)
Os antimicrobianos são efetivos em algumas situações, par­
ticularmente na doença perianal. São de algum benefício na
doença do ni testino delgado, mas de uso principal na doen­
ça dos cólons. Alteram a flora intestinal e diminuem a esti­
mulação antigênica ao sistema imune da mucosa do intestino,
sendo usados como tratamento primário ou de infecções in­
tercorrentes.
O metronidazol mostra-se efetivo no tratamento da doen­
ça fistulosa perianal, provavelmente por ser um potente agente
antianaerobiose por afetar a capacidade dos neutrófilos para mi­
grar aos locais da inflamação. A dose utilizada é de 10 a 15 mg/
kg/dia (máximo de 1,5 g/dia). O tratamento prolongado (4 a
6 meses) acarreta risco de neuropatia periférica, especialmen­
te nos pacientes recebendo mais que 10 mg/kgldia. Essa droga
não é efetiva na ileíte da DC, isolada. Efeitos colaterais: náuseas,
gosto metálico e risco de neuropatia periférica. O paciente deve
evitar o uso de álcool.
O ciprofloxacino tem sido apontado como opção terapêutica
para pacientes adultos intolerantes ao metronidazol.
Lembrar que o metronidazol, como o ciprofloxacino, exer­
ce efeito sobre a flora intestinal, mas ambos têm propriedades
imunomoduladoras.
• Antibióticos
Há risco aumentado para colite associada a C. difficile quan­
do se usam antibióticos, concluindo-se que pacientes com surto
de diarreia devem ser checados para este e outros patógenos.
• Terapia biológica
Com a introdução da terapia biológica no armamentário
do tratamento da DC, principalmente nas suas formas graves,
houve grande empolgação, mas deve-se ponderar, com muito
cuidado, a sua indicação, pois a ocorrência de sérios efeitos ad­
versos pode aumentar o risco do tratamento, apesar do benefí­
cio que possa ser alcançado. Portanto, algumas perguntas são
inevitáveis: em quais pacientes devemos usar a terapia biológica
na DC? Quando devemos utilizar estes medicamentos? Quando
não podemos utilizá-los? Por quanto tempo?
• lnfliximabe (anti-TNF-a)
Infliximabe (Remicade®) é um anticorpo monoclonal qui­
mérico antifator de necrose tumoral. É geneticamente produzi­
do através de uma linhagem celular recombinante e na qual as
regiões variáveis de ligações do anticorpo monoclonal murino
específico para o fator de necrose tumoral humano são ligadas
às regiões constantes da imunoglobulina humana da subclasse
IgG1k. Este tipo de construção reduz a possibilidade de uma
368 Capítulo 32 I Doença de Crohn
reação imunológica à imunoglobulina inteiramente murina..
O infliximabe é capaz de neutralizar o TNF-a e não há dúvi­
da de que exerce atividade anti-inflamatória e induz apoptose
de células T ativas. Três polimorfismos nos genes da apoptose
potencialmente influenciam a resposta ao infliximabe em pa­
cientes com DC luminal ou fistuizante.
l de m
A resposta ao infliximabe pode ser determinada por con­
dições fisiológicas e/ou genéticas. Os genes do polimorfismo
NOD2 não predizem a resposta do tratamento anti-TNF-a.
Parece que a dose de manutenção a cada 8 semanas é supe­
rior a 12 semanas. Os dados sugerem que os efeitos do trata­
mento com infliximabe em crianças são melhores do que para
adultos, tanto na indução da remissão como para o tratamento
de manutenção.
Retardo de crescimento é uma complicação comum na DC
da criança e do adolescente, sendo seu restabelecimento um
marcador de sucesso terapêutico bem aceito. Até agora, há evi­
dências de que o tratamento com infliximabe melhora o cres­
cimento em crianças com retardo causado pela DC.
Por outro lado, relato de casos assinalam melhora das mani­
festações extraintestinais da DC não responsivas às terapêuticas
convencionais após o uso de infliximabe.
Recentemente, foram relatados casos do desenvolvimento
de linfoma hepatoesplênico-cé l ulas T, que é uma forma rara
de linfoma não Hodgkin, ocorrendo mais frequentemente em
adolescentes e adultos jovens masculinos. Os pacientes estavam
também recebendo azatioprina ou 6-mercaptopurina. Perma­
nece a dúvida sobre o desenvolvimento da neoplasia estar re­
lacionado com os imunossupressores ou o infliximabe.
Outros eventos adversos incluem infecções oportunistas,
reativação de tuberculose e ocorrência de doenças malignas.
.,..lmunogeniádade
Reações adversas podem ocorrer à infusão da droga, mesmo
com uso de pré-medicação (antipiréticos, anti-histamínicos ou
corticoides), provavelmente pelo desenvolvimento de autoanti­
corpos ao infliximabe, chamados de anticorpos antiquiméricos
humanos. Sua presença está associada ao aumento do número
de reações a infusões, reações de hipersensibilidade retardada
e curta duração da resposta ao tratamento. A imunomodula­
ção funciona sinergicamente com o infliximabe e parece dimi­
nuir o risco da formação de anticorpos e o risco para reações
de infusão. Pacientes menores de 14 anos tendem a ter menos
anticorpos. Se ocorreu reação à infusão em uma sessão, pré­
medicação pode prevenir reação subsequente.
• Adalimumabe (anti-TNF-a)
Adalimumabe (Humira®) é um anticorpo monoclonal, total­
mente humano, antagonista do fator de necrose tumoral (ani­ t
TNF), liberado para uso na DC de adultos. Mostrou-se mais
efetivo do que o placebo na indução da remissão em pacientes
que não haviam recebido previamente anti-TNF, bem como
nos que deixaram de responder, ou mostraram intolerância
ao infliximabe.
Esquema de indução: 160 mg na semana zero, 80 mg na
semana dois.
Esquema de indução: 40 mg a cada 2 semanas, a partir da
semana quatro.
Os dados sobre a formação de anicorpos
t contra o adalimu­
mabe (ADA) na artrite reumatoide registraram 5,5% de positi­
vidade, mas na DC estes dados ainda são limitados. Anticorpos
monoclonais totalmente humanos tendem a ser menos imu­
nogênicos do que os quiméricos.
A eficácia do ADA foi semelhante com, ou sem, o uso de
imunossupressores associados; provavelmente, o uso exclu­
sivo de ADA seja mais conveniente, na intenção de reduzir
efeitos adversos. Destes, a longo prazo, deve-se estar atento às
infecções, principalmente nos pacientes em uso concomitante
i unossupressores ou que tenham necessidade de corti­
costeroides.
• Certolizumabe-pegol
É outro anti-TNF humanizado e peguilado, de adminstração
subcutânea, mas ainda não disponível no Brasil.
• Nata/izumabe
É droga anti-integrina-alfa 4, que inibe a migração leucoci­
tária através do endotélio vascular, reduzindo o processo infla­
matório. É usada no tratamento da esclerose múltipla. Também
não está disponível no Brasil.
• Talidomida
A talidomida parece ser potente inibidor do fator de necro­
se tumoral-alfa (TNF-alfa). Dois trabalhos mostraram uso de
50 a 100 mg e 200 a 300 mg, em dose única noturna, com boa
resposta no fechamento de fístulas (64 e 70%, respectivamen­
te). Em crianças, 1,5 a 2 mg/kg/dia. Os efeitos colaterais são
teratogenicidade, neuropatia periférica, dermatite, constipação
intestinal e sedação excessiva.
• Indicaçõesgerais dos agentes anti-TNF
Tanto o infliximabe (IFX) como o adalimumabe (ADA)
foram mais tardiamente utilizados em Gastrenterologia, so­
mente usados após experiência acumulada na Reumatologia,
principalmente no tratamento da artrite reumatoide (AR), que
foi a doença desbravadora que permitiu utilizar estes medi­
camentos na prática clínica diária. Algumas indicações, den­
tre elas a AR e a própria DC, são atualmente consagradas,
e constam em bula. Entretanto, há outras indicações, como
uveíte, iridociclite, hidrosadenite supurativa e artrite reuma­
toide juvenil, que ainda não estão liberadas para uso pelos
órgãos reguladores, apesar de significativas evidências cien­
tíficas comprovando a eficácia destes agentes. Estas indica­
ções, denominadas off-label, por não constarem em bula oficial
dos medicamentos, tornam o acesso ao IFX e ADA difícil no
cenário público e privado de saúde, pois nem as Secretarias
de Saúde, nem os convênios médicos autorizam sua libera­
ção para este fim. As principais indicações, que constam em
bula, dos agentes anti-TNF são: artrite reumatoide, doença de
Crohn (crianças e adultos), espondilite ancilosante, psoríase
e artrite psoriásica.
• Indicações dos bológicos
i na doença de Crohn
Em Gastrenterologia, é no campo da DC que os primei­
ros conhecimentos sobre a terapia biológica foram aplicados,
inicialmente com o IFX e posteriormente com o ADA. Para
melhor se entenderem as indicações mais consagradas, uma
leitura detalhada das bulas destes medicamentos evidencia es­
tes dados.
No Brasil, o IFX foi liberado para uso na DC no ano 2000,
inicialmente para o tratamento das formas moderadas a graves
da doença, que não respondiam à terapia convencional com
corticoides e/ou imunossupressores. Os estudos definiram
doença moderada a grave baseando-se no CDAI (Crohn's di­
sease activity index) entre 220 e 450. Inicialmente, o IFX foi uti­
lizado para a forma luminal da DC, entretanto, outros estudos
evidenciaram a forma fistulizante como outra grande indicação

