Fundamentos de Química Medicinal

Prof.Msc. Cristiane Lima

Química dos Fármacos

Antineoplásicos
1-Neoplasia Maligna
 *Química Farmacêutica

1- Neoplasia Maligna
 1- Neoplasia Maligna
*Química Farmacêutica

Ciclo Celular Síntese de DNA

 *Química Farmacêutica

2- Fármacos Antineoplásicos
2.1 Classificação

2.1.1 Agentes Alquilantes;

2.1.2 Antimetabólitos;
2.1.3 Antibióticos;
2.1.4 Produtos Vegetais;
2.1.5 Hormônios;
2.1.6 Anticorpos Monoclonais;
 2- Fármacos Antineoplásicos
2.1 Agentes Alquilantes
• Substâncias capazes de alquilar grupos nucleofílicos (ex. DNA).

Os Alquilantes
causam ligação
intrafilamentos

- USO TERAPÊUTICO: São mais eficazes em Leucemia crônica, Linfomas

e Mielomas, CA de bexiga, pulmão, cervical...
 2- Fármacos Antineoplásicos
2.1 Agentes Alquilantes
 Exemplos:

a) Mostardas nitrogenadas
Fármacos: Ciclofosfamida, Carmustina, Mecloretamina, Clorambucil, Melfalano,
Ifosfamida...

b) Ésteres sulfonatos
Fármacos: Bromacrilida, Bussulfano, Manossulfano, Nitrossulfano...

c) Metal pesado
Fármaco: Cisplatina
 2- Fármacos Antineoplásicos
2.1 Agentes Alquilantes 3- Mecanismo de Ação:

Inibem a duplicação do DNA através da alquilação do N-7 de duas guaninas.

 2- Fármacos Antineoplásicos
2.2 Antimetabólitos
• São usados para tratar vários tipos de CA.
• Destroem as células geralmente na fase S do ciclo celular

- USO TERAPÊUTICO: CA do TGI, Pulmão, Bexiga, Cervical, Ovário,

Leucemia linfocítica, Leucemia mieloide...
 2- Fármacos Antineoplásicos
2.2 Antimetabólitos
a) Análogos do ácido fólico
Fármaco: Metotrexato (MTX)

b) Análogos das purinas (A, G)

Fármaco: Azatioprina, Mercaptopurina, Tioguanina...

c) Análogos das pirimidinas (C, T, U)

Fármaco: Fluoruracil, Citarabina, Azauridina, Gencitabina...
 2- Fármacos Antineoplásicos
2.2 Antimetabólitos

3- Mecanismo de Ação:

– Bloqueiam a síntese
de DNA.

 Driblam o sistema
enzimático impedindo a
síntese dos ácidos
nucleicos ou sintetizando
uma molécula alterada.
 2- Fármacos Antineoplásicos
2.3 Antibióticos
• Muitos Antibióticos possuem atividade antitumoral;
• Geralmente bloqueiam a síntese de DNA.
Fármacos: Mitomicina, Porfiromicina, Bleomicina, Doxorrubicina...

- USO TERAPÊUTICO: CA da tireoide, Bexiga, Endométrio, Ovário, Sarcoma...

 2- Fármacos Antineoplásicos
2.3 Antibióticos
3- Mecanismo de Ação:

• Formam ligação cruzada com as fitas do DNA impedindo sua replicação;

• Inibem a ação das enzimas Topoisomerases I e II e DNA Polimerase;
 2- Fármacos Antineoplásicos
2.4 Produtos Vegetais
 Alcalóides da vinca (Catharanthus roseus)
- USO TERAPÊUTICO: Leucemia, CA de Mama, Linfoma linfocítico......

 Taxol- Paclitaxel

- USO TERAPÊUTICO: CA de mama, bexiga, Endométrio...

 2- Fármacos Antineoplásicos
2.4 Produtos Vegetais
 Promove a dissolução dos microtúbulos nas células em divisão
(Fase M do ciclo celular).

3- Mecanismo de Ação:
 2- Fármacos Antineoplásicos
2.5 Hormônios
 Hormônios e seus antagonistas são utilizados em tumores sensíveis a eles.
 Terapia de neoplasias disseminadas;
 Atuam na fase G1 do ciclo;

2.5.1 Estrogênios
- Fosfestrol, Flutamida e Ciproterona Bloqueiam o efeito dos androgênios
em tumores de próstata;

2.5.2 Progestrogênios
-Megestrol e medroxiprogesterona neoplasias endometriais e tumorais.

2.5.3 Antiestrogênio
- Tamoxifeno Bloqueia o receptor de estrógeno – CA de mama.
 2- Fármacos Antineoplásicos
2.6 Anticorpos Monoclonais
ANTICORPOS MONOCLONAIS

 Com a hibridização, as células resultantes têm a característica

de produzir anticorpos homogêneos e reprodução ilimitada
(típica das células tumorais).

 A fusão in vitro cria um hibridoma e pode se multiplicar

indefinidamente in vitro enquanto produz grandes quantidades
de anticorpos específicos para um único determinante
antígeno.

