Hormônio esteróide da classe de hormônios glicocorticóides e pode ser usado como

medicamento (hidrocortisona).

Embora produzido em outros tecidos de muitos animais em quantidades menores, é

principalmente pela zona fasciculada do córtex adrenal da glândula adrenal.
É liberado com um ciclo diurno e sua liberação é aumentada em resposta ao estresse
e baixa concentração de glicose no sangue.
Ele funciona para aumentar o açúcar no sangue através da gliconeogênese, para
suprimir o sistema imunológico e para auxiliar no metabolismo de gordura, proteína
e carboidratos.
Muitas dessas funções são realizadas pela ligação do cortisol aos receptores de
glicocorticóides ou mineralocorticóides dentro da célula, que então se ligam ao DNA
para impactar a expressão gênica (ex. diminuição da formação óssea).

Resposta Metabólica

Metabolismo da glicose
Tem um efeito permissivo sobre as ações dos hormônios que aumentam a produção de
glicose, como o glucagon e a adrenalina.
Assim, estimula a gliconeogênese (síntese da 'nova' glicose a partir de fontes não-
carboidratos, que ocorre principalmente no fígado, mas também nos rins e no
intestino delgado em certas circunstâncias), aumentando a concentração de glicose
no sangue e diminuição na sensibilidade do tecido periférico à insulina, evitando
que esse tecido absorva a glicose do sangue.

Desempenha um papel indireto e importante na glicogenólise hepática e muscular

(quebra do glicogênio em glicose e glicose-1-fosfato), que ocorre como resultado da
ação do glucagon e da adrenalina.
Facilita a ativação da glicogênio fosforilase, necessária para que a adrenalina
tenha efeito na glicogenólise.

Além da gliconeogênese, também promove a glicogênese enquanto estimulante da

renovação da glicose/glicogênio no fígado, contrastando com seu efeito no músculo
esquelético, onde a glicogenólise é promovida indiretamente pelas catecolaminas.

Metabolismo de Proteínas e Lipídeos

Se prolongados, seus níveis elevados podem levar à quebra de proteínas (proteólise)
e perda de massa muscular, fornecendo ao tecido relevante uma matéria-prima para a
gliconeogênese (aminoácidos glicogênicos).
Os efeitos no metabolismo lipídico são mais complicados, uma vez que a lipogênese é
observada em níveis elevados crônicos de glicocorticoides circulantes, embora um
aumento agudo no circulante promova a lipólise.
O aumento da concentração de glicose no sangue estimula a liberação de insulina que
estimula a lipogênese, sendo uma consequência indireta da concentração elevada de
cortisol no sangue, ocorrendo apenas em uma escala de tempo mais longa.

Resposta imune
Impede a liberação de substâncias no corpo que causam inflamação, tratando
condições resultantes da hiperatividade na resposta de anticorpos mediada por
células B (Doenças inflamatórias, reumatóides e alergias.
A hidrocortisona tópica em baixa dose tratar problemas de pele (ex. erupções
cutâneas e eczema).

Ele inibe a produção de interleucina 12 (IL-12), interferon gama (IFN-gama), IFN-

alfa e fator de necrose tumoral alfa (TNF-alfa) por células apresentadoras de
antígenos (APCs) e células T auxiliares (células Th1), mas regula positivamente a
interleucina 4, interleucina 10 e interleucina 13 pelas células Th2.
Isso resulta em uma mudança para uma resposta imune Th2 em vez de imunossupressão
geral.
A ativação do sistema de estresse (aumento resultante do cortisol e do deslocamento
Th2) durante uma infecção é um mecanismo protetor que evita uma superativação da
resposta inflamatória.

Pode enfraquecer a atividade do sistema imunológico, previnindo a proliferação de

células T ao torná-las produtoras de interleucina-2 insensíveis à interleucina-1 e
incapazes de produzir o fator de crescimento de células T IL-2.
Regula negativamente a expressão do receptor IL2 IL-2R na superfície da célula T
auxiliar que é necessária para induzir uma resposta imune 'celular' Th1,
favorecendo assim uma mudança para a dominância Th2 e a liberação das citocinas
acima que resulta na dominância Th2 e favorece a resposta imune de anticorpos
mediada por células B 'humoral').