Grave
Biológicos
AZA/6-MP
Moderada
Corticoides
sistêmicos
Budesonida -Antibióticos -
5-ASA Leve
Figura 32.2 Estratégia descendente de tratamento das Dll (top-down).
desta terapia. Mais recentemente, passou-se a se utilizar o IFX
no manejo da DC na faixa etária pediátrica, com bons resulta­
dos. Ultimamente, fala-se na utilização do IFX após ressecções
intestinais, para prevenção da recorrência. Entretanto, estudos
com maior amostragem devem ser publicados antes de se acei­
tar esta como uma indicação precisa do tratamento.
O ADA foi liberado para uso na DC, no Brasil, no ano de
2007, com seus estudos focando, da mesma forma que para o
IFX, as formas moderadas a graves da doença, seja de forma
luminal seja fi.stulizante. Neste mesmo ano, provou-se a eficá­
cia do ADA em pacientes que apresentaram perda de resposta
ou n
i tolerância ao uso do IFX. Portanto, o ADA tem indicação
precisa tanto em pacientes virgens de outros agentes anti-TNF,
como na falha ao tratamento prévio com IFX.
• Estratégia de tratamento ascendente (step-up)
Trata-se de uma abordagem mais conservadora, sendo a ma­
neira mais frequentemente utilizada no uso dos agentes bioló­
gicos, atualmente. Consiste na utilização sequencial de classes
de medicamentos, dando-se tempo para que sua ação possa ser
comprovada. É iniciada com a budesonida oral, derivados do
5-ASA e antibióticos, e, caso os pacientes venham a apresentar
maior gravidade na evolução do tratamento, passa-se a utilizar
imunossupressores e corticoides sistêmicos. Reserva-se, com
esta forma de terapia, os agentes biológicos para um último
momento, na falha de ação dos medicamentos previamente uti­
lizados, ou na presença de complicações apesar do tratamento
realizado por período de cerca de 6 meses. É a maneira mais
exaustivamente estudada, principalmente no início da experi­
ência com os biológicos nas DII.
Entretanto, sabe-se atualmente que cerca de 20 a 30% dos
pacientes são dependentes de corticoides, e uma porcentagem
semelhante não tolera os irnunossupressores ou não responde
a eles. Nestes casos, uma demora no tratamento pode acarretar
uma evolução da DC para complicações, e um pior prognóstico
em determinados casos pode ser observado. Para se evitar este
tipo de problema, recentemente aventou-se na literatura a pos­
sibilidade de se realizar uma conduta ascendente mais rápida,
o step-up acelerado. Esta estratégia intermediária consiste em
realizar a estratégia ascendente com menor período de tempo
para se observar a resposta do paciente aos medicamentos em­
pregados. Um período de cerca de 3 meses é citado, como mais
adequado para determinados pacientes. Os detalhes do step-up
são ilustrados na Figura 32.2.
Capítulo 32 I Doença de Crohn 369
• Estratégia de tratamento descendente (top-down)
Esta estratégia é baseada no uso precoce de terapia biológica
em pacientes selecionados, que teriam critérios de agressivi­
dade da DC, conforme será visto a seguir. Nestes casos, o uso
precoce de biológicos, aventado por alguns autores, pode tra­
zer benefícios com um tratamento preventivo de complicações
da DC, diminuindo-se internamentos e cirurgias. Trata-se de
utilização de IFX ou ADA logo após o diagnóstico da DC, sem
a necessidade prévia de intratabilidade ou intolerância ao tra­
tamento convencional com antibióticos, corticoides, derivados
do 5-ASA ou irnunossupressores. Esta estratégia deixa a cirurgia
como alternativa para os casos mais graves, em fases mais tar­
dias da DC ou na falha da terapia biológica. Um detalhe desta
estratégia de tratamento, surgida nos países baixos (Bélgica e
Holanda), encontra-se ilustrado na Figura 32.3.
• Critérios de agressividade
Alguns estudos procuraram estudar quais os fatores que in­
dicariam doença com pior prognóstico e maior possibilidade
de complicações na DC. Em um destes trabalhos, procurou-se
estudar quais os fatores de risco para cirurgia precoce nestes
pacientes. Após a análise de 345 pacientes, Sands et al. (2003)
concluíram que tabagismo, doença de intestino delgado sem
acometimento do cólon, náuseas, vômito e dor abdominal à
Precoce
Biológicos
AZA/6-MP
Cirurgia
Tardia
Figura 32.3 Estratégia ascendente de tratamento das Dll (step-up).
----
-- T ------
Quadro 32.9 Drogas disponíveis no Brasil recomendadas para
doença de Crohn, em relação à forma da enfermidade
Leve Sulfasalazina ou outro 5-ASA para doença clônica
Metronidazol ou ciprofloxacino para doença perianal
Budenosida para doença ileal ou do cólon direito
lmunossupressores (AZA ou 6-MP, ou MTX)
Moderada Corticoides orais
Anti-TNF (infliximabe ou adalimumabe)
Grave Corticoides orais ou EV
MTX subcutâneo ou IM
Anti-TNF
Refratária Anti-TNF (infliximabe ou adalimumabe)
Quiescente lmunossupressores (AZA ou 6-MP ou MTX)
Perianal Antibióticos orais (mitronidazol e/ou ciprofloxacino)
lmunossupressores (AZA ou 6-MP)
Anti-TNF (infliximabe ou adalimumabe)
S·ASA = Ácido S·aminossalicílico; 6·MP = 6·mercaptopurina; AZA = Azatioprina; BUD
= Budesonida; MTX = Metotrexato.
370 Capítulo 32 I Doença de Crohn
apresentação nicial,
i aumento na contagem de neutrófilos, e
uso de corticoides nos primeiros 6 meses do diagnóstico foram
fatores com influência significativa em operações abdominais
precoces. Em outro estudo, Lakatos et al. (2009) acrescentam a
estes a doença perianal e o uso precoce de imunossupressores
e biológicos. Outros trabalhos procuraram identificar pacien­
tes que se beneficiariam da estratégia descendente (top-down)
na DC pela maior agressividade de doença. Nestes, ficou claro
que pacientes com diagnóstico abaixo de 40 anos, com doen­
ça fistulizante, tabagistas, com perda de mais de 5 kg antes do
diagnóstico e com uso de corticoides como primeira forma de
tratamento apresentam reais possibilidades de benefício com
formas mais agressivas de tratamento. Portanto, pacientes com
estas características, ilustradas nos trabalhos descritos, passa­
riam a ter doença com curso mais grave e poderiam se bene­
ficiar de indicações de terapia biológica mais precoce, com o
benefício de redução das taxas de complicações da DC e suas
consequências. As principais características de agressividade
da DC encontram-se resumidas no Quadro 32.10.
• Resultados: step-up versus top-down
Apenas um trabalho randornizado comparando as duas es­
tratégias de tratamento da DC, ascendente versus descendente,
foi publicado na literatura. Trata-se do famoso estudo de top­
down publicado pelo professor Geert D'Haens, da Bélgica, e seu
grupo. Este estudo foi publicado no Lancet, em 2008, e incluiu
133 pacientes oriundos de 18 centros de referência em DII da
Bélgica, Holanda e Alemanha. O desenho deste trabalho divi­
diu os pacientes em dois grupos: um que recebeu m i unossu­
pressão combinada de azatioprina e IFX como primeira terapia
(top-down) e outro com tratamento convencional, iniciando-se
com corticoides, passando posteriormente para azatioprina e
utilizando o IFX mais tardiamente (step-up). O principal ob­
jetivo foi analisar taxas de remissão sem corticoides entre os
dois grupos. Ao final de 26 semanas, houve maiores taxas de
remissão sem corticoides nos pacientes com imunossupres­
são combinada precoce (top-down) em relação ao outro grupo
(60% versus 35,9%; p 0,006). Esta diferença diminuiu um
=
pouco após 52 semanas de seguimento (61,5% versus 42,2%; p
= 0,028). Entretanto, após 2 anos de seguimento (104 semanas),
não houve diferença estatística nas taxas de remissão entre os
dois grupos. Um importante dado deste trabalho, que foi um
dos objetivos secundários do estudo, mostrou que ao final de
2 anos, uma maior taxa de cicatrização da mucosa no grupo
que seguiu a estratégia top-down foi encontrada em relação
ao grupo de tratamento convencional (73,1% versus 30,4%;
p 0,0028).
= ----
------T·------
Quadro 32.10 Critérios de pior prognóstico (maior agressividade)
da DC, que definem potenciais candidatos à terapia descendente
(top-down) no manejo da DC
Critérios de maior agressividade (pior prognóstico) na DC:
1 . Idade menor que 40 anos ao diagnóstico
2. DC na forma fistulizante (perianal ou abdominal)
3. Tabagismo
4. Ulcerações profundas no cólon
S. Grande extensão da doença (comprimento de intestino acometido)
6. Uso de corticoides nas primeiras crises
7. Emagrecimento maior que S kg antes do diagnóstico da DC
• Comentários dos autores do capítulo
O estudo top-down versus step-up foi realmente um estudo
revolucionário no que diz respeito a indicações mais precoces
de utilização de terapia biológica. Entretanto, este estudo apre­
senta algumas limitações importantes. Primeiramente, não foi
um estudo duplo-cego, o que pode trazer um viés na análise
das variáveis. Além disso, a terapia biológica empregada foi
somente o regime de indução de IFX (0, 2 e 6 semanas), não
seguido de manutenção da remissão a cada 8 semanas. Isso pode
ter colaborado para que as taxas de remissão se equilibrassem
após as 52 semanas. Ressalta-se que, mesmo assim, os dados de
cicatrização da mucosa mostram superioridade m i portante na
terapia biológica mais precoce. Se a estratégia descendente não
pode ser recomendada para todos os pacientes, este trabalho
afirma que há definitivamente lugar para este tipo de terapia
em alguns pacientes com DC.
• Contraindicações da terapia biológica nas 011
Nem todos os potenciais candidatos à utilização de agentes
biológicos nas DII podem ser beneficiados com estes medica­
mentos, e isso vale tanto para DC quanto para RCUI, até mes­
mo para outras indicações de agentes anti-TNF fora do sistema
digestório. A segurança nos estudos de fase II e III, somada à
experiência principalmente da Reumatologia, além dos acha­
dospós-marketing destas drogas, mostra que algumas situações
tornam impossível a utilização de IFX e ADA com segurança.
Como os agentes anti-TNF são potentes imunossupressores,
nenhuma infecção deve estar vigente no início do tratamento.
Portanto, nf
i ecções ativas, em qualquer sistema do organismo,
tornam-se contraindicações importantes e devem ser comple­
tamente erradicadas antes da exposição do paciente aos bioló­
gicos. Neste contexto, entra importante alerta: observaram-se
índices significativos de reativação de tuberculose durante o
tratamento biológico em alguns casos. A infecção prévia por
tuberculose e/ou uma exposição a contatos recentes torna a
investigação prévia com detalhada anarnnese, PPD e radio­
grafia de tórax essencial para se afastar qualquer possibilidade
de problemas, antes do tratamento. Pacientes com PPD reator,
acima de 10 mm (ou até 5 mm em algumas situações), tornam­
se impossibilitados de serem tratados por biológicos, sem um
tratamento específico prévio de erradicação da tuberculose. O
Quadro 32.11 ilustra as principais contraindicações da utiliza­
ção de inibidores do TNF-alfa encontradas na prática clínica
diária e na literatura.
--
----
-- T·
Quadro 32.11 Principais contraindicações dos agentes anti-TNF
no cenário da DC e da RCUI
PRINCIPAIS CONTRAINDICAÇÕES DA TERAPIA BIOLÓGICA NAS DII:
1, Infecções ativas de qualquer natureza, ligadas ou não à DC ou RCUI
2. Abscessos abdominais ou perianais ligados à DC
3. Tuberculose ativa, recente ou prévia, com PPD reator ou radiografia de
tórax com achados sugestivos
4. Neurite óptica
S. Esclerose múltipla
6. Neuropatia perif érica com bloqueio de condução
7. Insuficiência cardíaca graus 111 e IV pelos critérios da American Heart
Association
8. Alergia ou hipersensibilidade aos componentes do IFX ou ADA
9. Linfoma ou outras neoplasias previamente tratadas (contraindicação
relativa)

