CONFORMAES DO CICLOEXANO: um modelo de estudo no PcModel

Anderson Hollerbach Klier 1

Resumo: O estudo molecular conformacional ainda visto como um dos entraves para o entendimento de estabilidade molecular principalmente pelos estudantes de graduao que cursam disciplinas na rea qumica. O software PcModel pode ser uma ferramenta bastante til, quando aplicado na previso e estimativa do clculo de energia envolvendo as conformaes mais e menos estveis do cicloexano substitudo, podendo ser aplicado em aulas prticas de qumica.

Palavras-chave: conformao, estabilidade, interao 1,3-diaxial

Introduo A anlise conformacional ou o estudo da estabilidade de molculas, normalmente visto como contedo complicado e de difcil compreenso principalmente pelo pblico discente, em virtude de requerer uma viso ampla e espacial que envolve o conhecimento pregresso referente a geometria espacial (MARTINS, 2009). Com o intuito de desmitificar e facilitar o entendimento do assunto, a disciplina de Qumica Farmacutica do curso de Farmcia do Centro Universitrio Newton Paiva, inclui em seu programa simulaes no software PcModel. Estas simulaes permitem que os alunos comprovem que certos valores tericos de energia para alguns tipos de interaes qumicas podem ser estimados e visualizados com uma certa facilidade dentro das matrizes de clculo no ambiente virtual.

Docente dos cursos de Farmcia e Cincias Biolgicas do Centro Universitrio Newton Paiva

Como molcula modelo para as simulaes, o cicloexano, um hidrocarboneto da classe dos cicloalcanos, se mostra bastante adequado por possuir estrutura tridimensional como forma mais estvel, alm de trs padres de substituio, com duas configuraes para cada padro de substituio e duas conformaes para cada configurao (SOLOMONS, 1996). Estruturalmente o cicloexano possui frmula molecular C6H12, com conformao mais estvel do tipo cadeira, que segundo o padro de substituio dos tomos de hidrognio por substituintes mais volumosos, pode apresentar interaes conhecidas como interaes 1,3-diaxiais. Estas so interaes oriundas principalmente de repulses eletrnicas, que podem estabilizar uma determinada conformao, quando seu valor baixo, ou desestabilizar outra conformao quando seu valor for mais elevado, (figura 1).
H H H
1

ligao axial

Repulso entre orbitais ligantes Ligaes tipo CH H H

2 3 3

ligao equatorial

Figura 1 Disposio das ligaes e interaes-1,3-diaxiais no cicloexano na conformao em cadeira

Como parmetro de estabilidade as interaes 1,3-diaxiais sempre existem entre substituintes em posio axial ligados em carbonos do cicloexano que reservam entre si, um padro de posicionamento do tipo-1,3. Se considerarmos dois substituintes aleatrios A e B substituindo hidrognios no cicloexano, estes podem estar ligados nas posies 1 e 2, 1 e 3 ou 1 e 4. Cada um destes padres de substituio pode assumir duas configuraes, cis ou trans, e cada uma destas configuraes podem assumir duas conformaes distintas, que sero mais ou menos estveis de acordo com o nmero de interaes 1,3-diaxiais presentes, conforme representado na figura 2. Dentre as

possibilidades, as conformaes com dois substituintes (A e B) em equatorial sero mais estveis que conformaes com um dos substituintes (A ou B) em axial, e estas mais estveis que conformaes com os dois substituintes (A e B) em axial.

CICLOEXANOS DISSUBSTITUIDOS-1,2 CICLOEXANOS DISSUBSTITUDOS - 1,2

1

A A B
2

B
2 1

B
2 1

B A
2

A conformao diaxial conformao diequatorial

conformao equatorial-axial

conformao axial-equatorial

conformaes do cicloexano 1,2-dissubstituido Conformaes do cicloexano -1,2 dissubstitudo na na configurao trans

configurao trans

conformaes do cicloexano -1,2 dissubstitudo Conformaesdo cicloexano 1,2-dissubstituido na na configurao cis configurao cis

CICLOEXANOS DISSUBSTITUDOS - 1,3 CICLOEXANOS DISSUBSTITUIDOS-1,3

1

B
3 1

B
3

A
3

A
3 1

A conformao axial-equatorial conformao equatorial-axial

A conformao diaxial

B conformao diequatorial

conformaes do do cicloexano -1,3 dissubstitudo na Conformaes cicloexano 1,3-dissubstituido conformaes do cicloexano 1,3-dissubstituido Conformaes do cicloexano -1,3 dissubstitudo na naconfigurao cis configurao cis na configurao trans configurao trans

CICLOEXANOS DISSUBSTITUDOS - 1,4 CICLOEXANOS DISSUBSTITUIDOS-1,4

B
4 1 4 1

B A

B
4

A conformao diaxial

A conformao axial-equatorial

B conformao equatorial-axial

conformao diequatorial

conformaes do cicloexano 1,4-dissubstituido Conformaes do cicloexano -1,4 dissubstitudo na na configurao trans configurao trans