Tem um efeito de feedback negativo sobre a IL-1, onde um estressor imunológico faz
com que as células imunes periféricas liberem IL-1 e outras citocinas, como IL-6 e
TNF-alfa. Essas citocinas estimulam o hipotálamo, fazendo com que ele libere o
hormônio liberador de corticotropina (CRH).
O CRH estimula a produção do hormônio adrenocorticotrófico (ACTH), entre outras
coisas, na glândula adrenal, que aumenta a produção de cortisol, o qual fecha o
circuito inibindo a produção de TNF-alfa nas células imunes e as torna menos
responsivas à IL-1.

Através deste sistema, desde que um estressor imunológico seja pequeno, a resposta
será regulada para o nível correto.
O hipotálamo usa o cortisol para desligar o calor quando sua produção corresponde
ao estresse induzido no sistema imunológico.
Mas em uma infecção grave ou em uma situação em que o sistema imunológico é
excessivamente sensibilizado a um antígeno (como em reações alérgicas) ou há uma
inundação maciça de antígenos (como pode acontecer com bactérias endotóxicas), o
ponto de ajuste correto pode nunca ser alcançado.
Também por causa da regulação negativa da imunidade Th1 pelo cortisol e outras
moléculas de sinalização, certos tipos de infecção (notavelmente Mycobacterium
tuberculosis) podem induzir o corpo a ficar bloqueado no modo errado de ataque,
usando uma resposta humoral mediada por anticorpos quando uma resposta celular é
necessária.

Os linfócitos são as células produtoras de anticorpos do corpo e as principais

agentes da imunidade humoral.
Um número maior de linfócitos nos gânglios linfáticos, medula óssea e pele
significa que o corpo está aumentando sua resposta imune humoral.
Os linfócitos liberam anticorpos na corrente sanguínea, diminuindo a infecção por
meio de três vias principais: Neutralização - neutralizam os patógenos ligando-se
às proteínas aderentes à superfície, evitando que os patógenos se liguem às células
hospedeiras.
Opsonização - se ligam ao patógeno e criam um alvo para as células imunes
fagocíticas encontrarem e se prenderem, permitindo que destruam o patógeno com mais
facilidade
Ativação do complemento - ativam moléculas do complemento que podem se combinar de
várias maneiras para promover a opsonização ou atuar diretamente para lisar uma
bactéria.
Existem muitos tipos diferentes de anticorpos e sua produção é altamente complexa,
envolvendo vários tipos de linfócitos, mas em geral os linfócitos e outras células
reguladoras e produtoras de anticorpos irão migrar para os gânglios linfáticos para
auxiliar na liberação desses anticorpos na corrente sanguínea.

A administração rápida de corticosterona (agonista endógeno do receptor tipo I e

tipo II) ou RU28362 (agonista específico do receptor tipo II) em adrenalectomizados
induz alterações na distribuição de leucócitos.
Existem células assassinas naturais com a capacidade de derrubar ameaças de tamanho
maior, como bactérias, parasitas e células tumorais.
O cortisol efetivamente desarma as células assassinas naturais, regulando
negativamente a expressão de seus receptores naturais de citotoxicidade.
A prolactina tem o efeito oposto, aumentando a expressão de receptores de
citotoxicidade nas células assassinas naturais as empoderando.

Estimula até 50% do potencial total de muitas enzimas de cobre, incluindo a lisil
oxidase, uma enzima que reticula o colágeno e a elastina. A estimulação da
superóxido dismutase é especialmente valiosa para a resposta imune, pois o cobre é
usado pelo organismo para permitir que os superóxidos envenenem as bactérias.

Metabolismo

Glicose
Neutralizando a insulina, contribui para a hiperglicemia estimulando a
gliconeogênese e inibe o uso periférico de glicose (resistência à insulina),
diminuindo a translocação dos transportadores de glicose (especialmente GLUT4).
Também aumenta a síntese de glicogênio (glicogênese) no fígado, armazenando glicose
de forma facilmente acessível, onde seu efeito permissivo sobre a ação da insulina
na glicogênese hepática é observado na cultura de hepatócitos.