• Comentários dos autores do capftulo
As contraindicações dos agentes biológicos devem ser sem­
pre exaustivamente investigadas, em anamnese detalhada e exa­
mes complementares. Os pacientes e familiares devem ser aler­
tados de que nem todos podem utilizar estas medicações com
segurança, para que uma imensa decepção não atrapalhe o se­
guimento destes doentes após este momento. A segurança do
tratamento depende de uma pesquisa minuciosa da lista de con­
traindicações. Especificamente, como exemplo, no caso de neo­
plasias previamente tratadas, apesar do receio da utilização dos
biológicos, os oncologistas recomendam o uso deste tratamento
se a quimioterapia estiver finalizada, em período posterior ao
tratamento do câncer. Recomendam-se bom-senso e análise de
cada caso para definições sobre este controverso tema.
Atenção para as vacinas em imunodeprimidos.*
"' Contraindicadas. Vacinas vivas (tríplice, sarampo, ca­
xumba, rubéola, varicela, sabin, febre amarela) para pacientes
imunodeprirnidos e em uso de corticoides em dose equivalente
a 2 mg/kg/dia de prednisona durante 2 semanas ou mais (ou
20 mgldia para crianças com > 10 kg). Consideram-se contrain­
dicadas as vacinas vivas durante 1 a 3 meses após o término
da corticoterapia
"' Vacinas indicadas. Salk, influenza, pneumocócica (para
crianças com 2 anos ou mais, com asplenia anatômica ou fun­
cional, hemoglobinopatias, imunodeficiência congênita ou ad­
quirida, pessoas HIV+).
• Tratamento de problemas psicoemocionais
Os aspectos psicológicos representam um componente im­
portante nas DII, mas não são a causa das doenças. Vários es­
tudos indicam que o estresse exerce efeito adverso diretamente
sobre o trato gastrointestinal, alterando os mediadores inflama­
tórios e neurotransmissores. Para se saber como o paciente está
se sentindo em relação à doença, é preciso incorporar informa­
ções psicológicas e não s6 testes laboratoriais que determinam
a gravidade da afecção. � importante se saber quais os fatores
positivos e negativos que influenciam a adaptação à doença
crônica, incluindo-se aqui o suporte social, a autoconfiança e
a presença de comorbidade psiquiátrica. Questionários relacio­
nados com o conhecimento da qualidade de vida do paciente
ajudam o clínico a identificar áreas problemáticas. Com conhe­
cimento holístico, firma-se mais a relação médico-paciente e
há melhora no estado de saúde do doente.
Como qualquer doença crônica, a DC tem significativo im­
pacto sobre o paciente e sua família Embora haja evidências
de início da sintomatologia ou recorrência sob situações de
estresse, percebem-se mais problemas emocionais em doentes
que apresentam doença anorretoperineaL O desconforto, a dor
e, principalmente, a incontinência de gases e/ou fezes causam
embaraços sociais, levando a sequelas psicossociais que incluem
perda da autoestima, declínio no desempenho escolar e profis­
sional, problemas sexuais e depressão.
Na adolescência, fase caracterizada pela necessidade de au­
toafirmação e desligamento de vínculos familiares, os pacientes
entram em conflito com os pais, pois se recusam, muitas vezes, a
seguir regimes alimentares e uso ininterrupto de medicações.
O médico atendente deve estar preparado para dar suporte
emocional ao paciente e à família. tanto durante as crises, como
nas fases de quiescência. Deve fazer o possível para melhorar a
qualidade de vida dos doentes para conviverem bem com seus
�Centro de Referência de Imunobiológicos Especiais (CRIE), Sociedade Brasi­
leira de Pediatria e Manual de Normas de Vacinação, Ministério da Saúde.
Capítu/o32 I Doença deCrohn 371
pares da mesma faixa etária, seja na escola. seja no trabalho,
enfim, na sociedade.
O uso de ansiolíticos e antidepressivos fica reservado para
situações em que a avaliação mostre necessidade. Cuidado com
os efeitos anticolinérgicos dos tricíclicos, pois podem favore­
cer megacólon tóxico. Psicoterapias são n i dicadas conforme
o caso clínico.
• Manutenção da remissão na DC
� Sulfas alazina.Estudos multicêntricos demonstraram que
esta droga não é eficaz na manutenção da DC;
"' 5-ASA. Metanálise demonstrou que houve redução de re­
corrência em 50% dos pacientes com doença ileal ou ileocolô­
nica. Não se sabe se doses altas (4 g) podem ser mais efetivas
na manutenção da remissão ou se facilitariam a retirada dos
corticoides;
.,. Cortícosteroides. As drogas-padrão não são usadas para
manutenção, mas são de ajuda as novas, de ação tópica, sem
maiores efeitos colaterais. Budesonida não foi eficaz para man­
ter a remissão. Entretanto, pulsoterapia com 9 mg em dose úni­
ca matinal é preconizada nas exacerbações da DC;
"' lmunossupressores. AZA/6-MP são as únicas drogas
que induzem remissão clínica, embora não haja conhecimen­
to de quantotempo devam e possam ser administradas, porém
6 meses seria o tempo mínimo. Relatou-se que, após 4 anos
de uso, pode desaparecer sua tendência de manter a DC em
remissão;
"' lmunomoduladores. Há grande esperança de que drogas
imunomoduladoras mudem o tratamento da DC a longo prazo.
Os resultados com infliximabe têm sido bons e promissores,
podendo o benefício ser alcançado até por 1 ano. A droga é bem
tolerada e retratamento é possível, mesmo que não se saiba o
potencial de desenvolvimento de linfomas.
O desenvolvimento defarmacogenômicos será a melhor op­
ção, nofuturo!
• OUTROS TRATAMENTOS
• Oxigenoterapia hiperbárica
A oxigenoterapia hiperbárica é a inalação de oxigênio medi­
cinal com pressão acima da ambiente, necessitando, para isso,
de uma câmara denominada hiperbárica O aumento do oxi­
gênio no meio é letal para as bactérias anaeróbicas. Também
provoca melhora na atividade bactericida dos leucócitos e oti­
miza proliferação de fibroblastos.
Na DC é indicada quando há fistulas, lesões refratárias e in­
fecções necrosantes dos tecidos moles, após drenagem, se neces­
sária. Seu alto custo faz com que seja empregada para pequeno
número de pacientes com doença grave refratária.
• Ovos de helmintos
Uma proposta terapêutíca do uso de ovos de helmintos e do
próprio parasito tem base na hipótese da higiene, já citada O
Trichuris suis é helminto parasito de sufnos, não acarreta qual­
quer lesão no homem, mas consegue resposta imune do orga­
nismo. Summerset ai. (2005), em 29 casos de DC, referem que
79% apresentaram melhora clínica e 72%, remissão completa
Não houve efeitos colaterais ou complicações, concluindo-se
por tratamento efetivo e seguro. Outros estudos são necessários
para inclusão deste tratamento na prática.
372 Capítulo 32 I Doença de Crohn
•
TRATAMENTO CIRÚRGICO
DA DOENÇA DE CROHN
Quando Crohn, Ginzburg e Oppenheimer, em 1932, n i i­
cialmente descreveram seus 14 pacientes portadores de ente­
rite regional, pensava-se que tal entidade era de tratamento
eminentemente cirúrgico. Na época, prevalecia o conceito de
que, quanto maiores as margens cirúrgicas livres de inflamação,
maior o sucesso do tratamento. Era comum a presença de pa­
tologistas nas salas operatórias, para um estudo de congelação,
que mostrava se as margens apresentavam inflamação micros­
cópica. As operações iam se ampliando até que tal inflamação
não mais aparecesse nas peças ressecadas.
Atualmente, após quase 80 anos de estudos sobre a DC,
muitos conceitos mudaram. A ocorrência da síndrome do in­
testino curto, de dificuldade na manutenção do aspecto nutri­
cional dos pacientes, aliadas às altas taxas de recorrência após
o tratamento cirúrgico dos portadores de DC, fizeram os cirur­
giões "pisarem no freio", sendo cada vez mais econômicos na
extensão dos tecidos ressecados. Hoje é comum a realização
de anastomoses sobre tecidos nitidamente inflamados, e a ci­
rurgia para a DC ficou quase que reservada às complicações,
como se verá adiante.
As formas de apresentação da DC são consideravelmente
complexas. Muitas são as regiões anatômicas do sistema di­
gestório que podem estar acometidas, em diversos momentos
de evolução da doença. Há também diferentes características
da inflamação: algumas mais leves (acomeimento
t luminal não
complicado) e outras mais graves (estenoses por fibrose conse­
quente a inflamações de repetição, assim como fístulas e per­
furações). Por este motivo, não é fácil definirem-se condutas
cirúrgicas de forma simples. A variada gama de sintomas faz
com que diferentes opções de tratamento cirúrgico sejam cada
vez mais estudadas.
Apesar dos avanços na terapia clínica (medicamentos bioló­
gicos) e nas formas menos invasivas de tratamento da DC (en­
doscópicas e guiadas por imagem), a cirurgia ainda desempenha
papel fundamental no tratamento destes pacientes. Estima-se
que cerca de 70 a 90% dos pacientes necessitarão de alguma
forma de tratamento cirúrgico no decorrer de sua vida, que
varia desde simples drenagens de abscessos anais até complexas
ressecções de segmentos intestinais.
Durante anos, as taxas de ressecções intestinais na DC não ti­
veram sua ncidência
i alterada, provavelmente por não existirem
medicações que mudassem a história natural da doença. Nem
mesmo os imunossupressores, como a azatioprina, largamente
utilizados para manutenção da remissão da doença, alteraram
a necessidade de tratamento cirúrgico nestes pacientes no de­
correr dos anos. Por outro lado, há evidências cieníficas
t con­
cretas de que a utilização dos medicamentos biológicos (prin­
cipalmente o IFX e o ADA) pode reduzir as taxas de operações
abdominais ligadas à DC ao longo do tempo. A mudança da
história natural da doença, com prevenção da ocorrência de
complicações através de uma terapia mais agressiva, pode jus­
tificar esta redução. Além disso, o desenvolvimento de novas
técnicas endoscópicas de dilatações de estenoses (em qualquer
segmento do sistema digestório) e de punções de coleções ab­
dominais guiadas por técnicas de imagem contribui para redu­
ção nas taxas de operações abdominais ligadas à DC. Assim, há
indicações para cirurgias tradicionais e para as menos invasivas
no tratamento da DC, como as operações por laparoscopia, as
endoscópicas e aquelas por radiologia intervencionista.
A operação ideal para cada paciente deve ser indicada após
minuciosa análise individual de cada caso. A morbidade dos
procedimentos, assim como a possibilidade de recorrência da
doença variam de acordo com inúmeros fatores. Um diagnós­
tico preciso e detalhado, associado a um conhecimento adequa­
do do estado nutricional do paciente e das técnicas cirúrgicas
utilizadas, pode trazer o benefício real da cirurgia para esta
complexa entidade.
• Indicações cirúrgicas
Os objetivos do tratamento cirúrgico da DC são variados.
Alívio dos sintomas, correção de complicações, prevenção do
desenvolvimento de carcinoma, melhora da qualidade de vida
e retirada de medicamentos com toxicidade conhecida (como
os corticoides, por exemplo) são alguns deles. Sabe-se que a
recorrência da doença é frequente e que pode ocorrer em qual­
quer segmento do sistema digestório. Por este motivo, devem-se
sempre analisar as vantagens e desvantagens da cirurgia antes
de optar por procedimentos invasivos, de pequeno ou grande
porte.
As indicações de tratamento cirúrgico na DC variam em
grau de dificuldade na análise de cada caso. Quadros graves da
doença geralmente são evidentes, com sintomas exuberantes,
e, nestas situações, a decisão pela cirurgia é facilitada. Quadros
mais obscuros, com sintomatologia mais discreta, envolvendo
cronicidade, em geral são mais desafiadores para o cirurgião.
As indicações cirúrgicas nos pacientes portadores de DC de­
pendem basicamente de duas situações: intratabilidade clínica
ou complicações da doença. As complicações, por sua vez, po­
dem ser divididas em agudas ou crônicas (Quadro 32.12).
• Biológicos e drurgia na DC
Não há dúvidas de que a maior novidade no tratamento da
DC nos ú l timos 10 anos foi a introdução da terapia biológica
na prática clínica diária. Inicialmente, foi liberado para uso
no Brasil o infliximabe (IFX), em 2001. Trata-se de um anti­
corpo monodonal quimérico, que inibe o TNF-alfa, causando
apoptose das células inflamatórias, reduzindo-se desta forma
a atividade da doença. Sua administração é realizada de forma
endovenosa, sob monitoramento, na dose de 5 mg/kg nas se­
manas O, 2 e 6 (indução) com manutenção programada a cada
8 semanas. Já em 2007, foi liberada no Brasil a utilização do
adalimumabe (ADA), um agente anti-TNF totalmente huma­
no, de administração subcutânea. Sua dosagem de indução é de
160 mg na semana O, 80 mg na semana 2 e 40 mg a cada duas se-
--�---
-- T'
----
-
--
Quadro 32.12 1ndicações cirúrgicas na doença de Crohn
lntratabilidade clínica Abscessos anais
Abscessos abdominais
Perfuração livre
Complicações agudas da Oclusão intestinal
doença de Crohn Megacólon tóxico
Hemorragia maciça
Fístulas internas
Fístulas enterocutâneas e colocutâneas
Complicações crônicas da Manifestações extraintestínais
doença de Crohn Retardo no crescimento
Neoplasia
-

