Estudos em modelos experimentais de hipertenso implicam os P450 monooxigenases do cido araquidnico na homeostase do sal e da gua.

Epoxygenases CYP2C e CYP2J catalisam a converso de cido araquidnico para cidos EETs, vasodilatadores potentes e antiinflamatrios agonistas, enquanto que os /-1 hidroxilases, e CYP4A CYP4F, catalisam a converso do cido araquidnico em 20-HETE . O metabolito 20-HETE pode atuar em uma maneira anti-hipertensiva dependente da sua expresso especfica do local na vasculatura renal ou tbulo, respectivamente . Por exemplo, o 20-HETE promove natriurese por inibir o transporte de sdio tubular .20-HETE por causa vasoconstrio Ca inibindo 2 + sensvel K + canais e melhora os efeitos da angiotensina (Ang) II e endotelina . Opondo a este efeito vasoconstritor, produtos de induzir a expresso de CYP4A CYP2C e a formao de EETs no rim vasodilatadores . No modelo de rato Dahl, diminuio da excreo urinria de 20-HETE associado com sensibilidade ao sal e a resistncia insulina . Estudos genticos indicaram que o CYP4A11 hidroxilase /-1 tambm regula BP em seres humanos. A perda de funo CYP4A11 variante (alelo 8590C), caracterizado por atividade da sntese reduzida de 20-HETE foi associada a BP ou hipertenso em populaes europeias e Africano-americano, o que sugere que o 20-HETE exerce um efeito anti-hipertensivo, em seres humanos . No entanto, o mecanismo atravs do qual a perda de funo do alelo C confere risco de hipertenso no conhecido. O presente estudo testou a hiptese de que CYP4A11 gentipo T8590C influencia a resposta da BP ao sal de carga e vasoreatividade em um grande grupo de indivduos bem fenotipados no pattipo Hipertenso Internacional (hipercaminho) do estudo.

Todos os indivduos tinham uma histria de triagem, fsica e exame laboratorial. Indivduos com suspeita ou hipertenso secundria, diabetes, doena arterial coronariana, acidente vascular cerebral, insuficincia renal evidente (creatinina srica> 1,5 mg / dl), fumo atual ou uso de drogas ilcitas, consumo de lcool mais de 12 onas por semana, ou outros mdicos significativo ou doenas psiquitricas foram excludas. Indivduos com electrlitos anormais ou da tiride / testes da funo heptica ou evidncia de ECG de bloqueio cardaco, isquemia, ou eventos coronrios antes do exame de triagem, foram excludos. Indivduos estavam entre as idades de 18 e 65 anos e de raa foi auto-definida.

Os indivduos foram recrutados entre a populao geral do Brigham and Womens Hospital, em Boston ( n = 185); Hospital Broussais em Frana ( n = 82); Universidade de Utah ( n = 134); Roma, Itlia ( n = 17), e Vanderbilt University ( n = 61).

A hipertenso foi definida como PAD sentado de pelo menos 100 mmHg sem medicao anti-hipertensiva, de pelo menos 90 mmHg, com um medicamento, ou o tratamento com, pelo menos, dois medicamentos. Indivduos com hipertenso exigindo mais de quatro medicamentos foram excludos.Normotensos, alm de ter BP menos de 140/90 mmHg, relatou nenhum parente de primeiro grau com diagnstico de hipertenso antes dos 60 anos. Indivduos que tomam uma conversora de angiotensina inibidor da enzima, bloqueador do receptor de angiotensina, ou antagonista dos receptores mineralocorticide foram transferidos para o anlodipino 3 meses antes para estudar para minimizar a interferncia com a avaliao do sistema renina-angiotensina-aldosterona. Se necessrio, a hidroclorotiazida foi adicionado para controlar a presso arterial. Todos os medicamentos anti-hipertensivos foram descontinuados 3 semanas antes do estudo.
PAD.. Presso arterial diastlica.

Indivduos em seguida, completou duas fases dietticas, um curso de 5-7 dias de sdio de alta ( 200 mmol / dia) e 7 dias de baixo teor de sdio (10 mmol / dia) dietas. Cada dieta foi isocalricas, continha 100 mmol / dia de potssio, 20 mmol / clcio dia, e foi a cafena e sem lcool. Balano de sdio foi confirmada pela medio de sdio e creatinina em coleta de urina de 24 h ( 150 mmol de sdio urinrio de sdio de alta e 30 mmol de sdio baixo). No ltimo dia de cada dieta, os indivduos foram internados no Centro de Pesquisa Clnica Geral (GCRC) e permaneceu em jejum e supina durante a noite. As medidas hemodinmicas e do hormnio foram feitos entre 0800 e 1000 h.Durante estudos de perfuso, a BP foi feito a 5 min de intervalo, usando um dispositivo automtico (DINAMAP, Critikon, Tampa, Flrida, EUA). No ltimo dia de sal alto e baixo consumo de sal, o vasoconstritor, pressor renal, e as respostas de aldosterona para Ang II amida (3 ng / kg por min para 45 min) foram medidos em 432 indivduos durante alta (TT: CT: CC = 270: 97: 14) e / ou de sal baixo (TT: TC: CC = 297: 111: 11) de admisso. A depurao de para-aminohipurato, infundido como um bolus seguido por uma infuso constante, foi utilizado para avaliar o fluxo de plasma renal, como descrito anteriormente. A resposta pressora noradrenalina doses graduadas tambm foi medido em 181 destes indivduos (130: 41: 10, respectivamente) durante o consumo de sal elevado, como um controlo para Ang II 1 subtipo especfico de receptor de vasoconstrio.

