Bioequivalncia / Biodisponibilidade (16) (Parmetros framacocinticos na demonstrao de Bioequivalncia) 1. Equivalncia Farmacutica e Bioequivalncia 2.

Produtos Bioequivalentes: Equivalncia Farmacutica e Biodisponibilidade Semelhante 3. A Farmacocintica 4.Delineamento do estudo de Bioequivalncia e a avaliao de resultados 5. Concluses 1. Equivalncia Farmacutica e Bioequivalncia Poder-se-ia pensar q a actividade farmacolgica de diferentes formulaes farmacuticas de uma mesma substncia activa pudesse ser idntica, no entanto isso pode no acontecer. A incorporao de uma substncia activa em formas teraputicas diferentes, com excipientes e processo de manufactura diferentes, pode levar a alteraes das suas caractersticas farmacocinticas, facto que se pode reflectir na fraco de dose desse frmaco que atinge a circulao sangunea e que vai chegar ao local de aco. A Equivalncia Farmacutica no implica pois, necessariamente, Bioequivalncia. Na realidade, o conhecimento desse facto no novo, sendo j referido no passado, para alguns medicamentos, como a digoxina e a fenitona, havendo sempre a possibilidade de se ter feito subteraputico ou efeito txico, quando do uso de preparaes farmacuticas diferentes, dada a sua estreita margem teraputica. Mas este problema tornou-se mais actual, com a crescente introduo no mercado farmacutico dos Medicamentos Genricos, medicamentos que pretendem substituir os produtos farmacuticos j existentes no mercado. O facto de ter caducado a patente de muitas marcas farmacuticas inovadoras, levou proliferao de firmas produtoras de medicamentos genricos. Mas estes produtos tm que ter, alm da mesma substncia activa, eficcia e segurana igual ao produto cuja eficcia e segurana j foi estabelecida. Para garantir que os produtos genricos tm a mesma eficcia e segurana que as preparaes de marca registada com longos anos de mercado que procuram subsistir, surgiu a necessidade de se definirem provas de Bioequivalncia.

2. Produtos Bioequivalentes: Equivalncia Farmacutica e Biodisponibilidade Semelhante: Mas para dois produtos serem considerados Bioequivalentes devem ter Equivalncia farmacutica e Biodisponibilidade semelhante. Esta noo de Biodisponibilidade resultou de se ter tornado evidente que o processo de manufactura pode interferir com a actividade farmacolgica de um frmaco, porque pode interferir com a quantidade de frmaco que chega circulao sangunea. Define-se ento Biodisponibilidade como a velocidade e extenso com que uma substncia absorvida a partir de uma forma farmacutica e se torna disponvel no local de aco. E, dado que a quantidade de substncia activa que existe na circulao sangunea est em equilbrio com a que existe no local de aco, pode definir-se Biodisponibilidade como a velocidade e extenso com que uma substncia activa libertada a partir de uma forma farmacutica e se torna disponvel na circulao sangunea. Em relao Biodisponibilidade h a considerar: Biodisponibilidade absoluta, que se refere Biodisponibilidade de uma preparao

farmacutica administrada por uma determinada via de administrao, quando comparada com a Biodisponibilidade da mesma preparao administrada por via endovenosa (por ex. via oral vs. via iv) - Biodisponibilidade relativa, que se refere

Biodisponibilidade de duas preparaes farmacuticas diferentes, administradas pela mesma via, que no a endovenosa A Biodisponibilidade de uma substncia deve ser conhecida e reprodutvel. A possibilidade de se utilizarem medicamentos em alternativa ao Medicamento Inovador pode exigir estudos de Bioequivalncia para estabelecer a Equivalncia Teraputica entre as duas preparaes farmacuticas. Um Medicamento Inovador um medicamento autorizado e comercializado com base em documentao que inclui dados qumicos, farmacuticos, farmacolgicos e toxicolgicos e dados clnicos. Idealmente, para dois produtos demonstrarem do mesmo Efeito teraputico na mesma situao clnica, isto , para demonstrarem Equivalncia Teraputica, seriam necessrios estudos clnicos. No entanto, com o conhecimento de que a actividade farmacolgica se relaciona melhor com a quantidade de frmaco que atinge a circulao sangunea, do que com a dose administrada, as concentraes plasmticas desse frmaco constituem um bom ndice de avaliao do Efeito teraputico. Portanto, quando exigida (a legislao aplicvel a esta matria tem variado ao longo dos anos), a Bioequivalncia de diferentes preparaes farmacuticas da mesma substncia activa pode ser demonstrada por estudos que comparam a cintica das concentraes plasmticas. Podem ento ser usados os dados de estudos de Farmacocintica para avaliar