manas para manutenção do tratamento, a partir da semana
4. A eficácia destes dois agentes foi amplamente comprovada
em estudos clínicos randomizados, controlados com placebo,
com índices de remissão clínica em cerca de 1/3 dos pacientes.
Ambas as drogas são potentes imunossupressores, com poten­
cial de ocorrência de efeitos adversos, que variam desde infec­
ções simples do trato respiratório superior até situações mais
complexas, como reativação de tuberculose e desmielinização
central ou periférica.
Tanto o tratamento cirúrgico quanto a utilização dos me­
dicamentos biológicos convergem para o controle das formas
graves da doença, situações com extensa nflamação,
i e geral­
mente associadas a fístulas. Por este motivo, não raramente es­
tas terapias acabam sendo utilizadas em um mesmo momento,
em alguns pacientes. Uma questão acabou sendo relevante nos
últimos anos no tratamento da DC: será que os medicamentos
biológicos, se usados simultaneamente com o tratamento ci­
rúrgico, por serem potentes imunossupressores, aumentariam
os índices de complicações cirúrgicas? Será que estas formas de
tratamento podem realmente ser utilizadas conjuntamente?
Há evidências concretas de que tanto o tratamento com
infliximabe quanto o com adalimumabe reduzem as taxas de
nternações
i e necessidade de cirurgia abdominal ao longo do
tempo, se usados continuamente. Na doença perianal, a terapia
combinada traz múltiplas vantagens para os pacientes. Entre­
tanto, nas operações abdominais mais alargadas, com ressecções
ntestinais
i e anastomoses, na vigência do uso dos anti-TNF, a
dúvida a respeito da segurança dos biológicos no pós-operatório
persiste sendo extremamente relevante.
Alguns trabalhos defendem que estas terapias podem ser
utilizadas conjuntamente, sem problemas. Um estudo retros­
pectivo em um grande centro europeu de tratamento de doen­
ças inflamatórias intestinais analisou retrospectivamente uma
coorte de pacientes submetidos a ressecções intesinais.
t Houve
uma divisão destes indivíduos em dois grupos, um com uso
de infliximabe previamente à cirurgia, e outro sem este tipo
de tratamento. Após a análise de 313 prontuários, os auto­
res concluíram que não houve diferença significativa entre os
grupos em respeito a complicações pós-operatórias precoces
e tardias, e, da mesma forma, não houve diferença no tempo
de internamento. Kunitake et al. (2008), do grupo de Boston ­
EUA, analisaram retrospectivamente 413 pacientes com doen­
ças inflamatórias intestinais submetidos a ressecções cirúrgicas.
Destes, 188 eram portadores de DC e foram analisados quanto
ao risco de complicações pós-operatórias relacionadas com o
uso de infliximabe. Estes autores igualmente concluíram que
a utilização pré-operatória do infliximabe não trouxe maio­
res complicações no pós-operatório. Concluíram ainda que
a utilização de corticoides trouxe maior prejuízo aos pacientes,
como variável isolada. Por outro lado, um outro estudo publi­
cado pelo grupo da Cleveland Clinic de Ohio, EUA, demons­
tra diferentes achados. Em uma análise também retrospectiva,
Appau et al. (2008) revisaram os dados de 389 pacientes sub­
metidos a ressecções ileocólicas por DC, 60 dos quais com utili­
zação pré-operatória do infliximabe. Os autores demonstraram
que o uso da droga em período menor que 3 meses da data da
operação é fator de risco e aumenta as taxas de complicações
infecciosas (sepse e abscessos abdominais) e readmissões hos­
pitalares. Ainda não há trabalhos na literatura analisando estes
riscos com a utilização do adalimumabe.
Pode-se concluir, por estes estudos, que não há consenso
na literatura quanto à utilização dos biológicos neste contex­
to, se é benéfica ou prejudicial para os pacientes em momen­
tos próximos da ressecção cirúrgica. Alguns advogam que esta
Capítulo 32 I Doença de Crohn 373
associação pode ser utilizada, com a ideia de que os biológicos
podem reduzir a intensidade da inflamação e assim facilitar al­
gumas operações. Outros acreditam que estes dois tratamentos
não podem ser misturados, sob risco de haver prejuízo ao pós­
operatório destes pacientes. Segundo o consenso europeu de
DC, não existe concordância sobre o tema, e ainda não foi defi­
nido o intervalo seguro para se usarem ou não os biológicos em
períodos próximos das operações. Não há estudos prospectivos
randomizados comparando-se a utilização ou não de biológi­
cos em pacientes cirúrgicos, somente estudos retrospectivos,
de séries de casos. Deve-se, portanto, analisar cada paciente, e
discussões interativas entre os clínicos e cirurgiões devem de­
terminar as vantagens de se usarem as medicações ou não nas
situações em que os dois tratamentos sejam indicados em um
mesmo momento.
Ressecção intestinal é a maior complicação e a maior fonte
de morbidade na DC pediátrica. Gupta et al. (2006) assinalam
o risco cumulativo de cirurgia descrevendo 5,7% em 1 ano, 17%
em 5 anos e 28,4% em 10 anos após o diagnóstico, fato corro­
borado pelos autores deste capítulo.
Preditores positivos para cirurgia são: sexo feminino; mar­
cadores clínicos de gravidade, incluindo pobre crescimento;
presença de abscesso, fístula ou estenose n i testinal. Raça, etni­
cidade, localização e gravidade ao diagnóstico não são fatores
preditivos de resultados da cirurgia. Por outro lado, fato inte­
ressante é que a presença de granulomas, ou tratamentos com
5-ASA ou intliximabe são preditores negativos para cirurgia.
Amre et al. (2006), em 139 pacientes pediátricos, verifica­
ram ASCA IgA positivo em 48,2%, IgG em 42,4% e ANCA em
21%. Títulos elevados de ASCA aumentavam a possibilidade
de complicações, mas nem sempre associadas à cirurgia. A pri­
meira complicação foi observada em pacientes com ASCA IgA
elevado ou tanto ASCA IgA ou IgG, o que também é a experi­
ência dos autores deste capítulo.
Sabe-se que cerca de 70% dos pacientes portadores de DC
a, pelo menos, uma cirurgia no decorrer de
serão submeidost
suas vidas, como terapia de sua doença. As indicações emer­
genciais, como oclusão intestinal, perfuração com peritonite e
abscessos abdominais, são mais óbvias. Ocorrem em cerca de
20% dos casos. Entretanto, pacientes portadores de DC crôni­
cos podem ter indicação de tratamento cirúrgico mais discutí­
vel. Entre estes, citam-se intratabilidade clínica, manifestações
extraintestinais de difícil controle, distúrbios do crescimento e
corticodependência. Estenoses e fístulas internas identificadas
em exames radiológicos tornam certa a indicação de tratamen­
to cirúrgico em pacientes sintomáticos. Abscessos perianais
múltiplos devem ser drenados. Fístulas complexas, incluindo
as retovaginais, podem ser tratadas também de maneira cirúr­
gica em casos selecionados.
Os fatores de risco para recorrência após ressecção intestinal
nos pacientes pediátricos com DC não são bem estabelecidos.
Em pacientes com doença ileocolônica, reoperação em 5 anos
varia entre 25 e 60% e atinge 91% após 15 anos. A recorrência
após reanastomose colônica é menor. Um grande preditor de
recorrência de doença é o comportamento da afecção. Pacien­
tes com doença perfurante são mais suscetíveis a nova cirurgia.
É apropriado colocar os pacientes com doença mais agressiva,
dependendo até do fenótipo, em terapia m i unomoduladora
após cirurgia.
Estenoplastia foi um grande avanço no manejo cirúrgico
da DC no intestino delgado proximal, pois evita ressecções e a
consequente síndrome do intesino t encurtado. Sua morbidade
é menor que 15%.
374 Capítulo 32 I Doençade Crohn
As implicações cirúrgicas da pancolite em pacientes pediá­
tricos com colite indeterminada ou DC grave carecem de maio­
res avaliações, mas são tão graves e difíceis de manejar como as
decorrentes de operações para RCU (pouchitis, sepse pélvica,
fístulas etc.).
•
Cuidados pré- e transoperatórios
Os portadores de DC que se enquadram na indicação cirúr­
gica eletiva necessitam de cuidados que visam a menores taxas
de complicações e melhor prognóstico. O aspecto nutricional é
importante, e pacientes com desnutrição grave são beneficiados
por nutrição parenteral total (NPI), geralmente realizada por
algumas semanas antecedendo o procedimento. Antibioticote­
rapia deve ser utilizada, sendo o esquemamais comum o cipro­
floxacino associado ao metronidazol. O cólon destes pacientes
deve ser sempre preparado mecanicamente, para que se evitem
surpresas em casos de fístulas internas, mesmo que a doença
supostamente acometa apenas o intestino delgado. A utilização
de imunossupressores (comumente azatioprina) pode ser inter­
rompida, com resultados questionáveis na literatura.
Vale lembrar que os pacientes com diagnóstico firmado de
DC, que se apresentam com abdome agudo, devem ser trata­
dos como tal: sondagem vesical para melhor monitoramento
da diurese, reserva de sangue e vaga de UTI; bom acesso venoso
(de preferência, central) deve ser reaizado.
l volvimento do ureter do processo inflamatório, com risco de
Pacientes que uilizaram
t corticoides em um período de pelo
menos 1 ano antes da operação devem ser tratados com repo­
sição intraoperatória. A hidrocortisona utilizada na dose de
100 mg IV na indução anestésica, complementada se o proce­
dimento tiver duração maior que 2 h, deve ser seguida de es­
quema de manutenção com retirada gradual. Evita-se, assim,
insuficiência adrenal no transoperatório, causa de hipotensão
de origem obscura.
• Operações sobre o trato digestório alto
O acometimento do duodeno pela DC ocorre em cerca de
4% dos casos, geralmente com extensão secundária ao piloro
e antro gástrico. Os pacientes são comumente assintomáticos.
Indicações cirúrgicas nestes pacientes ficam reservadas a obs­
trução alta, dor epigástrica recorrente, que não melhora com
bloqueadores de bomba de prótons, e surtos de pancreatite. A
operação mais descrita é a derivação gastroenteral (para duo­
deno ou jejuno proxirnal), associada à vagotomia seletiva para
se evitar o risco de úlcera de boca anastomótica. Estenoplastias
duodenais são usadas mais raramente, com bons resultados.
•
Operações sobre o intestino delgado
A localização mais comum da DC é no íleo terminal, válvula
ileocecal e ceco. Tais pacientes em geral evoluem com massas
palpáveis, cólicas fortes e até quadros de obstrução intestinal.
Ê clássica a descrição da ileocolectomia direita com ileo­
transverso e anastomose para o tratamento desta situação, com
excelentes resultados. Em alguns estudos, os pacientes apresen­
taram-se assintomáticos por vários anos após a ressecção. A
uilização
t de anastomose manual vem sendo atualmente substi­
tuída pela anastomose laterolateral, terminoterminal funcional,
com grampeadores lineares cortantes de tamanho maior que
8 em. Apesar do índice de recidivas no local da anastomose ser
o mesmo, supõe-se que a amplitude desta boca anastomótica
reduza a necessidade de reoperações sobre o mesmo local, no
futuro, por menor risco de estenose sintomática.
Nas oclusões intestinais do leo
í terminal, a ressecção deve
ser acompanhada de ileostomia terminal se houver dilatação de
alças proximais, e se o estado geral e nutricional dos pacientes
não for o ideal. Hipoalbuminemia, uso prévio de corticoides
e imunossupressores fazem com que o risco de deiscência de
anastomoses nesta situação seja elevado. A reconstrução do
trânsito é então realizada após a recuperação nutricional do
paciente (período mínimo de 3 meses).
A economia no comprimento do intestino a ser ressecado
nos portadores de DC fez com que algumas técnicas se tornas­
sem particularmente úteis no tratamento de estenoses múlti­
plas, associadas ou não a ressecções. As estenoplastias, ver­
dadeiras anastomoses sobre áreas fibrosadas ou inflamadas,
tes às ressecções. As estenoses curtas devem ser tratadas pela
apresentam bons resultados, com índice de fístulas semelhan­
técnica de Heineke-Mikulicz, semelhante à piloroplastia, com
abertura longitudinal e fechamento transversal da alça intestinal
com pontos separados. Estenoses longas são mais bem trata­
das pela técnica de Finney, verdadeira anastomose laterolateral
ampla da região estenosada dobrada sobre seu próprio eixo.
Através destas, técnicas há menor ressecção e risco menor de
desnutrição e síndrome do intestino curto. São particularmente
úteis nos casos de acometimento difuso jejunoileal.
As derivações internas (bypasses) são operações raramente
utilizadas nos dias de hoje e ficam reservadas aos casos de en­
lesão desta importante estrutura.
Sem dúvida, os melhores resultados ocorrem quando há
ressecção do extenso processo inflamatório, com anastomose
no mesmo tempo cirúrgico. A utilização de estornas e outras
técnicas devem ser particularizadas para cada caso, e o cirurgião
deve sempre "pensar com a razão, nunca com o coração". Um
estoma pode salvar uma vida, e depois ser reconstruído. Nunca
se arrepender de realizá-lo, apenas de não o fazer!
• Estornas
Como citado previamente, pacientes com oclusão intestinal
por processo inflamatório na DC, com dilatação de alças e mau
estado nutricional têm n i dicação plena de estornas de desvio,
pelo alto risco de deiscências anastomóticas. Sempre que um
paciente portador de DC é submetido a uma operação abdomi­
nal, um estoma deve estar entre as possibilidades de resolução
do caso. lleostomias, terminais ou em alça, são os estornas mais
comumente utilizados. A proteção de anastomoses distais de
risco também é indicação plena de desvio com estornas.
A presença de doença perianal grave é igualmente causa de
estornas de desvio. Se o intestino delgado estiver acometido por
processo inflamatório, as preferenciais ileostomias em alça de­
vem ser substituídas por colostomias em alça. Estornas em alça,
desviando o trânsito fecal do períneo, podem facilitar a cicatriza­
ção de lesões perineais, associadas ou não a drenagens múltiplas
perianais. Pacientes com doença anorretoperineal grave são can­
didatos a proctectomias, com colostomias terminais nos casos
de cólon esquerdo livre de doença, como se verá à frente.
Teixeira et al. (1999), na Universidade de São Paulo, em
estudo de 82 estornas em portadores de DC, concluíram que,
além do alto número de complicações de confecção, a maioria
dos estornas inicialmente temporários acabam sendo definiti­
vos. Neste mesmo estudo, de todos os pacientes operados por
DC, 38% necessitaram de estornas no ato cirúrgico. Portanto,
aviso prévio ao paciente sobre a possibilidade da necessidade
eventual de estornas, e demarcação prévia de possíveis locais
para essas estomias.