Osso e colágeno
Reduz a formação óssea, favorecendo o desenvolvimento a longo prazo da osteoporose
(doença óssea progressiva) por um duplo mecanismo:
Estimula a produção de RANKL pelos osteoblastos que estimula, através da ligação
aos receptores RANK, a atividade dos osteoclastos – células responsáveis pela
reabsorção de cálcio do osso.
Inibe a produção de osteoprotegerina (OPG) que atua como um receptor chamariz e
captura algum RANKL antes que este possa ativar os osteoclastos através do RANK que
quando se liga ao OPG, nenhuma resposta ocorre ao contrário da ligação ao RANK que
leva à ativação dos osteoclastos.

Ele transporta potássio para fora das células em troca de um número igual de íons
de sódio, podendo desencadear a hipercalemia do choque metabólico da cirurgia,
também reduzindo a absorção de cálcio no intestino ao regular negativamente a
síntese de colágeno.

Aminoácido
Aumenta os aminoácidos livres no soro inibindo a formação de colágeno, diminuindo a
absorção de aminoácidos pelo músculo e inibindo a síntese de proteínas.
O opticortinol pode inibir inversamente as células precursoras de IgA nos
intestinos e também inibe a IgA no soro, assim como a IgM, mas não demonstrou
inibir a IgE.

Equilíbrio eletrolítico
Diminui a taxa de filtração glomerular e o fluxo de plasma renal dos rins,
aumentando assim a excreção de fosfato, a retenção de sódio e água e a excreção de
potássio nos intestinos, agindo nos receptores de mineralocorticoides.

Sódio
Promove a absorção de sódio através do intestino delgado e depleção de sódio não
afeta os níveis de cortisol, não podendo ser usado para regular o sódio sérico.
A finalidade original era o sistema de transporte de sódio, estimulando o sódio
para dentro e para expelir o excesso do mesmo.

Potássio
Uma carga de sódio aumenta a intensa excreção de potássio pelo cortisol, comparável
a corticosterona neste caso.
Para que o potássio saia da célula, o cortisol move um número igual de íons de
sódio para dentro da célula, tornando a regulação do pH muito mais fácil (ao
contrário da situação normal de deficiência de potássio, na qual dois íons de sódio
se movem para cada três íons de potássio que saem - mais próximo do efeito
desoxicorticosterona).

Estômago e rins
Rstimula a secreção de ácido gástrico, tendo o único efeito direto na excreção de
íons de hidrogênio pelos rins, estimulando a excreção de íons de amônio pela
desativação da enzima glutaminase renal.

Memória
Trabalha com adrenalina (epinefrina) para criar memórias de eventos emocionais de
curto prazo como mecanismo para armazenamento de memórias de bulbo flash, surgindo
como um meio de lembrar o que evitar no futuro.
A exposição prolongada ao cortisol danifica as células do hipocampo e esse dano
resulta em aprendizado prejudicado.

Ciclos diurnos
Alteração no ciclo do cortisol plasmático (mcg/dL) em 24 horas onde ciclos diurnos
de níveis de cortisol são encontrados.

Estresse
Considerado um dos mais importantes dos vários "hormônios do estresse", o estresse
contínuo pode levar a altos níveis circulante de cortisol.

Efeitos durante a gravidez

Durante a gravidez, o aumento da produção fetal de cortisol entre as semanas 30 e
32 inicia a produção de surfactante pulmonar do pulmão fetal para promover a
maturação dos pulmões.
Os glicocorticóides aumentam após cerca do dia 130, com o surfactante pulmonar
aumentando muito, em resposta, por volta do dia 135, e embora o cortisol fetal seja
principalmente de origem materna durante os primeiros 122 dias, 88% ou mais é de
origem fetal no 136º dia de gestação.
Embora o momento da elevação da concentração de cortisol fetal possa variar um
pouco, a média é de cerca de 11,8 dias antes do início do trabalho de parto.
Em várias espécies o pico de cortisol fetal no final da gestação desencadeia o
início do parto pela remoção do bloqueio de progesterona da dilatação cervical e da
contração do miométrio.
Os mecanismos que produzem esse efeito na progesterona diferem entre as espécies.
Progesterona suficiente para manter a gravidez é produzida pela placenta após cerca
de 70 dias de gestação, o pico de cortisol fetal pré-parto induz a conversão
enzimática placentária de progesterona em estrogênio. (O nível elevado de
estrogênio estimula a secreção de prostaglandina e o desenvolvimento do receptor de
oxitocina .)