 Essa técnica ficou conhecida como tecnologia hibridoma.

 ANTICORPOS MONOCLONAIS
 As principais vantagens dos anticorpos monoclonais são
atreladas ao reconhecimento altamente específico de um único
epítopo de um antígeno; as linhagens de células de hibridoma têm a
capacidade de produzir quantidades ilimitadas de anticorpos.

As desvantagens são referentes ao seu processo de produção, pois

desenvolver um monoclonal leva tempo e requer habilidades técnicas
especiais, com altíssimos custos.
ANTICORPOS MONOCLONAIS
ANTICORPOS MONOCLONAIS

Podem ser classificados:

 Murinos;

 Quiméricos;

 Humanizados;

 Humanos; Segundo o tipo de cadeias que

compõem a estrutura do anticorpo.
ANTICORPOS MONOCLONAIS
 Os MURINOS foram os primeiros mAbs desenvolvidos, a partir
de camundongos.

 Foi feita a hibridização da linha celular de mieloma do animal com

células imunitárias.

 Começaram a ser utilizados em tratamentos terapêuticos, mas logo

foi constatado que o uso contínuo em terapia estimulava uma
reação imunológica ao próprio anticorpo, devido à sua origem.

 As aplicações desses anticorpos foram continuadas nas pesquisas

científicas e eles foram largamente utilizados na medicina
diagnóstica.
 ANTICORPOS MONOCLONAIS
 O uso terapêutico dos anticorpos monoclonais voltou a ser
estudado a partir dos avanços na engenharia genética e dos
processos biotecnológicos.

 Para evitar a reação imunológica do organismo aos mAbs, os genes

responsáveis pela produção de anticorpos podem ser modificados, sem
se alterar a afinidade do anticorpo com determinado antígeno,
resultando em compostos altamente específicos.

 Os primeiros desenvolvimentos geraram os anticorpos quiméricos,

que são híbridos humano-camundongo, obtidos pela substituição de
algumas regiões das cadeias dos anticorpos dos camundongos por
cadeias humanas.
 ANTICORPOS MONOCLONAIS
 Entretanto, ainda apresentavam reação imunológica em humanos.

 No avanço para eliminar ou minimizar os efeitos imunológicos, foram

desenvolvidos os anticorpos humanizados, que apresentam somente as
regiões mínimas (parte integrante das cadeias variáveis) do anticorpo de
camundongo, sendo o restante composto da molécula de anticorpo
humano.

Modelo de anticorpo quimérico (Rituximabe) e humanizado (Ocrelizumabe)

ANTICORPOS MONOCLONAIS
Os anticorpos humanos são obtidos através de uma técnica, na qual se
utilizam animais transgênicos que, ao transportarem genes humanos,
podem produzir anticorpos humanos específicos a determinado antígeno.
ANTICORPOS MONOCLONAIS
ANTICORPOS MONOCLONAIS
ANTICORPOS MONOCLONAIS
Aplicações dos anticorpos monoclonais

Devido a essa especificidade, os anticorpos monoclonais são

largamente utilizados no combate (uso terapêutico) ou detecção
(medicina diagnóstica) de antígenos.

 Vacinas;
 Terapia anticâncer;
 Artrite reumatoide;
 Componentes em kits para diagnóstico de inúmeras doenças.
ANTICORPOS MONOCLONAIS

 Em relação à medicina diagnóstica, o uso de anticorpos

monoclonais como ferramenta de diagnóstico se deve ao fato de eles
localizarem substâncias, mesmo em quantidades mínimas.

 Geralmente, a ligação antígeno-anticorpo é detectada por alteração

de cor, por fluorescência, ou por emissão de radioatividade.
ANTICORPOS MONOCLONAIS
Quanto ao uso terapêutico, os mAbs podem ser aplicados no
tratamento de doenças, já sendo utilizados em alguns tipos de câncer.
ANTICORPOS MONOCLONAIS
1- Anticorpos monoclonais recombinantes  funcionam por si só e não
requerem outra terapia ou outros medicamentos simultaneamente. Eles
são os tipos mais comuns de anticorpos monoclonais usados no
tratamento do câncer.

 Atuam de diferentes maneiras:

Estimulando a resposta imunológica contra as células cancerígenas,

ligando-se a elas e agindo como um marcador para o sistema
imunológico do corpo destruí-las.
ANTICORPOS MONOCLONAIS
1- Anticorpos monoclonais recombinantes 

•Um exemplo é o Alemtuzumab, usado no tratamento da leucemia

linfoide crônica.

•Aumentando a resposta imunológica ao atacar as células dos sistema

imunológico que funcionam como inibidores do controle imunológico.

•Bloqueando os antígenos nas células cancerígenas que fazem o tumor

crescer ou se espalhar. Por exemplo, o Trastuzumab é contra a proteína
HER2, presente na superfície das células da mama e do estômago.
Quando o HER2 é ativado, essas células crescem. O Trastuzumab se liga a
estas proteínas impedindo de se tornarem ativas.
ANTICORPOS MONOCLONAIS

2- Anticorpos monoclonais conjugados  Esses anticorpos atuam

em conjunto com a quimioterapia ou radioterapia.