• Operações sobre o cólon
As colectomias por colites na DC podem ser realizadas com
preparo adequado e geralmente são segmentares e econômicas.
O megacólon tóxico, situação extremamente rara na DC, ne­
cessita de colectomia total e ileostomia terminal para seu trata­
mento. Na fase crônica, estenoses colônicas e fístulas internas
para outros órgãos (comuns do sigmoide para íleo, jejuno ou
bexiga) igualmente necessitam de ressecções segmentares para
o sucesso do tratamento. Não são raras as situações de doença
grave no íleo terminal e ceco, com fistulização para o sigmoide.
Nestes casos, além da ileocolectomia direita, ressecção segmen­
tar do sigmoide acometido, com anastomose primária, é ne­
cessária para a completa ressecção das áreas doentes. Pacientes
portadores de doença grave, acometendo todo o cólon, reto e
períneo, são candidatos à proctocolectomia total e ileostomia
terminal definitiva, como descrito adiante.
• Operações perineais
As operações mais comuns no paciente portador de DC pe­
rineal são as drenagens de abscessos múltiplos. Estes devem
ser sempre drenados; já as fístulas, cuidadosamente estudadas.
Eventualmente, a colocação de reparos esfincterianos frouxos,
com drenos de borracha finos, mantém a área livre de infecção.
Fístulas perianais superficiais, e fístulas retovaginais baixas, em
pacientes com doença controlada clinicamente, podem ser ope­
radas da maneira convencional.
Um dos conceitos mais claros na literatura das cirurgias
perineais da DC é o de se evitarem grandes áreas abertas de
ferida. Sabe-se que a cicatrização é deficiente nestes pacientes
e o fechamento destas feridas pode levar meses. Além disso, a
ndicação
i cirúrgica nestes pacientes deve ser agressiva, sendo o
procedimento realizado o mais conservador possível.
Em um estudo realizado por Kotze et a/. (2001), analisando
34 pacientes portadores de DC anorretoperineal, concluiu-se
que a operação mais comumente utilizada foi a drenagem de abs­
cessos perianais (38%), seguida por fistulotomias (20%), reparos
esfincterianos ( 11%) e correção de única ffstula retovaginal.
Como citado previamente, a utilização de estornas de pro­
teção para pacientes com doença anorretoperineal grave é ma­
nobra útil no controle da inflamação local do períneo.
Atualmente, a evolução do tratamento clínico, com alta
disponibilização de imunossupressores, uso do infliximabe e
oxigenoterapia hiperbárica, tem colaborado para tornar o tra­
tamento local da doença anorretoperineal menos agressivo.
Salienta-se que a utilização dos medicamentos associada à ci­
rurgia traz melhor evolução nestes casos.
Pacientes com DC perineal grave, com destruição perineal,
ncont
i inência e múltiplas fístulas, têm indicação de proctecto­
mia com estoma definitivo para melhor qualidade de vida. Se o
cólon estiver livre de lesão, pode-se preservar o intestino grosso,
e uma colostomia terminal do sigmoide é realizada. Nos casos
de pancolite ou colite segmentar, a proctocolectomia total com
ileostomia terminal é a melhor opção de tratamento.
Teixeira et al. (2002), em estudo de 183 pacientes operados
por DC, descreveram os resultados de 31 submetidos à proc­
tocolectomia total por doença perianal grave. Salientam que
a opção pela proctocolectomia deve ser inicial nos pacientes
com doença perianal com ou sem associação colônica, com
bons resultados e menores índices de recidivas e internamentos
futuros. Pacientes com enterocolite de Crohn, em que as reci­
divas são mais frequentes, devem ser tratados de forma mais
conservadora.
Capítu/o 32 I Doençade Crohn 375
• Operações emergenciais
Faria et al. (2004) descrevem em sua análise de 100 pacien­
tes que cerca de 20% deles têm como primeira manifestação
da DC o abdome agudo.
A mais comum emergência abdominal nos pacientes porta­
dores de DC é a oclusão intestinal, geralmente por doença no
íleo terminal e no ceco. Em pacientes diagnosticados previa­
mente com DC, a indicação cirúrgica fica mais evidente, sendo
a ressecção do íleo terminal e do ceco a operação de escolha.
Condições gerais do paciente (estado geral, uso de corticoides,
aspecto nutricional) e das alças intestinais (dilatação a montan­
te, edema de alças) geralmente preconizam ileostomia terminal
com posterior reconstrução de trânsito.
Abscessos abdominais podem se formar secundariamente
a perfurações bloqueadas no retroperitônio dos pacientes com
DC no delgado e no cólon. A drenagem cirúrgica por laparo­
tomia ou por punção guiada por exames de imagem deve ser
precoce. Esta última manobra, útil em pacientes graves, ajuda
na compensação do quadro para posterior laparotomia e tra­
tamento definitivo da lesão causadora do abscesso.
Abscessos perianais devem ser sempre precocemente drena­
dos, com incisões pequenas, o mais próximo possível da mar­
gem anal. O procedimento deve essencialmente ser o mais
econômico, mas a indicação de drenagem jamais deve ser pos­
tergada, para se evitar sepse perineal complicada.
• Videolaparoscopia
O acesso videolaparoscópico vem sendo cada vez mais uti­
lizado em operações sobre o intestino delgado e grosso, prin­
cipalmente na última década. Ressecções de segmentos de in­
testino delgado e cólon são comumente realizadas para outras
afecções, como doença diverticular, câncer colorretal e grandes
pólipos colorretais.
Pacientes com diagnóstico de DC podem ser tratados de
forma laparoscópica, desde que compensados (cirurgias eleti­
vas) e devidamente selecionados. As principais indicações para
o uso da laparoscopia, segundo revisão de Campos (2003), são
as criações de estornas de desvio por doença perianal, ressecção
ileocolônica no tratamento da ileíte terminal, estenoplastias
para doença jejunoileal, e ressecções segmentares do cólon. As
principais contraindicações para estes pacientes são extensas
massas inflamatórias, fístulas internas complexas, perfuração
livre em cavidade com peritonite e múltiplas aderências. Como
muitos pacientes com indicação cirúrgica para tratamento da
DC são jovens, o aspecto cosmético é obviamente importante,
sendo muito vantajoso nas operações laparoscópicas. Retorno
mais precoce às atividades e menor tempo de internação são
vantagens também importantes para a utilização desta via de
acesso.
A seleção do melhor caso pode, sem dúvida, ser o princi­
pal aspecto na indicação desta via de acesso para o tratamento
cirúrgico. A curva de aprendizado para esses casos é longa, e
cirurgiões experientes em videolaparoscopia colorretal estão
cada vez mais aprimorando sua experiência.
"Cutting does not always mean cure!", como diriam os ame­
ncanos...
• Recorrência pós-operatória
Desde as descrições das primeiras séries de casos de DC
na literatura, notou-se que os índices de recorrência após as
376 Capítulo 32 I Doença de Crohn
ressecções cirúrgicas eram significativos, o que demonstra
a característica incurável e recidivante desta entidade. Estes
dados podem ser ilustrados por um estudo que demonstrou
que, após 1 ano das ressecções de segmentos acometidos pela
DC, os índices de recidiva endoscópica chegaram a 80%, a
recidiva clínica ocorreu entre 10 e 20% dos casos, e a necessi­
dade de nova cirurgia foi documentada em 5% dos pacientes
operados.
Alguns fatores de risco para recorrência da doença após res­
secções foram identificados na literatura. Há consenso de que
o tabagismo é um hábito que aumenta significativamente os
índices de recidiva pós-operatória, assim como a presença de
doença perianal e ressecções intestinais prévias. Há evidências
de que a doença penetrante (fístulas) no momento da opera­
ção apresenta maiores riscos de recorrência do que doença não
penetrante, com risco de reintervenções mais precoces. Ou­
tros fatores, como sexo, idade no momento da operação, tem­
po do diagnóstico, transfusões sanguíneas no transoperatório,
comprimento da área ressecada e presença de inflamação nas
margens de ressecção, foram exaustivamente estudados. Entre­
tanto, não há consenso de se apresentam influência nas taxas
de recidiva, e há ampla controvérsia a respeito destas variáveis
analisadas. Nas ressecções ileocólicas, o tipo de anastomose
parece ter influência sobre a necessidade de reintervenções ci­
rúrgicas por recidiva. Há relativo consenso na literatura de que
as anastomoses laterolaterais, manuais ou mecânicas, realizadas
com boca ampla de cerca de 10 em, são mais indicadas na DC
por atrasarem mais a n
i dicação de reoperações por recorrên­
cia no local. McLeod et al. (2009), em estudo prospectivo com
139 pacientes submetidos a ressecções por DC, demonstraram
não haver diferença nas taxas de recorrência endoscópica e sin­
tomática após 1 ano de seguimento. Nesta análise, um número
maior de ressecções prévias foi considerado um fator de risco,
e tratamento com imunossupressores após as ressecções foi
considerado um fator redutor da recidiva. O consenso euro­
peu de doenças inflamatórias intestinais recomenda a anasto­
mose mecânica laterolateral nas ressecções ileocólicas na DC.
Talvez este tipo de anastomose não influencie na presença da
recorrência endoscópica. Entretanto, traz menor necessidade
de tratamento cirúrgico ao longo do tempo se comparado às
anastomoses terminoterminais, por menor risco de estenoses
a longo prazo.
O tratamento clínico após as ressecções, com o ntuito
i da
prevenção da recidiva, é recomendado pela maioria dos auto­
res. Dentre os medicamentos utilizados, há maior eficácia com
o uso de imunossupressores (azatioprina e 6-mercaptopurina),
pois os derivados do 5-ASA e antibióticos apresentam graves
limitações para este fim. Regueiro et al. (2009) publicaram um
estudo randomizado que mostrou significativas vantagens com
o uso do infliximabe associado à azatioprina durante 1 ano após
ressecções em relação à monoterapia com azatioprina. Na análi­
se endoscópica deste estudo, os índices de recidiva endoscópica,
bem como sua gravidade, foram significativamente menores
no grupo que utilizou a terapia biológica. Os autores recomen­
dam que, em pacientes com características de pior prognóstico,
como doença perianal, diagnóstico abaixo de 40 anos e taba­
gistas, o tratamento deve ser agressivo, com terapia biológica.
Todo paciente submetido a ressecções cirúrgicas deve ser exa­
minado por ileocolonoscopia depois de 1 ano, para se avaliar a
presença de ulcerações e a eficácia do tratamento da prevenção
de recidiva. Nos casos de piora do escore endoscópico, uma
mudança no tratamento deve ser efetuada, para melhor con­
trole da doença.
• Profilaxia da recorrência
Discutidos os tópicos anteriores, a decisão de se iniciar ou
não o tratamento para prevenção da recorrência não deve ser
somente baseada em sintomas. Tabagistas devem ser orientados
a abandonar este hábito. Pacientes com múltiplas ressecções,
com doença penetrante e fístulas perianais devem ter tratamen­
to com imunossupressores iniciado depois de 2 semanas da ci­
rurgia. A utilização da terapia biológica fica reservada para os
casos com piora após 1 ano no escore endoscópico, e em casos
de complicações ou intratabilidade clínica com a azatioprina.
Novamente, o bom-senso e a pronta análise individual de cada
caso, associados à experiência de cada centro de tratamento
com determinadas terapias, devem nortear as condutas.
Depois de ressecções com anastomoses ileocolônicas, a DC
recorre em poucos meses no novo íleo terminal. As lesões mais
precoces são ulcerações aftosas que podem evoluir para infla­
mação mais grave, dando sintomas e complicações. Há nítida
relação entre a gravidade da inflamação recorrente e a subse­
quente evolução clínica da afecção. Assim, aprevenção de recor­
rência precoce deve ser a maior meta das medidas terapêuticas
nos pacientes operados!
A própria passagem das fezes e a flora bacteriana do ni tes­
tino podem ter papel importante na recorrência. Antibióticos,
5-ASA, corticoides tópicos e imunossupressores podem ser usa­
dos. A administração de metronidazol (20 mg!kg!dia) durante
3 meses pode ser útil e deve ser ni iciada na primeira semana
depois de ressecção ileal com colectomia parcial ou anastomose
ileocolônica. No primeiro ano, a resposta é melhor que após
mais tempo da cirurgia (3 anos).
Surpreendentemente, descreveu-se bom resultado com a
sulfasalazina e operações não radicais, com uso de até 3 anos.
Outros autores obtiveram bons resultados com 5-ASA na pre­
venção de lesões endoscópicas.
Fato importante a lembrar é que os pacientes relutam em
tomar, por vários anos, grande quantidade de drogas que não
foram eficazespara controlar a doença antes da cirurgia!A AZA
parece ser, até agora, a droga de benefício para estes pacientes,
mesmo que tenha que ser usada por 2 anos ou mais.
Terapia agressiva, aliada a diagnóstico precoce, pode preve­
nir muitas complicações, como destruição anal, fístulas e es­
tenoses.
• Evolução
Enfatiza-se a alta porcentagem de recorrências. Pode-se con­
cluir, do ponto de vista de prognóstico, que, quanto mais jo­
vem o paciente no momento do diagnóstico, maior chances de
evolução tumultuada por exacerbações e complicações, prin­
cipalmente cirúrgicas.
O curso clínico da DC é imprevisível. Para a grande maioria
dos pacientes, o curso é através de exacerbações e remissões.
Infecções oportunistas n i tercorrentes constituem os fatores
precipitantes mais comuns. A atividade da doença deve ser
avaliada pelos sintomas, sinais e testes de laboratório. Sinais e
sintomas de surto da DC nem sempre requerem reestadiamento
da doença, a não ser que o manejo médico falhe, a doença se
interrompa ou que se antecipe a cirurgia.
Para os que apresentam a doença nos cólons, de longa du­
ração, o risco de câncer é de 3 a 20 vezes maior que na popu­
lação geral, e menor que na RCU, mas devem-se monitorar
os pacientes também com colonoscopia e biopsias. O uso de
imunossupressores e cirurgias conservadoras diminuiu muito
a incidência de complicações a longo prazo.
 Capítulo 32 I Doença de Crohn 377