A exposição de fetos ao cortisol durante a gestação pode ter uma variedade de

resultados de desenvolvimento, incluindo alterações nos padrões de crescimento pré-
natal e pós-natal.
Fêmeas grávidas têm níveis variados de cortisol durante a gestação, tanto dentro
quanto entre as fêmeas.
Bebês nascidos de mães com cortisol gestacional alto durante o primeiro trimestre
de gravidez tiveram taxas mais baixas de crescimento nos índices de massa corporal
do que bebês nascidos de mães com cortisol gestacional baixo (cerca de 20% menor).
No entanto, as taxas de crescimento pós-natal nesses bebês com alto teor de
cortisol foram mais rápidas do que os bebês com baixo teor de cortisol mais tarde
nos períodos pós-natais, e a recuperação completa do crescimento ocorreu aos 540
dias de idade.
Esses resultados sugerem que a exposição gestacional ao cortisol em fetos tem
importantes efeitos potenciais de programação fetal no crescimento pré e pós-natal.

Síntese e lançamento
É produzido no corpo humano pela glândula adrenal na zona fasciculada, a segunda
das três camadas que compõem o córtex adrenal.
O córtex forma a "casca" externa de cada glândula adrenal, situada acima dos rins.
A liberação de cortisol é controlada pelo hipotálamo, uma parte do cérebro.
A secreção do hormônio liberador de corticotropina pelo hipotálamo faz com que as
células da pituitária anterior vizinha secretem outro hormônio, o hormônio
adrenocorticotrófico (ACTH), no sistema vascular, através do qual o sangue o
transporta para o córtex adrenal.
O ACTH estimula a síntese de cortisol e outros glicocorticóides, aldosterona
mineralocorticóide edehidroepiandrosterona .

Teste de indivíduos
Níveis normais variam entre as espécies).
Os níveis medidos e os intervalos de referência, dependem do tipo de amostra
(sangue ou urina), método analítico usado e fatores como idade e sexo.
Os resultados dos testes devem, portanto, ser sempre interpretados usando o
intervalo de referência do laboratório que produziu o resultado.

Para medir os níveis de um ritmo circadiano com precisão, é melhor testar quatro
vezes ao dia através da saliva.
Pode-se ter cortisol total normal, mas ter um nível abaixo do normal durante um
determinado período do dia e um nível acima do normal durante um período diferente.

O cortisol é lipofílico e é transportado ligado à transcortina (globulina de

ligação aos corticosteróides) e à albumina, enquanto apenas uma pequena parte do
cortisol sérico total é livre e tem atividade biológica.
Essa ligação à globulina de ligação a corticosteroides é realizada por meio de
interações hidrofóbicas nas quais o cortisol se liga em uma proporção de 1:1.
Cortisol sérico medem o cortisol total e seus resultados podem ser enganosos para
pacientes com concentrações alteradas de proteínas séricas.
O teste de cortisol salivar evita esse problema, pois somente o cortisol livre
consegue passar pela barreira salivar, já que as partículas de transcortina são
muito grandes para passar por essa barreira.

Cromatografia líquida-espectrometria de massa tandem (LC-MS/MS) pode melhorar a

especificidade e a sensibilidade.

Distúrbios relacionados à produção anormal:

Hipercortisolismo primário (síndrome de Cushing) causa níveis excessivos
Hipercortisolismo secundário (tumor hipofisário resultando em doença de Cushing ou
síndrome de pseudo-Cushing)
Hipocortisolismo primário (doença de Addison, síndrome de Nelson) causa níveis
insuficientes
Hipocortisolismo secundário (tumor hipofisário, síndrome de Sheehan)

Regulamento
Seu principal controle é o peptídeo da glândula pituitária (ACTH), que controla o
movimento do cálcio para as células-alvo secretoras de cortisol.
O ACTH é controlado pelo peptídeo hipotalâmico hormônio liberador de corticotropina
(CRH) que está sob controle nervoso, agindo sinergicamente com arginina
vasopressina, angiotensina II e epinefrina, exceto em suínos que por não produzirem
arginina vasopressina, a lisina vasopressina atua sinergicamente com o CRH.