São usados como guias para transportar as substâncias diretamente

para as células cancerígenas.

Circulam pelo corpo todo até encontrar e se ligar ao antígeno alvo e

liberam a substância química ou radioativa no local da ação. Isso
diminui o dano às células saudáveis e em outras partes do corpo.
ANTICORPOS MONOCLONAIS

2.1 Anticorpos radiomarcados. Esses anticorpos radiomarcados

têm pequenas partículas radioativas ligadas a eles. Um exemplo é o
Ibritumomab tiuxetan, que é um anticorpo contra o antígeno
CD20, encontrado em linfócitos de células B. Esse anticorpo fornece
radioatividade diretamente nas células B cancerosas e é usado no
tratamento do linfoma.
 ANTICORPOS MONOCLONAIS
2.2 Anticorpos químiomarcados  têm
medicamentos quimioterápicos ligados a eles.
Os anticorpos químiomarcados usados no
tratamento do câncer incluem:

Brentuximabe vedotin  tem como alvo o

antígeno CD30. Esse medicamento é usado
no tratamento do linfoma, incluindo os de
grandes células.

Ado-trastuzumabe emtansina É um
anticorpo que tem como alvo a proteína
HER2. É usado no tratamento de alguns
pacientes com câncer de mama HER2+.
ANTICORPOS MONOCLONAIS
ANTICORPOS MONOCLONAIS
ANTICORPOS MONOCLONAIS

3- Anticorpos monoclonais bispecíficos  são constituídos de

partes de dois anticorpos monoclonais diferentes, o que significa
que podem se ligar a dois antígenos diferentes ao mesmo tempo.

Blinatumomab  para tratar a leucemia linfoide aguda.

Parte se liga à proteína CD19, encontrada em algumas células da

leucemia e linfomas; a outra parte se liga ao CD3, uma proteína
encontrada nas células do sistema imunológico conhecida como
células T.
ANTICORPOS MONOCLONAIS
•Possíveis efeitos colaterais

Os anticorpos monoclonais são administrados por via intravenosa. Como

os anticorpos são proteínas, isso pode, algumas vezes, provocar uma
reação alérgica:

•Febre.
•Calafrios.
•Fraqueza.
•Dor de cabeça.
•Náusea.
•Vômitos.
•Diarreia.
•Diminuição da pressão sanguínea.
•Erupções cutâneas.
 ANTICORPOS MONOCLONAIS
Alguns anticorpos monoclonais podem ter efeitos colaterais relacionados
aos antígenos alvos. Por exemplo:

Cetuximabe. É um anticorpo que tem como alvo a proteína EGFR, que é

encontrada em células normais da pele, bem como em alguns tipos de
células cancerígenas. Este medicamento pode provocar erupções
importantes em alguns pacientes.
Bevacizumabe  tem como alvo a proteína VEGF, que afeta o
crescimento dos vasos sanguíneos tumorais. Pode provocar efeitos
colaterais, como aumento da pressão arterial, hemorragia, problemas de
cicatrização, coágulos sanguíneos e problemas renais.
 ANTICORPOS MONOCLONAIS

A mais alta tecnologia disponível no SUS

O Instituto Butantan, em parceria com a

Sandoz do Brasil, tem um acordo de
Parceria para o Desenvolvimento Produtivo
(PDP) dos medicamentos Adalimumabe e
Etanercepte.
ANTICORPOS MONOCLONAIS

Adalimumabe  uso adulto e pediátrico com mais de dois

anos de idade e peso de 30 kg. É indicado para o tratamento de
artrite reumatoide, artrite psoriática, doença de Crohn, psoríase,
entre outras doenças.

Etanercepte  indicado para o tratamento de pacientes

adultos com artrite reumatoide e artrite psoriática.
 2- Fármacos Antineoplásicos
2.6 Anticorpos Monoclonais
Fármacos: Alentuzumabe, Gentuzumabe, Trastuzumabe, Rituximabe....

- USO TERAPÊUTICO: Leucemia linfocítica crônica, Leucemia mieloide aguda,

CA de mama, Linfomas...
 Fármacos Antineoplásicos
 Substâncias usadas no tratamento do câncer.
• Atuam inibindo a divisão celular.
• Ciclo celular:
Antibióticos Antimetabólitos
MTX e 5-FU
A maioria das drogas Síntese de DNA
quimioterápicas tem
atividade máxima na S-
(Alquilantes)

Vincristina
Vimblastina

Hormônios
 Fármacos Antineoplásicos
 Efeitos Colaterais Gerais
ANTICORPOS MONOCLONAIS
 Para praticar

Considerando o grande aumento de desenvolvimentos de

Anticorpos Monoclonais para tratamento do Câncer, eleja
um anticorpo para descrever:

- Como o mesmo foi desenvolvido;

- Indicações;
- Reações adversas;
- Mecanismo de ação;
- Estrutura química;
 Química Medicinal
Prof.Msc. Cristiane Lima

Química dos Antineoplásicos