• QUESTÕES PERTINENTES À FERTILIDADE Pude a DCaparecerpelaprimeira vez durantegestação?

•

Sim, pode, mas, em geral, o comportamento da doença não

E ALTERAÇÕES GINECO-OBSTÉTRICAS EM é mais grave do que nas pacientes não grávidas.

PORTADORES DA DC* • As drogas usadas no tratamento da DCpodem ser usadas durante

Pudem a mulhere o homem com DI/se tornarempais?

•
a gestação?
Sim, conforme os esquemas já mencionados.
Em geral, a resposta é "sim". Dar preferência quando a doen­
ça estiver inativa. • As drogas são perigosas para o feto?
Não, de acordo com os esquemas. A DC inadequadamente
• Como a DI/ afeta a fertilidade feminina e masculina e quais as tratada é mais perigosa para a mãe e para o feto!
chances para umagravidezbem-sucedida? A budesonida não trouxe dano para a mãe ou para o feto,
Na DC a fertilidade não se afeta nos períodos de quiescência, mas são poucos os estudos realizados a esse respeito.
mas na DC ativa ou após extensa cirurgia pode diminuir por As mães em uso de n i fliximabe devem pensar em concepção
alterar o ciclo menstrual-amenorreia-sintoma que se segue à pelo menos depois de 3 meses da interrupção da droga.
perda significativa de peso. O uso de fibras (Plantago ovata, Ispaghula husks) pode ser
A fertilidade masculina não é afetada na DC. Entretanto, abs­ útil em casos de diarreia.
cessos e fístulas na pélvis e região anal podem causar distúrbio de
ereção e ejaculação; ou quando há cirurgia extensa, particular­ • Os contraceptivos oraispodem causar ou agravar DC?
mente seguida de bolsa ileoanal. Quando o paciente está usando Embora estudos controversos, não parece haver contrain­
sulfasalazina, pode haver infertilidade temporária que se norma­ dicação para seu uso. Lembrar que no caso de diarreia grave,
liza em 2 meses após interrupção da droga ou troca pelo uso de sua absorção pode ser pequena e a paciente não estar devida­
5-ASA. As razões incluem diminuição na contagem dos esperma­ mente protegida.
tozoides, redução de fluxo seminal, anormalidades na estrutura e
motilidade das células espermáticas. Tais anormalidades ocorrem • Azatioprina ou 6-mercoptopurinapodem ser usadas antes ou
em cerca de 80% dos homens tratados com esta droga. durante a gestação?
Ver os esquemas.
• Como a DI/ afeta o curso da gravidez e asaúde do bebê?
Cerca de 85% das mulheres com DC têm gravidez normal. • O uso de corticosteroides éseguro durante gestação e
Malformações nos fetos ocorrem somente em 1%. Não parece amamentação?
haver maior risco de abortamento espontâneo. Lembrar que Sim, mas o recém-nascido pode apresentar apatia e redu­
em mulheres sadias 15% das gestações cursam com problemas ção de sua atividade por baixos níveis de cortisona pelas suas
ou complicações. Concepção em fase de quiescência é sempre suprarrenais. Às vezes, o neonatologista necessita prescrever
recomendável. esta droga para a criança. Isso geralmente ocorre quando a mãe
Se a concepção ocorre em período de grande atividade da precisa de altas doses de corticosteroides.
doença, o número de abortos, prematuridade dos fetos e outras Como a cortisona passa pelo leite materno, as mesmas con­
siderações devem ser feitas.
complicações surgem em maior risco.
Com a budesonida, tais efeitos não têm sido detectados.
• Que exames médicos são importantes antes doplanejamento de
uma gestação?
Os exames são os habitualmente recomendados, dependen­ ----
-- T------
do da fase da DC. A administração de ácido fólico é indicada, Quadro 32.13 Curso da gestação em mulheres sadias e pacientes
como em qualquer gravidez, principalmente quando há uso com doença de Crohn (estudos europeus e americanos)
de sulfasalazina.
Nonnal Malformações Prematuros Aborto
• Como a cirurgiapara o tratamento da DCpode afetar agestação?
População geral 83 2 6 9
Gestações sem complicações são vistas após cirurgias intes­
DC em remissão 82 1 7 10
tinais extensas, inclusive quando há colectomia ou ileostomia.
Recomenda-se que se espere 1 ano após o procedimento cirúr­ DC em fase ativa 54 1 25 20
gico para se recomendar gravidez. No caso de ileostomia, pode
-

haver prolapso ou oclusão durante a gestação. Se for necessá­

ria cirurgia no decorrer de uma gestação, raramente ocorrerá
aborto ou outra complicação. ----
-
--
--�---
-
-- T
Quadro 32.14 Efeito da gestação na atividade da doença
• A gravidez traz impacto ao curso natural da DC? de Crohn seguida de concepção durante remissão
Em geral, não haverá impacto sobre a atividade da DC.
As drogas usadas para manutenção da remissão podem ser Manutenção da remissão -85%
mantidas durante a gravidez. Início em crise de agudização -15%
Por outro lado, piora dos sintomas em uma gestação não • durante o primeiro trimestre -13%
m
i plica que isso possa ocorrer em gestações subsequentes. • durante o segundo trimestre < 1%
• durante o terceiro trimestre < 1%
�Instruções da Sociedade Britânica de Doenças Inflamatórias Intestinais e ex- • durante 0 puerpério -2%
periência dos autores do capítulo. ----
-
--
378 Capítulo 32 I Doença de Crohn
• Deve-se interrompero uso de 5-ASA porocasião do parto?
Em geral, não é necessário, particularmente porque os ní­
veis sanguíneos de 5-ASA são baixos e não causam alterações
na coagulação nem na agregação plaquetária.
• Quais examespodem ser feitos durante agestação?
Em geral, a ultrassonografia. Complementada ou não pela
ressonância magnética, são de grande valia. Métodos que en­
volvam radiação devem ser deixados para após o parto ou para
situações de emergência. Só realizar qualquer tipo de endosco­
pia em mãos de examinador experiente.
• Quais as considerações especias
i durante o parto?
Parto vaginal geralmente é preferível, mas episiotomia perma­
nece assunto controverso, se há ou não maior risco de DC peria­
nal. Em pacientes com ileostomia, pode-se prefeir cesariana, para
evitar contrações abdominais que causem prolapso intestinal.
• Há dieta especialpara a mulhergrávida com DC?
Não, apenas uma dieta balanceada.
• Quais osriscos de umacriança depais com DCteramesma doença?
A DC não é hereditária, mas há predisposição genética.
• As mulheres com DCpodem amamentar?
Sim, desde que não estejam usando imunomoduladores.
• Drogas biológicas
O IFX parece não interferir na fertilidade. Mostrou-se pouco
tóxico para uso durante gestação, possibilitando sua manuten­
ção, principalmente em casos mais graves, quando a atividade
da DC representa risco maior do que a medicação, segundo
Mahadevan et al. (2005). Assinala-se que o uso é de baixo risco
durante a amamentação.
Recomenda-se vacinação precoce contra papiloma vírus em
mulheres que usarão IFX.
O ADA é seguro na gestação, mas não há estudos suficien­
tes quanto à amamentação. Como é um anticorpo IgGl, pode
atravessar a placenta no terceiro trimestre, n i ferindo-se que
pode ser suspenso de 6 a 8 semanas antes da data provável do
parto. Deve-se ponderar que, se o risco da atividade da doença
for grande, a medicação, com o nível de segurança que oferece,
pode ser mantida na mulher grávida. Não houve maior risco de
malformações fetais em estudo conduzido por Chambers et al.
(2006), para estudo de risco teratogênico do ADA.
• CONSIDERAÇÕES FINAIS
Espera-se que o conhecimento da(s) causa(s) da DII, bem
como a cascata da inflamação, de modo geral, possam levar à
----
--
----
-- ·
Quadro 32.15 Risco estimado de desenvolver doença
inflamatória intestinal
Risco para a criança com um dos pais afetado 1-7%
Risco para a criança com ambos os pais afetados +36%
Risco para outros irmãos de uma criança afetada 2-6%
Risco para os pais de uma criança afetada 1-5%
descoberta de agentes terapêuticos específicos e mais potentes
para a DC que é tão debilitante e que implica ajustes e adapta­
ções familiares, sexuais, sociais e emocionais!
Enquanto se aguarda a cura para a DC, as terapias disponí­
veis visam à manipulação dos estímulos enterais e regulação,
cada vez mais sofisticada, da resposta imune!
• LEITURA ALTAMENTE RECOMENDADA
SECOND EUROPEAN EVIDENCE-BASED CONSENSUS ON CROHN'S
DISEASE. !ourna/ ofCrohn's & Co/itis, 2010; 4:1-10l.
DELINES FOR THE DIAGNOSIS AND MANAGEMENT OF IBD IN 2010.
WORLD GASTROENTEROLOGICAL ORGANIZATION PRACTICE GUI­
Inflamm Bowel Dis, 2010; 16:112-24.
• LEITURA RECOMENDADA
Acosta, MB & Pena, AS. Clinicai applications of NOD/CARD15 mutations in
Crohns' disease. Acta Gastroenterol Latinoam, 2007; 37:49-54.
Ahrnad, T, Armuzzi, A, Bunce, Metal. The molecular classification ofthe clini­
cai manifestations of Crohn's disease. Gastroenterology, 2002; 122:854-66.
Alexander-Williams, J. Doença de Crohn. Em: Coelho, JCU. Aparelho Digestivo.
Clfnica e Cirurgia, 2' ed., Rio de Janeiro, Medsi, p. 525-35, 1996.
Allez, M, Lemann, M, Bonnet, J et aL Long term outcome ofpatients with active
Crohn's disease exhibiting extensive and deep ulcerations at colonoscopy.
Am J Gastroentero/, 2002; 97:947-53.
management. World J Gastroentero/, 2008; 14:5532-9.
Aios, R & Hijonosa, J. Timing of surgery n
i Crohn's disease: a key issue in the
Amre, DK, Lu, SE, Costea, F etai. Utility ofserological markers n
i predicting the
early occurrence ofcomplications and surgery in pediatric Crohn's disease
patients. Am J Gastroentero� 2006; 101:645-52.
Andus, T &Targan, SR. Glucocorticoids. Em: Targan, SR & Shanaban, F. Inflam­
matory Bowel Disease. Williams & Wilkins, Baltimore. pp. 487-502, 1994.
Appau, KA, Fazio, VW, Shen, B et al. Use of infliximab within 3 months of
Crohn's patients. J Gastrointest Surg, 2008; 12:1738-44.
ileocolonic resection s
i associated with adverse postoperative outcomes in
Assche, GV, Vanbeckevoort, D, Bielen, D et ai. Magnetic resonance imaging
of the effects of inllix.imab on perianal fistulizing Crohn's disease. Am J
Gastroenterol, 2003; 98:332-9.
Bamias, G & Cominelli, F. Immunopathogenesis ofinflammatory bowel disease:
current concepts. Curr Opin Gastroentero� 2007; 23:365-9.
Baptista, ML, Arnarante, H, Picheth, G et al. CARDIS and IL23R Influences
Crohn's Disease Susceptibility But Not Disease Phenotype n
i a Brazilian
Barbieri, D, Kot.re, LMS, Rodrigues, M. Doença inflamatória intestinal crônica
Population. Inf/amm Bowel Ds,
i 2008; 14:674-9.
i específica. Em: Kotze, LMS & Barbieri, D. Afecções Gastrointestinais da
n
Criança e do Adolescente, l' ed., Revinter, Rio de Janeiro, 2003. p. 298-329.
Barnes, BH, Borowitz, SM, Saulsbury, TI, Hellerns, M, Sutphen, JL. Discordant
erytrocyte sedimentacion rate and C-reative protein in children with in­
flammatory bowel disease taking agathioprine or 6-mercaptopurine. JPGN,
2004; 38:509-12.
Barnes, RM, Allan, S, Taylor-Robinson, CH et ai. Serum antibodies reactive
with Saccharomyces cerevisiae in inflammatory bowel disease: is IgA anti­
body a marker for Crohn's disease? Int Arch Allergy Appl Immunol, 1990;
92:9-15.
Bartunkova, J, Kolarova, I, Sediva, A et ai. Antineutrophil cytoplasmic anti­
bodies, anti-Saccharomyces cerevisae antibodies, and specific IgE to food
allergens in children with inflammatory bowel diseases. Clin Immunol,
2002; 102:162-8.
Baumgart, DC & Sandborn, WJ. Inflarnmatory bowel disease: clinicai aspects
and established and evolving therapies. Lancet, 2007; 369:1641-57.
Beaugerie, L, Seksik, P, Nion-Larmurier, I et al. Predictors of Crohn's disease.
Gastroenterology, 2006; 130:650-6.
Bermejo, F & Garcia-López, S. A guide to diagnosis of iron deficiency and
i digestive diseases. World J Gastroenterol, 2009;
iron deficiency anemia n
15:4638-43.
Best, WR, Becktel, ]M, Singleton, JW et ai. Development ofa Crohn's disease
activity index: National Cooperative Crohn's Disease Study. Gastroentero/­
ogy, 1976; 70:439-44.
Biancone, L, Fiori, R, Tosti, C et ai. Virtual colonoscopy compared with con­
ventional colonoscopy for stricturing postoperative recurrence n
i Crohn's
disease. Inflamm Bowel Dis, 2006; 9:343-50.
 Capítulo 32 I Doença de Crohn 379