Quando macrófagos ativados começam a secretar IL-1 que sinergicamente com o CRH
aumenta o ACTH, as células T também secretam fator modificador da resposta
glicoesteróide (GRMF) e IL-1, que aumentam a quantidade de cortisol necessária para
inibir quase todas as células imunes, que então assumem sua própria regulação em um
ponto de ajuste de cortisol mais alto.
O aumento do cortisol em bezerros com diarréia é mínimo em relação aos bezerros
saudáveis, mas cai com o tempo.
As células não perdem todo o seu mecanismo de luta ou fuga devido ao sinergismo da
interleucina-1 com o CRH.
O cortisol ainda tem um efeito de feedback negativo na interleucina-1,
especialmente útil para tratar doenças que forçam o hipotálamo a secretar muito
CRH, como as causadas por bactérias endotóxicas.
As células imunológicas supressoras não são afetadas pelo GRMF e o ponto de ajuste
efetivo das células imunes pode ser ainda maior do que o ponto de ajuste para
processos fisiológicos, pois o GRMF afeta principalmente o fígado (em vez dos rins)
para alguns processos fisiológicos.

Meios com alto teor de potássio que estimulam a secreção de aldosterona in vitro
também estimulam a secreção de cortisol da zona fasciculada das adrenais caninas,
ao contrário da corticosterona sobre a qual o potássio não tem efeito.
O carregamento de potássio aumenta o ACTH e o cortisol em humanos, razão pela qual
a deficiência de potássio causa o declínio do cortisol e uma diminuição na
conversão de 11-desoxicortisol em cortisol, tendo assim um papel na dor da artrite
reumatoide em que o potássio celular é sempre baixo.

A presença de ácido ascórbico, particularmente em altas doses de tratamento, medeia

a resposta ao estresse psicológico e acelera a diminuição dos níveis de cortisol
circulante no corpo pós-estresse, reduzindo as pressões arteriais sistólica e
diastólica além dos níveis de cortisol salivar.

Fatores que aumentam seus níveis

Infecções virais por meio da ativação do eixo HPA por citocinas.
Exercícios aeróbicos intensos (alto VO2 máx) ou prolongados para elevar
transitóriamente a gliconeogênese e manter a glicemia, até diminuir para níveis
normais depois de comer (restaura equilíbrio energético neutro)
Traumas graves ou eventos estressantes, elevando os níveis no sangue por períodos
prolongados.
Dietas com baixo teor de carboidratos causam um aumento de curto prazo em repouso
(3 semanas) e aumentam sua resposta ao exercício aeróbico em curto e longo prazo.
Aumento na concentração do hormônio estimulador da fome (grelina).

Tem efeitos abrangentes em alterações no metabolismo de carboidratos, proteínas e

lipídios; efeitos catabólicos na pele, músculo, tecido conjuntivo e osso; efeitos
imunomoduladores; regulação da pressão arterial e do sistema circulatório; e
efeitos no humor e na função do sistema nervoso central.
A curto prazo, a ativação do eixo HPA em resposta ao estresse é adaptativa, mas
quando prolongado promove a exposição crônica dos tecidos a altas concentrações de
cortisol desadaptativo.
Exercício, particularmente atividade aeróbica sustentada é um estímulo potente da
secreção de cortisol, onde suas concentrações circulantes são diretamente
proporcionais à intensidade do exercício medida pelo consumo de oxigênio.
Como é o caso dos eixos GH/IGF-1 e HPG, o eixo HPA também recebe muitas outras
entradas, incluindo o ciclo claro/escuro, horários de alimentação, regulação
imunológica e muitos neurotransmissores que medeiam os efeitos do exercício e do
estresse físico e psíquico. O HPA é ativado pelo estresse físico (exercício) ou
psicológico.
O aumento da produção de cortisol, juntamente com a ativação do sistema nervoso
simpático, afeta o metabolismo de todo o corpo enquanto parte da resposta
catabólica de todo o organismo, com o objetivo de mobilizar combustíveis
metabólicos que são posteriormente decompostos para produzir energia e amortecer a
ameaça percebida.
Então um balanço energético líquido negativo leva à ativação do eixo HPA e dos
concomitantes circulantes do estado catabólico em uma tentativa de manter os
processos centrais funcionais, percebendo que o estresse do exercício não tem
efeito sobre o cortisol e os substratos metabólicos circulantes além do impacto do
gasto energético do exercício na disponibilidade de energia.
Há diferenças nos níveis de cortisol pré e pós-exercício, dependendo se são medidas
a partir de um único nível pré-teste ou da linha de base circadiana fisiológica
conforme determinado em estado de repouso.
O aumento do gasto de energia leva a uma liberação significativa e aparente de
cortisol se subtraí a linha de base circadiana fisiológica do valor pós-exercício.