Conformaes do cicloexano -1,4 dissubstitudo na conformaes do configurao cis cicloexano 1,4-dissubstituido

na configurao cis

Figura 2 Possibilidades de conformaes do cicloexano em cada padro de substituio em cada uma das configuraes

As conformaes caractersticas dos padres de substituio estrutural do cicloexano possuem importncia especfica principalmente em molculas bioativas (BARREIRO, 2008). Estas molculas quando possuem receptores biolgicos so chamadas Frmacos especficos, e para tanto iro apresentar interaes qumicas frmaco-receptor, que para frmacos que possuam cicloexano ou anlogos em sua estrutura, dependero da conformao do cicloexano ou de seus anlogos (BARREIRO, 2008). Como exemplos de frmacos que apresentam tal peculiaridade, podem ser citados; meperidina (1), fentanil (2), ciclofosfamida (3), gatifloxacino (4) e vardenafil (5), representados estruturalmente na figura 3 (BARREIRO, 2008; FOYE, 1995; LEDNICER, 1998; LEDNICER, 2008).

O N O 1 2

O N

O H N O 3 P O N Cl Cl H F N N 4 OCH3 N COOH

O O H N N O O S N N 5 N N

Figura 3 - Exemplos de frmacos que apresentam substituintes anlogos do cicloexano

Objetivos Em funo das peculiaridades estruturais j decritas, bem como as implicaes destas em possveis atividades biolgicas, o presente trabalho objetivou simular a energia de diferentes substituintes no cicloexano, a fim de prever valores para possveis interaes 1,3-diaxiais existentes em conformaes de uma configurao especfica do mesmo. Material e Mtodos Como ferramenta virtual facilitadora do entendimento de estrutura

conformacional, utilizamos o software PcModel 7.2 Serena software, nos laboratrios de informtica do Campus Silva Lobo do Centro Universitrio Newton Paiva. Foram feitas simulaes das energias totais do cicloexano no substitudo e do cicloexano mono e dissubstituido, a fim de compararmos os valores das possveis interaes 1,3diaxiais existente em possveis substituintes nas posies axiais. As comparaes foram feitas entre os valores obtidos nas simulaes computacionais e os valores reais descritos na literatura (SOLOMONS, 1996; CLAYDEN, 2001). Resultados e discusso Como prottipo minimizamos a energia do cicloexano no substitudo a fim de obtermos a energia total da molcula, conforme figura 4. O valor de energia total do cicloexano no substitudo foi de 6,551 Kcal/mol. Em termos estruturais, este valor corresponde a todas as seis ligaes C-C, doze ligaes C-H e seis interaes repulsivas hidrognio-hidrognio, trs acima do plano e trs abaixo do plano. Estas so consideradas de muito baixa energia, pois so os menores substituintes possveis para qualquer cadeia carbnica. Quando consideramos o cicloexano monossubstitudo, como metilcicloexano, podemos otimizar sua energia conformacional , (figura 5).

Figura 4 Simulao da energia total do cicloexano no PcModel

Figura 5 - Simulao de energia para o metilcicloexano (axial) no PcModel

Aqui percebemos uma energia de 8,670 Kcal/mol para o metilcicloexano em sua conformao menos estvel, ou seja, o substituinte metil em posio axial com duas interaes repulsivas 1,3-diaxiais com os hidrognios vizinhos tambm em axial. J quando procedemos o clculo para o mesmo metilcicloexano em sua conformao mais estvel, ou seja, o substituinte metil em equatorial, onde inexistem interaes do tipo 1,3-diaxiais, podemos um valor de energia de 6,890 Kcal/mol, como mostrado na figura 6.

Figura 6 - Simulao de energia para o metilcicloexano (equatorial) no PcModel Considerando que em relao ao cicloexano no substitudo o metilcicloexano j conta com uma ligao C-C e duas ligaes C-H a mais em sua energia total, e considerando como desprezvel os valores de energia das repulses entre hidrognios axiais, podemos estimar os valores das interaes 1,3-diaxiais entre grupos metil e hidrognios na conformao de maior energia do metilcicloexano. Para tanto basta