O DNA foi extrado de leuccitos perifricos, utilizando procedimentos padro. A genotipagem foi realizada para o nico polimorfismo de um nico nucletido (SNP) T8590C (rs1126742) como um complexo em uma plataforma nica Sequenom IPLEX qumica (Sequenom Inc., San Diego, Califrnia, EUA). A taxa de sucesso de genotipagem foi de 95,6% e de genotipagem de repetio para 10% dos SNPs demonstraram concordncia com o chamado gentipo original. Resultados de genotipagem conformados com Hardy-Weinberg na populao do estudo.

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Caractersticas de base aparecem em tabela . Sexo, idade e IMC foram equilibrados em CYP4A11grupos de gentipos T8590C. As freqncias do CYP4A11 8590 alelo menor foram semelhantes aos descritos na literatura para todos os grupos raciais. A freqncia do alelo C foi maior em negros americanos em comparao com os brancos americanos estudados (29 versus 13%, P <0,001).Histria de hipertenso foi associada com CYP4A11 gentipo T8590C em brancos (TT: CT: CC = 83,1: 16,1: 0,8% em indivduos normotensos contra 72,4: 25,7: 2,0% em indivduos hipertensos, P = 0,02), mas no em pessoas negras estudadas. Durante elevada ingesto de sal, a presso arterial mdia (PAM) foi 100,6 18,7 e 100,7 15,8 mmHg mmHg no branco americano TT e grupos de gentipos CT, respectivamente, versus 107,0 13,6 mmHg no grupo gentipo CC. MAP foi 104,0 17,1, 104,1 16,4 e 111,3 24,9 mmHg em preto-americana TT, CT, e grupos de gentipos CC, respectivamente.Porque a relao entre a BP ea CYP4A11 gentipo T8590C tenderam na mesma direo em negros e brancos neste estudo e em relatrios anteriores,foram agrupadas grupos raciais em conjunto para o restante das anlises. Ns tambm inclumos o pequeno nmero de indivduos asitica e de outra corrida para maximizar a potncia, embora os resultados de anlises foram comparveis se esses indivduos foram excludos.

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Relao entre CYP4A11 gentipo T8590C e presso arterial Entre os indivduos normotensos, CYP4A11 gentipo T8590C foi associada com a BP, durante a alta e baixa ingesto de sal . Normotensos, a diferena da presso arterial medida durante o consumo de sal baixo quando comparado com o medido durante o consumo de sal elevado (DMAPbaixo-alto ) foi semelhante entre os grupos de gentipos. Entre os indivduos hipertensos,CYP4A11 gentipo T8590C no estatisticamente associado com o MAP durante a ingesto elevada de sal, enquanto que durante a ingesto de sal baixo BP ea reduo do nmero de alelos C aumentaram.Assim, MAP baixo-alto foi significativamente maior nos indivduos homozigotos para o alelo C (-10,9 9,9, -11,1 12,3 e -18,8 12,0 mmHg no TT, CT, grupos de gentipos CC, respectivamente, P = 0,02) entre os hipertensos indivduos . Alm disso, entre os indivduos hipertensos, CYP4A11gentipo T8590C foi significativamente associado com a hipertenso sensvel ao sal, definido como uma diminuio da MAP do sal de alto a baixo de, pelo menos, 10 mmHg. Especificamente, a prevalncia da sensibilidade ao sal foi de 50,2, 47,2, e 81,8% em hipertensos TT, TC, e os grupos de gentipos CC ( P = 0,03 para o gentipo CC contra os outros dois grupos de gentipos). Quando esta anlise foi estratificada por raa, o padro foi similar em negros e brancos, com uma prevalncia de sensibilidade ao sal de 45,5, 50,0 e 100% em preto hipertensiva TT, CT, e grupos de gentipos CC e 51,3, 44,1, e 66,7% em branco hipertensiva TT, CT, e grupos de gentipos CC, respectivamente.

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Relao entre CYP4A11 gentipo T8590C e do fluxo sanguneo renal Excreo de sdio vinte e quatro horas de urina forneceu provas de obedincia dieta e foi comparvel entre os trs grupos de gentipos em indivduos normotensos e hipertensos . Aldosterona e atividade de renina plasmtica (PRA) foram reprimidas durante a ingesto de sal elevado em comparao com a ingesto de sal baixa e comparvel entre os grupos de gentipos. Fluxo plasmtico renal foi estatisticamente semelhante entre os grupos de gentipos, no entanto, CYP4A11gentipo T8590C afectado a relao entre a ingesto de sal e do fluxo plasmtico renal . Fluxo plasmtico renal foi significativamente maior durante a ingesto de sal elevado em comparao com a ingesto de sal durante baixo em indivduos normotensos e TT em TT e TC indivduos hipertensos, mas este padro foi revertido em indivduos normotensos ou hipertensos homozigotos para o alelo C . CYP4A11 gentipo T8590C e os efeitos pressores da Ang II e norepinefrina CYP4A11 gentipo T8590C no afetou a resposta pressora do Ang II em indivduos normotensos ou hipertensos ou, independentemente da ingesto de sal (todos P > 0,05 para interao gentipo Ang II). CYP4A11 gentipo tambm no afetou a resposta vasoconstritora renal para Ang II ou a resposta da aldosterona para Ang II , evidenciada pelo baixo teor de sal.

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