Bioquímica
Biossíntese

Sintetizado a partir do colesterol, ocorre na zona fasciculada do córtex adrenal.

Embora o córtex adrenal também produza aldosterona na zona glomerulosa e alguns
hormônios sexuais na zona reticular, o cortisol é sua principal secreção em humanos
e em várias outras espécies, mas em bovinos os níveis de corticosterona podem se
aproximar ou exceder os níveis de cortisol.
A medula da glândula adrenal situa-se sob o córtex, secretando principalmente as
catecolaminas adrenalina (epinefrina) e noradrenalina (norepinefrina) sob
estimulação simpática.

A síntese de cortisol na glândula adrenal é estimulada pelo lobo anterior da

hipófise com ACTH, o qual é produzido pela estimulação do CRH liberado pelo
hipotálamo.
O ACTH aumenta a concentração de colesterol na membrana mitocondrial interna, via
regulação da proteína reguladora aguda esteroidogênica, também estimulando a
principal etapa limitante da síntese de cortisol, na qual o colesterol é convertido
em pregnenolona e catalisado pela enzima de clivagem da cadeia lateral (citocromo
P450SCC).

Metabolismo
11beta-hidroxiesteróides desidrogenases
Metabolizado reversivelmente em cortisona pelo sistema 11-beta hidroxiesteróide
desidrogenase (11-beta HSD), que consiste em duas enzimas: 11-beta HSD1 e 11-beta
HSD2, em que envolve a oxidação do grupo hidroxila na posição 11-beta.
11-beta HSD1 usa o cofator NADPH para converter cortisona biologicamente inerte em
cortisol biologicamente ativo.
11-beta HSD2 usa o cofator NAD+ para converter cortisol em cortisona.

O efeito líquido é que o 11-beta HSD1 serve para aumentar as concentrações locais
de cortisol biologicamente ativo em um determinado tecido, enquanto 11-beta HSD2
serve para diminuir as concentrações locais de cortisol biologicamente ativo.
Se a hexose-6-fosfato desidrogenase (H6PDH) estiver presente, o equilíbrio pode
favorecer a atividade de 11-beta HSD1.
H6PDH regenera NADPH, que aumenta a atividade de 11-beta HSD1 e diminui a atividade
de 11-beta HSD2. [88]

Uma alteração no 11-beta HSD1 desempenha um papel na patogênese da obesidade,

hipertensão e resistência à insulina conhecida como síndrome metabólica.
Uma alteração no 11-beta HSD2 na hipertensão essencial é conhecida por levar à
síndrome do excesso aparente de mineralocorticóide (SAME).

A-ring redutases (5alfa e 5beta-redutases)

Também é metabolizado irreversivelmente em 5-alfa tetrahidrocortisol (5-alfa THF) e
5-beta tetrahidrocortisol (5-beta THF), reações para as quais a 5-alfa redutase e a
5-beta-redutase são os fatores limitantes da velocidade respectivamente, além da
última limitar a conversão da cortisona em tetrahidrocortisona.
Citocromo P450, família 3, subfamília A monooxigenases
Também é metabolizado irreversivelmente em 6β-hidroxicortisol pelas monooxigenases
do citocromo p450-3A, principalmente CYP3A4 onde medicamentos que induzem o CYP3A4
podem acelerar a depuração dele.

Química
Corticosteróide pregnano de ocorrência natural também é conhecido como 11β,17α,21-
trihidroxipregn-4-eno-3,20-diona.

animais
Frequentemente usado como um indicador de estresse em animais, sendo medido através
do sangue, saliva, urina, cabelo e fezes.