subtrairmos da energia da conformao menos estvel (8,670 Kcal/mol) a energia da conformao mais estvel (6,890 Kcal/mol), o que resulta numa diferena de energia de 1,78 Kcal/mol, que dividido pelo nmero de interaes metil-hidrognio, duas, nos fornece um valor de 0,89 Kcal/mol de energia para a interao 1,3-diaxial metilhidrognio. Tal valor obviamente bastante prximo do valor real descrito na literatura, que de 0,90 Kcal/mol, pois os softwares de simulao computacional so abastecidos com valores de referncia da literatura, entretanto, o que se chama ateno aqui a utilizao prtica destes softwares para comprovao de dados literrios em experimentos que desmitifiquem o contedo qumico, especialmente no campo da estereoqumica que tem se mostrado bastante rido para a grande maioria dos alunos de graduao. A tabela 1, mostra alguns substituintes comuns e suas simulaes de energia para interaes 1,3-diaxiais com o hidrognio, obtidas no PcModel de modo anlogo ao relatado para o metilcicloexano. Tabela 1 - Energia de interaes 1,3-diaxiais para alguns substituintes no cicloexano Substituinte Energia em Energia em Diferena de Energia da no cicloexano axial equatorial energia axialinterao do (Kcal/mol) (Kcal/mol) equatorial substiuinte com o hidrognio Etil (C2H5) 10,358 8,543 1,815 0,9075 Hidroxila (OH) 8,943 8,277 0,666 0,333 Metoxi (OCH3) 13,279 12,733 0,546 0,273 Fenil (C6H5) 20,816 15,961 4,855 2,4275 Vinil 12,450 7,926 4,524 2,262 (CH2=CH)

A partir destes resultados, extrapolamos o clculo para derivados do cicloexano dissubstitudos, a fim de caracterizarmos outras interaes 1,3-diaxiais entre outros substituintes diferentes do hidrognio. Para tanto, iniciamos com interao entre dois grupos metila em configurao cis, em suas conformaes mais estveis equatorialequatorial e menos estvel, axial-axial, como representado abaixo.

CH3
1

Conformaes da configurao cis do 1,3-dimetilcicloexano CH3

3 3

CH3 H3C
1

conformero diaxial

conformero diequatorial

Aps as simulaes de energia no PcModel foram obtidos 12,545 Kcal/mol para o conformero diaxial e 7,208 Kcal/mol para o conformero diequatorial. Considerando que na conformao de maior energia e menor estabilidade, diaxial, existem duas interaes 1,3-diaxiais metil-hidrognio e uma interao 1,3-diaxial metil-metil, temos a seguinte representao:
CH3 CH3H A H3C H H H conformao em cadeira B C CH3 H CH CH2 H projeo de Newmann

H H

Interao A-B: metila-metila Interao B-C: metila-hidrognio interao A-C: metila-hidrognio

A fim de calcularmos o valor da interao A-B, metila-metila, subtramos da energia da conformao diaxial, 12,545 Kcal/mol, o valor da energia da conformao diequatorial 7,208 Kcal/mol, obtendo uma diferena de 5,337 Kcal/mol. Como esta diferena inclui a interao desejada A-B e duas interaes metila-hidrognio, A-C e BC, subtramos desta diferena 1,78 Kcal/mol (0,89 Kcal/mol por interao previamente determinado), o que resulta num valor de 3,557 Kcal/mol para a interao A-B, metilametila. As simulaes de energia para a conformao mais estvel diequatorial e menos estvel diaxial para o 1,3-dimetilcicloexano, so apresentadas nas figuras 7 e 8.

Figura 7 - Simulao de energia para o 1,3-dimetilcicloexano diequatorial

Figura 08 - Simulao de energia para o 1,3-dimetilcicloexano diaxial Figura 8 - Simulao de energia para o 1,3-dimetilcicloexano diaxial

Concluso Aps as simulaes com o software PcModel foi possvel observar que as mesmas so bastante prximas dos valores reais em termos de energia, permitindo uma previso bastante til para valores energticos de interaes 1,3-diaxiais em substituintes no cicloexano. Interaes estas que podem ser simuladas tanto para interaes com o tomo de hidrognio quanto interaes com grupamentos mais volumosos. Alm das simulaes de energia, como ferramenta virtual o software facilita o entendimento das diferenas estruturais pertinentes a definio de configurao e conformao, o que o torna til especialmente no ensino dos contedos qumicos envolvendo estereoqumica.

Referncias BARREIRO, E.J.; FRAGA, C.A.M. Qumica Medicinal: As bases Moleculares da Ao dos Frmacos. Porto Alegre: Artmed, 2008. 536p.

CLAYDEN, J. GREEVES, N., WARREN, S., WOTHERS, P. Organic Chemistry. Oxford: Oxford University Press, 2001. 1512p.

FOYE, W.O.; LEMKE, T.L.; WILLIAMS, D.A. Principles of Medicinal Chemistry. Baltimore: Lippincott Williams & Wilkins, 1995. 995p.

LEDNICER, D. Strategies for Organic Drug Synthesis and Design. New York: John Wiley & Sons, 1998. 502p.

LEDNICER, D. The Organic Chemistry of Drug Synthesis. New Jersey: John Wiley & Sons, 2008, Vol. 07. 272p.

MARTINS, A.S., LEMOS, R.C., REZENDE, J.V., KLIER, A.H., OLIVEIRA, C.T.B., ANDRADE, R.J. Uma Nova Ferramenta virtual til para o ensino de Geometria molecular e Momento Dipolar. Revista de Iniciao Cientfica Newton Paiva, 116-129, 2008-2009.

SOLOMONS, T.W.G. Organic Chemistry. New York: John Wiley & Sons, 1996.1218p.