, Opioides, analgesia
e tratamento da dor
Tony L. Yaksh e Mark S. Wallace
A dor é um componente presente virtualmente em todas
as patologias clinicas ¢ seu tratamento & um imperativo
clinico fundamental. Os opioides constituem a base do
tratamento da dor, mas 0 controle eficaz da dor pode en-
volver, dependendo da condigo dolorosa, uma ou mais
classes de firmacos, inclusive anti-inflamatérios no es-
teroides (AINEs), anticonvulsivantes ¢ antidepressivos.
As propriedades desses férmacos no opioides estdo des-
critas nos Capitulos 34, 21 ¢ 15. Este capitulo enfatiza
primeiramente as propriedades bioquimicas, farmacol6-
sgicas © funcionais do sistema opioide, que definem os
efeitos dos opioides no processamento da dor, fungdes
endécrino-autondmicas gastrintestinal — e nos circuitos
de gratificagdo-dependéncia. Em seguida, o capitulo des-
reve os prinefpios que governam a utilizagdo dos firma-
05 opioides © nao opioides no tratamento dos estados
dolorosos encontrados na pritica clinica,
termo opiticeo refere-se aos compostos relacio-
nados estruturalmente com 0s produtos encontrados no
pio, uma palavra deriva de opos, o vocdbulo grego para
“suco”, porque 0s opidceos naturais eram derivados da
resina retirada da papoula do dpio (Papaver somnife-
‘rum. Os opidceos incluem os alcaloides vegetais natu-
rais como morfina, codefna, tebaina e muitos derivados
semissintéticos. Opioide & qualquer composto, indepen-
dentemente da sua estrutura, que possua as propriedades
‘funcionais ¢ farmacolégicas de um opiiceo. Os opioides
cendégenos, entre os quais muitos so peptideos, sto os
ligandos naturais dos receptores opioides encontrados
ros animais. O termo endorfina é usado como sinénimo
de peptideos opioides endégenos, mas também se refere
a um opioide endégeno especifico, B-endorfina. O termo
narcético deriva da palavra grega narkotikos, que signi-
fica “entorpecimento” ou “estupor”. Embora esse termo
tenha sido aplicado inicialmente a qualquer ffirmaco que
ccausasse narcose ou sono, a palavra passou a ser ligada
0s opioides ¢ geralmente ¢ usada no contexto legal para
descrever virias substincias que podem causar abuso ou
drogadigio.
Historia. A primera referéncia inquestionivel ao Opio encontra-se
nos escritos de Teoftasto, no século IIT AC. Os médicosdrabes ram,
bbem versados no uso do épio; os comerciantes arabes introduzi
ram a droga no Oriente, onde era empregado principalmente para 0
controle da dsenteria. Em 1680, Sydenham enalteceu 0 6pio com
as seguintes palavras: “Entre os remédios que Deus Todo Poderoso
hhowve por bem dar so homem para aliviar-he os soffimentos, ne
‘hum é to universal to eficaz quanto 0 6pio.”
0 épio contém > 20 alealoidesdistints, Em 1806, Frederich
Sertimer, assstente de farmaeéutico, descreveu 0 isolamento por
cristalizagdo de uma substincis pura no épio e a denominou mor-
fina, em referéncia a Morfeu, o deus prego dos sonhos. Na metade
do século XIX, 0 uso de alcaloides puros no lugar de preparagies
sgrosseiras de Gpio comegou a disseminar-se entre os médicos, um
ato que coinciiu com o desenvolvimento da seringa hipodérmica
«das agulhas ocas, permitindo a injeglo dreta dessas preparagdes
hidrossoliveis “sob a pele” dos pacientes.
Do mesmo modo que os seus notiveis efeitos benéficos, os
clos colateras toxicos 0 potencial de eausar dependéncia dos
opioides sto também conhecidos hi séculos. Durante a guerra civil
americana, a administragdo da “alegria dos sokdados” comumente
ceausava a “doenca dos Soldados", ou seja, a drogadigdo opioide
esencadeadsa pela droga usada para controlar as dores erdnicas
ceausadas por feridas de guerra. Esses problemas estimularam a
‘busca por analgésicos opioidessinéticos potentes, lives do poten-
cial de causar dependéncia e outros efeitos colaterais, Em 1874, a
5
3
g
:
3
s
g
E/ElE/ 4/2/41 14
‘Nociceptina (orfanins FQ) (Fen-Gli-Gli-Fen-Tre-Gli-Ala-Arg-
Lis-Ser-Ala-Arg-Lis-Let-Ala-Asn-Gin)
(continua) 406 Ee
Agées e seletividades de alguns opioides nos receptores j1, 5 € x (Continuacio)
‘VI9oToovWuvsoUNIN
LIGANDOS OPIOIDES
TIPOS DE RECEPTORES
cae | ©
Antagonistas
Naloxona?