Bickston, SJ, Lichtensteín, GR, Arseneau, KO et ai. The relationship between Hampe, J, Franke, A, Rosenstiel, P et ai. A genome-wide association scan of
infliximab treatment and lymphoma in Crohn's disease. Gastroenterology, nonsynonymous SNPs identifies a susceptibility variant for Crohn disease
1999; 117:1433-7. in ATG16Ll. Nat Genet, 2007; 39:207-11.
Bloom, PD, Rosenberg, MD, Klein, SD et al. Wireless Capsule Endoscopy (CE) Hanauer, SB, Feagan, BG, Lichtenstein, GR, Mayer, LF, Schreiber, S, Colombel,
is more informative than ileoscopy and SBFT for the evaluation ofthe small JF et al. Maintenance infliximab for Crohn's disease: the ACCENT I ran­
i testine (SI) in patients with known or suspected Crohn's disease. Gastro­
n domised trial. Lancet, 2002; 359:1541-9.
enterology, 2003; 214 (Suppl. 1):A203. Hanauer, SB & Meyers, S. Management o f Crohn's disease in adults. Am f Gas­

Harms, HK, Blomer, R, Bertele-Harms, RM et ai. A paediatric Crohn's disease

Bonen, DK & Cho, JH. The genetics ofinflammatory bowel disease. Gastroen­ troenterol, 1997; 92:559-66.
terology, 2003; 124:521-36.
Buchrnann, P & Alexander-Williarns, ]. Classification ofperianal Crohn's dis­ activity index (PCDAI). Is it useful? Study G on Crohn's disease n i children
ease. Clin Gastroenterol, 1980; 9:323-30.
Calabrese, L & Fleicher, AB. Thalidomide: current and potential clinicai ap­
and adolescents. Acta Paediatr, 1994; Suppl. 83:22-5.

plications. Am fMed, 2000; 108:487-95.

Horsthuis, K, Bipat, S, Bennink, RJ et ai. Inflarnrnatory bowel disease diagnosed
with US, MR, scintigraphy, and CT: Meta-analysis of prospective studies.

Hugot, JP, Charnaillard, M, Zouali, H et ai. Association ofNOD2 leucine-rich repeat

Campos, FGCM. Indicações e resultados da vídeo-cirurgia na Doença de Crohn. Radíology, 2008; 247:64-79.

Charnbers, WM, Mortensen, NJ. Postoperative leakage and abscess forma­

Rev Bras Coloproct, 2003; 23:322-30.
variants with susceptibility to Crohris disease. Nature, 2001; 411:599-03.
tion after colorrectal surgery. Best. Pract. Res. Clin Gastroenterol, 2004; Hugot, JP & Jung, C. IBD genes: The Old and New Candidates. f Pediatr Gas­
18:865-80.
Clayton, EM, Rea, MC, Shanahan, F et ai. The vexed relationship between
troenterol Nutr, 2006; 43, Suppl. 2:S1 1.
Humira®. Bula do produto.<www.hurnira.com>.
Hyams, J, Crandall, W. Kugathasan, S, Griffiths, A, Olson, A, Johanns, J et al. In­
carriage in an outpatient setting among patients in remission. Am f Gas­
Clotridium diffi.cile and inflammatory bowel disease: An assessment of
duction and maintenance infliximab therapyfor the treatment ofmoderate­
troenterol, 2009; 104:1162-9.
Colombel, JF, Sandborn, WJ, Rutgeerts, P et al. Adalimumab et ai. for mainte­
to-severe Crohn's disease in children. Gastroenterology, 2007; 132:863-73.
Hyarns, JS. Extraintestinal manifestations of inflammatory bowel disease in
nance of clinicai response and remission n i patients with Crohris disease: children. f Pediatr Gastroenterol Nutr, 1996; 19:7-21.
the CHARM trial. Gastroenterology, 2007; 132:52-65. Hyams, JS, Markowitz, J. Wyllie, R. Use ofinfliximab in the treatment ofCrohris
Colombel, JF, Schwartz, DA, Sandborn, WJ et al. Adalimurnab et ai. for the treat­ disease, in children and adolescents. f Pediatrics, 2000; 137:192-6.
ment of fistulas in patients with Crohn's disease. Gut, 2009; 58: 940-8. Hwang, JM & Varma, MG. Surgery for inflammatory bowel disease. World f
Cosnes, J, Nion-Larmurier, I, Beaugerie, L et ai. Impact ofthe n
i creasing use of
Gastroenterol, 2008; 14:2678-90.
immunosuppressants in Crohris disease on the need for n i testinal surgery.
Koltum, WA. The future ofsurgical managementofinflammatory bowel disease.
Gut, 2005; 54:237-41.
Costarnagna, G, Shah, SK, Riccioni, ME et aL A prospective trial comparing
Dis Colon Rectum, 2008; 51:813-17.
Kotze, LMS. Doença de Crohn. Experiência pessoal Rev. Bras. Colo-Proctoi,
small bowel radiographs and vídeo capsule for suspected small bowel dis­
1991; 11:9-14.
ease. Gastroenterology, 2002; 123:999-1005.
Kotze, LMS. Problemas proctológicos. Em: Barbieri, D & Koda, YKL. Do­
Crohn, BB, Ginzburg, L, Oppenheimer, LG. Regional enteritis: a pathologic
enças Gastroenterológicas em Pediatria. Atheneu, São Paulo, 1' ed., 1996.

Cucchiara, S, Escher, JC, Hildebrand H et a/. Pediatric n

and clinicai entity. ]AMA, 1932; 99:1323-9.
pp. 356-74.
Kotze, LMS & Kotze, LR. Clinicai presentation, therapeutic management and
i flammatory bowel
disease and the risk oflymphoma: should we reise our treatment strategies?
f Pediatr Gastroenterol Nutr, 2009; 48:257-67.
evolution ofBrazilianpatients with Crohn's disease at different ages. ll'ends
in Inflarnmatory Bowel Disease Therapy, August 27-29, 1999. Vancouver,
D'Haens, G, Baert, F, Van Assche, G et al. Early combined immunosuppression

Kotze, LMS, Kotze, PG, Nisihara, RM et a/. Anti-Saccharomyces cerevisiae an­

Canada.
or conventional management in patients with newly diagnosed Crohn's
disease: an open randomised trial. Lancet, 2008; 371:660-7.
D'Haens, GR, Noman, M, Vanderschueren, D et al. Infliximab therapy en­
disease. Am f Gastroenterol, 2006; 101, Abstract 1126.
tibodies and increased risk for surgery in Brazilian patients with Crohn's

hances bone formation in active Crohn's disease. Gastroenterology, 2004;

Kotze, LMS, Kotze, PG, Sena, MG, Teixeira, S et ai. Formas de apresentação e
126:A472.
evolução da doença de Crohn na infância e na adolescência. Rev Gastro­
Drossman, DA, Patrick, DL, Mitchell, CM et al. Health related quality of life

Kotze, LMS, Nisihara, RM, Nass, FR et al. Anti-Saccharomyces cerevisiae anti­

enterol, 1994; pp. 15.
in inflammatory bowel disease. Functional status and patient worries and

bodies in first-degree relatives ofceliac patients. f Clin Gastroenteroi, 2010;

Dubinsky, MC, Lin, YC, Dutridge, D, Picornell, Y, Landers, CJ, Farrior et al.
concerns. DigDis Sei, 1989; 34: 1379-86.

Kotze, LMS, Nisihara, RM, Utiyama, SRR et ai. Antibodies anti-Saccharomyces

responses predict disease progression. Am f
Serum immune responses predict rapid disease progression arnong children
wiht Crohn's disease: mmune
i
Gastroenterol, 2006; 101:360-7.
Duerr, RH, Taylor, KD, Brant, SR et ai. A genome-wide association study identi­
fies IL23R as an inflammatory bowel disease. Science, 2006; 314:1461-3.
Ehrenpreis, ED, Kane, SV, Cohen, LB et ai. Thalidomide therapy for patients
with refractory Crohn's disease: an open-label trial. Gastroenteroiogy, 1999;
117:1271-7.
Faria, LC, Ferrari, ML, Cunha, AS. Aspectos clínicos da Doença de Crohn em
um centro de referência para doenças n i testinais. GED, 2004; 23:151-64.
Feagan, BG, Panaccione, R, Sandborn, WJ et a L Effects ofadalimurnab therapy
on incidence ofhospitalization and surgery in Crohn's disease: results from
the CHARM study. Gastroenterology, 2008; 135:1493-9.
44:308.
cerevisiae (ASCA) do not differentiate Crohn's disease from celiac disease.
Arq Gastroenterol, 2010; 43 (no prelo).
Kotze, PG & Bueno, FV: Tratamento da Doença de Crohn Anorretoperineal.
Rev Bras Coloproct, 2001; 21, Supp/.1:82.
Kotze, PG, Bueno, FV, Soares, AV et al. Abscesso hepático como complicação na
doença de Crohn: Relato de caso. Rev Bras Coloproct, 2001; 21:88-91.
Kundhal, P, Zachos, M, Holmes, JL, et ai. Controlled ileal release budesonide
in pediatric Crohn disease: effi.cacy and effect on growth. fPediatr Gastro­
enterol Nutr, 2001; 33:75-80.
Kunitake, H, Hodin, R, Shellito, PC, Sands, BE, Konenik, J, Bordeianou, L. Pe­
rioperative treatment with infliximab in patients with Crohn's disease and

complications. f Gastrointest Surg, 2008; 12:1730-6.