Naltrexona!
cToP:
Diprenorfina
{5 Flunalrexamina**
Naloxonazina
Nor-binaltorfimina
Naltrindol>
"Naloxona benzoil-hidrazona,
“Prin preferencal, "Proto 8 prefrencil Propo x prefeencal,“Ligando univers “Ligandoireversvl. +, agonist; antagonist: P,
agonista pail, O nimero de imbolos & uma medida da potncia; a razio pars determinado firmaco refere-s &seletividade. Esses valores foram
‘bios prncipalments de uma revisi conjnta dos resultado
Tigago €atividade dos ligandose dover sr
Fonte: Reproduzido, com autorizagi, de Raynor ¢ cols, 1994,
RECEPTORES OPIOIDES
Principais classes dos receptores
e sua distribuicéo
Os trés receptores opioides — 8, 41 e x — pertencem a
familia da rodopsina das GPCRs (Capitulo 3) e apresen-
tam homologia de sequéncia muito ampla (55-58%). A
maior diversidade ¢ encontrada em suas algas extracelu-
ares. Além disso, todos os recepiores opioides possuem
duas moléculas conservadas de cisteina na primeira e
na segunda alcas extracelulares, formando uma ponte
dissulfidsica,
Os receptores opioides ji, x ¢ 8 estio amplamente
distribuidos e essa distribuigdo foi estudada detalhada-
‘mente por meio da imuno-histoquimica, da hibridizagao in
situ e, mais recentemente, pelas técnicas de imageamento
nio invasivo, Os efeitos profuundos e diversos nas fungoes
do SNC sto compativeis com a densidade e a distribui-
ho diversa dos receptores no cérebro e na medula espinal
(Henriksen e cols., 2008). Além disso, esses receptores
esto expressos em uma grande variedade de tecidos pe-
riféricos, inclusive vasos sanguineos, coragdo, vias respi-
ratérias/pulmdes, intestino € em muitas células imunes/
inflamatorias fixas e circulantes (descritas mais adiante).
Apis a clonagem dos receptoresopioideseléssiens, a proteina
semelhante a0 receptor opiiceo acoplado a proteina G (ORLI ou
NOP) foi clonada com base em sua homologia estrutural (seme-
Thanga de 48-49%) com outros membros da familia de receptores
or estudosfarmacobigios com anima nviroin vivo e pr estudos sobre
dos eautelosamente sos Stes humans
opioides; este receptor tem um ligando endégeno, que ¢ a nocivep-
tina/orfinina (FQ:N/OFQ) (Stevens, 2009). Ver Figura 18-2. Coma
esse sistema nio tem farmacologia opioide (Fiorevanti ¢ cols,
2008), ee no sera descritodetalhadamente neste capitulo,
(0s sitios de ligagio da N/OFQ foram localizados principal-
mente no SNC e estio densamente dstibuidos nas regides cort-
ais, no prosencéfalo ventral, no hipocampo, no tronco cerebral ©
nna medula espinal, bem como em algumas células periféricas como
Dass, células endoteliais e macréfagos.
‘Subtipos dos receptores dos opidceos
A existéncin de ts classes de receptores dos opiiceos (MOR, DOR
eKOR) éamplamente acta. Os receptoes opoides apareceram pre-
cocomonto ao longo da evolupto dos vortdbrados of estavam proson-
tes com o aparecimento dos vertebrados mandibulados. Os receptores
opioideshumanos foram mapeadosno cromossomo 1p355-33 (DOR),
‘no cromossomo 8411-23-21 (KOR), no eromossomo 6425-26 (MOR)
€ no cromossomo 20413.33 (NOR) (Dreborg e cols, 2008). As tée-
nicas de hibridizao de baixa seletividade nlo identificaram outros
tipos de receptores opioids, além dos que jd foram clonados. No
entanto, ests farmacolégicos sugeriram a possivel exsténcia de
‘no minimo dois subipos para cada receptor, Embora os estudos de
clonagem nao tenham confirmado a exsténcia dessessubtipos como
‘lasses diferentes, especificidade modificada pura os ligandos opio-
ides pode sereausada por varios eventos subjacents.
Heterodimerizagéo. Na membrana, os receptors opioides podem
{formar homodimeros ¢ heteradimeros. A dimerizasio pode altar
as propriedades farmacolbgicas dos respectivos receptores. Por
exemplo, os DORs formam heterodimeros com MORS ¢ KORS.
Desse modo, os heterodimeros MOR-DOR ¢ DOR-KOR demons-
‘ram menos afinidade pelos agonistas altamente seletivos, menos
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