Fiocchi, C. Inflarnmatory bowel disease: etiology and pathogenesis. Gastroen­ ulcerative colitis s
i not associated with an increased rate of postoperative

Lakatos, PL, Czegledi, Z, Szamosi, T, Banai, J, David, G et al. Perianal disease,

terology, 1998; 115:182-205.
Fireman, Z, Mahajna, E, Broide, E et a/. Diagnosing small bowel Crohn's disease
wiht wireless capsule endoscopy. Gut, 2003; 52:390-2. small bowel disease, smoking, prior steroid or early azathioprine/biological
therapy are predictors ofdisease behavior change in patients with Crohn's
disease. World f Gastroenteroi, 2009; 15:3504-10.
Gasche, C, Scholmerich, J, Brynskov; J et ai. A simple classification of Crohn's

disease: Report ofthe Working Party for the World Congresses ofGastro­
enterology, Vienna 1998. Injlamm Bowei Dis, 2000; 6:8-15.
Glotzer, DJ. Surgical Therapy for Crohn's disease. Gastroenterol. Clin N Am,
1995; 24:577-96.
Goyer, P, Alves, A, Bretagnol, F et ai. Impact ofcomplex Crohn's disease on the
outcome oflaparoscopic ileocecal resection: a comparative clinicai study ni
124 patients. Dis Colon Rectum, 2009; 52:205-10.
Lee, SD & Cohen, RD. Endoscopy of the small bowel in inflarnmatory bowel
disease. Gastrointest Endosc Ciin N Am, 2002; 12:485-93.
Lichtenstein, GR, Panaccione, R, Mallarkey, L. Review: Effi.cacy and safety of
adalimumab n i Crohn's disease. 7her Adv Gastroenterol, 2008; 1:43-50.
Lo, SK, Zaidel, O, Tabibzadeh, S et ai. Utility of wireless capsule endoscopy
(WCE} and IBD serology in re-classifying indeterminate colitis (!C}. Gas­

Loly, C, Belaiche, J, Louis, E. Predictors ofsevere Crohn's disease. Scandf Gas­

Gupta, N, Cohen, SA, Bostrom, AG et a/. Risk factor for initial surgery n
i pedi­ troenterology. 2003; 214(4) Suppl. 1:A192.
atric patients with Crohn's disease. Gastroenterology, 2006; 130:1069-77.
Gutierrez, A, Lee, H, Sands, B. Outcome ofsurgical versus percutaneous drain­
age ofabdominal and pelvic abscesses in Crohn's disease. Amf Gastroenteroi,
troentero/, 2008; 43:948-54.
Lu, Y, Jacobson, D, Bousvaros, A. Immunizations in patients with inflarnmatory
2006; 101:2283-9. bowel disease. Inflamm Bowel Dís, 2009; 15:1417-23.
380 Capítulo 32 I Doença de Crohn
Mahadevan, U & Terdiman, J, Intentional infliximab use during pregnancy for
i duction or maintenance of remission in Crohn's disease. Aliment Phar­
n tion and maintenance therapy for ulcerative colitis. N Engl J Med, 2005;
macol Ther, 2005: 21:733-8.
Markowit.l, J, Grancher, K, Simpser, E et a/. Highly destructive perianal dis­
ease in children with Crohn's disease. J Pediatr Gastroenterol Nutr, 1995;
21:149-53.
Maruyama, R, Noguchi, T, Takano, M et a/. Usefulness ofmagnetic resonance
imaging for diagnosing deep anorectal abscesses. Dis Colon Rectum, 2000;
43(Suppi.):S2-S5.
McGovern, DPB, Hysi, P, Ahmad, T eta/. Association between a complex
insertion/deletion polymorphism in NOD1 (CARD4) and suscepti­
bility to inflammatory bowel disease. Hum Mo/ Genet, 2005, 14;10:
1245-50.
McLeod, RS, Woltf, BG, Ross, S, Parkes, R, McKenzie, M. Investigators of the
CAST Trial. Recurrence ofCrohn's disease after ileocolic resection is not af­
fected by anastomotic type: results ofa multicenter, randomized, controlled
trial. Dis Colon Rectum, 2009; 52:919-27.
Moskovitz, D, McLeod, RS, Greenberg, GR, Cohen, Z. Operative and envi­
ronmental risk factors for recurrence of Crohn's disease. Int J Colorectal
Ds,i 1999; 14:224-6.
Myrelid, P, Olaison, G, Sjõdahl, R et ai. Thiopurine therapy is associated with
postoperative intra-abdominal septic complications in abdominal surgery
for Crohn's disease. Dis Colon Rectum, 2009; 52:1387-94.
Noe, JD & Pfetferkorn, M. Short-term response to adalimumab in childhood
inflammatory bowel disease. Inflamm Bowel Dis, 2008; 14:1683-7.
Ogura, Y, Bonen, DK, Inohara, N ela/. Aframeshifmutation in NOD2 associated
with susceptibility to Crohn's disease. Nature, 2001; 31:411 (6837):603-6.
Parkes, M, Barrett, JC, Prescott, NT et aL Sequence variants in the autophagy
gene IRGM and other replicating loci contribute to Crohn's disease suscep­
tibility. Nat Genet, 2007; 39,7:830-2.
Peltekova, VD, Wintle, RF, Rubin, LA et al. Functional variants of OCTN
cation transporter genes are associated with Crohn Disease. Nat Genet,
2004, 36:471-5.
Perez-Cuadrado, E, Macenlle, R, Iglesias, J, Fabra, R, Lamas, D. Usefulness oforal
i Crohn's disease. Endoscopy, 1997; 29:745-7.
vídeo push enteroscopy n
Poritz, LS, Gagliano, GA, McLeod, RS, MacRae, H, Cohen, Z. Surgical man·
agement of entero and colocutaneous fistulae n i Crohn's disease: 17 year's
experience. Int J Colorectal Dis, 2004; 19:481-5.
Prescott, NJ, Fisher, SA, Franke, A et al. A Nonsynonymous SNP in ATG16Ll
Predisposes to Ileal Crohn's Disease and Is Independent of CARD15 and
IBD5. Gastroenterology, 2007; 132:1665-71.
Present, DH & Banks, PA. The role of pANCA and ASCA in differentiating
ulcerative colitis, Crohn's disease and indeterminate colitis. Inflamm Bowel
Dis, 1999; 5:66-7.
Quinton, JF, Sendid, B, Reumaux, D et al. Anti-Saccharomyces cerevisiae man­
nan antibodies combined with antineutrophil cytoplasmic autoantibodies
in inflarnmatory bowel disease: prevalence and diagnostic role. Gut, 1998;
42:788-91.
Rampton, DS & Shanahan, F. Fast Facts -Inflammatory Bowel Disease. Health
Press Limited, Oxford, UK, 2000.
Régimbeau, JM, Panis, Y, de Parades, V et al. Manifestations ano-périnéales de
la maladie de Crohn. Gastroenterol Clin Biol, 2000; 24:36-47.
Regueira, M, Schraut, W, Baidoo, L, Kip, KE, Sepulveda, AR, Pesei, M, Harri •
son, J, Plevy, SE. Infliximab prevents Crohn's disease recurrence after ileal
resection. Gastroenterology, 2009; 136:441-50.
Remicade0. Bula do produto.<www.remicade.com>.
Rioux, JD, Xavier, RJ, Taylor, KD et al. Genome-wide association study identi­
fies new susceptibility loci for Crohn disease and implicates autophagy in
disease pathogenesis. Nat Genet, 2007; 39:596-604.
Rutgeerts, P, Sandborn, WJ, Feagan, BG et al. Infiiximab et al for induc­
353:2462-76.
Sandborn, WJ. Preliminary report on the use of oral tracolimus (FK506) in
the treatment ofcomplicated proximal small bowel and fistulizing Crohn's
disease. Am J Gastroenterol, 1997; 92:876-9.
Sandborn, WJ, Rutgeerts, P, Enns, R et a/. Adalimumab et al induction therapy
for Crohn's disease previously treated with infliximab: a randomized trial.
Ann Intern Med, 2007; 146:829-38.
Sandborn, WJ & Targan, SR. Biologic therapy ofinflammatory bowel diseases.
Gastroenterology, 2002; 122:1592-608.
Sands, BE, Anderson, FH, Bernstein, CN, Chey, ·y.,ry, Feagan, BG, Fedorak, RN
et a/. Infliximab et ai. maintenance therapy for fistulizing Crohn's Disease.
NEngl J Med, 2004; 350:876-85.
Sands, BE, Arsenault, JE, Rosen, MJ et al. Risk ofearly surgery for Crohn's dis­
ease: mi plications for early treatment strategies. Am J Gastroenterol, 2003;
98:2712-8.
Sands, BE, Cuffari, C, Kastz, J et a/. Guidelines for immuni'z.ations in patients
with inflarnmatory bowel disease. Inflamm. Bowel Dis., 2004; 10:677-92.
Sartor, RB. Pathogenesis and immune mechanisms of chronic inflammatory
bowel diseases. Am J Gastroenterol, 1997; 92:5S-llS.
Schnitzler, F, Fidder, H, Ferrante, M, Noman, M, Arijs, I et a/. Long-term out­
come of treatment with infliximab n i 614 patients with Crohn's disease:
Sendid, B, Quinton, JF, Charrier, G et a/. Ant
results from a single-centre cohort. Gut, 2009; 58:492·500.
i-Saccharomyces cerevisiae
mannan antibodies in família! Crohn's disease. Am J Gastroenterol, 1998;
93:1306-10.
Shariff, U, Narula, H, Speake, W,
Brown, S. Terminal ileal Crohn's disease:
conservative surgeon and aggressive physician? Colorectal Dis, 2009;
11:522-3.
Shergill, AK & Terdiman, JP. Controversies in the treatment ofCrohn's disease:
the case for an accelerated step-up treatrnent approach. World J Gastroen­
tero/, 2008; 14:2670-7.
Stoll, M, Corneliussen, B, Costello, CM et a/. Genetic variation in DLG5 is as­
sociated with inflarnmatory bowel disease. Nat Genet, 2004; 36:476-80.
Summers, RW, Elliott, DE, Thompson, R et ai. Trial ofhelminth ova n i aclive
Crohn's disease. Gastroenterology, 2005; 128:825-9.
Teixeira, MG, Almeida, MG, Teixeira, WG et ai. Estornias na doença de Crohn.
Rev Bras Coloproct, 1999; 19:122-6.
Teixeira, MG, Brunetti, C, Gonçalves, SR et aL Manifestações extra-intestinais
da doença de Crohn. Rev Bras Colo-Procto/, 1988; 8:7-10.
Teixeira, MG, Sousa, M, Almeida, MG et a/. Resultados da proctocolectomia
total com ileostomia definitiva (PCT) na doença de Crohn (DC) Rev Bras
Colo-proctol, 2002; 22:6.
Travis, SPL, Stange, EF, Lémann, M, Óresland, T, Chowers, Y, Forbes, A et al.
European evidence based consensus on the diagnosis and management of
Crohn's disease: current management. Gut, 2006; 55(Suppl. I):il6-i35.
Vasiliauskas, EA, Kam, LY, Karp, LC, Gaiennie, J, Yang, H, Targan, SR. Mark­
er antibody expression stratifies Crohn's disease into m i munologically
homogenous subgroups with distinct clinicai eharacteristics. Gut, 2000;
47:487-96.
Vermeire, S, Van Assche, G, Rutgeerts, P. Review article: altering the natural
history ofCrohn's disease- evidence for and against current therapies. Ali­
ment Pharmaco/ 1her, 2006; 25:3-12.
Vermeire, S, Wild, G, Kocher, K et al. CARD 15 Genetic Variation in a Quebec
Population: Prevalence, Genotype-Phenotype Relationship, and Haplotype
Structure. Am J Hum Genet, 2002; 71:74-83.
Weinberg, AM, Lewis, JD, Su, C eta/. Response to n
i fliximab in Crohn's disease:
do strictures make a difference? Am J Gastroenterol, 2001; 91:S312.