os efeitos teraputicos e portanto estabelecer Bioequivalncia, em substituio de estudos clnicos. 3. A Farmacocintica Mas, para a utilizao destes estudos, necessria a interpretao quantitativa dos fenmenos biolgicos que acontecem ao frmaco desde a sua administrao at ao seu efeito final e que constituem o objecto do estudo da Farmacocintica. O grande desenvolvimento dos trabalhos de Farmacocintica surgiu com a produo e comercializao dos medicamentos genricos. E estes estudos foram apoiados pela Indstria Farmacutica, dado os enormes interesses econmicos em jogo na comercializao de novos produtos, a sua proteco por patentes, e a tentativa de manuteno da exclusividade de comercializao aps terem caducado. Para este desenvolvimento, contribuiu tambm a necessidade de proteger dos doentes dos efeitos adversos de medicamentos cada vez mais potentes e com menor margem de segurana. A determinao dos nveis plasmticos deste tipo de substncias permite a individualizao da dose, e ajustamento de dose, de forma a corrigir a variao dos fenmenos de Farmacocintica no mesmo indivduo em diferentes momentos, e a corrigir a variao existente entre diferentes indivduos. Desde o momento em que administrado at ao seu efeito final, o frmaco passa por diferentes fases: A Fase Farmacutica, em que h libertao do frmaco da formulao em que se encontra contido, at sua forma activa. D-se a desagregao e a desintegrao da forma farmacutica, originando-se partculas a partir das quais se d a Dissoluo (no caso de formulaes orais). A velocidade da Dissoluo tanto maior quanto maior a superfcie de contacto com o contedo gstrico. Esta fase depende de factores de ordem galnica, das caractersticas fsico-qumicas, dos excipientes utilizados, e do processo de manufactura. Nesta altura o frmaco est em condies de ser absorvido. Inicia-se ento a Fase Farmacocintica com o processo de Absoro. A Absoro a passagem do frmaco para a circulao sangunea. Pela circulao sangunea vai ser distribudo aos diferentes rgos e tecidos onde pode ser metabolizado, acabando por ser excretado na forma inalterada ou na forma de metabolitos. tambm pela circulao sangunea que vai chegar aos locais de aco aos quais se liga, desencadeando uma srie de fenmenos fisiolgicos que culminam no efeito teraputico. Esta ltima fase a Fase Farmacodinmica. Assim para atingir o seu local de aco, o frmaco tem que percorrer um longo percurso e sofrer uma srie de transformaes que podem levar a modificaes na sua actividade farmacolgica, incluindo inactivao ou activao. A Biodisponibilidade est intimamente relacionada com a absoro, e a libertao um dos passos mais condicionantes. Atrasos na dissoluo vo determinar atrasos na absoro. A Absoro dos frmacos implica a passagem dos frmacos pelas membranas biolgicas.

Para frmacos administrados por via oral, a absoro envolve a passagem pela barreira gastrointestinal e a difuso passiva o principal mecanismo de transporte. Devido natureza fosfolipdica das membranas biolgicas, a permeabilidade da substncia aumenta com a sua lipossolubilidade. No caso de cidos e bases fracas, e a maior parte dos frmacos so cidos e bases fracas, a forma no ionizada a mais lipossolvel. Portanto, um frmaco com caractersticas cidas melhor absorvido em meio cido, como o estmago, e um frmaco com caractersticas bsicas melhor absorvido a nvel intestinal. Uma vez na circulao sangunea, o frmaco vai ser levado a todos os pontos do organismo e distribudo de acordo com dois factores: afinidade para os rgos e tecidos e irrigao sangunea dos mesmos. Um aspecto a considerar na Distribuio, o facto de alguns frmacos circularem no sangue ligado s protenas plasmticas. Alm de ser um dos factores responsveis por numerosas interaces farmacolgicas, apenas a fraco livre se encontra disponvel para participar nos restantes processos de Farmacocintica, nomeadamente para se ligar aos seus locais de aco. No processo de Metabolizao, o frmaco sofre uma srie de transformaes qumicas, de acordo com o tipo de reaces em que participa, sendo o sistema microssomtico heptico o responsvel por grande parte dessas reaces. Estas transformaes levam formao de metabolitos mais hidrossolveis e em geral mais facilmente excretados pelo rim. Os mecanismos envolvidos na Excreo renal levam a que a eliminao renal seja mais rpida e mais completa para as substncias hidrossolveis. Estas substncias menos lipossolveis no so reabsorvidas e so mais facilmente excretadas. As substncias lipossolveis so reabsorvidas ao longo do tbulo renal, dada a natureza lipdica das membranas tubulares, fenmeno tambm dependente do pH. Estes conhecimentos justificam a aplicao dos estudos de farmacocintica na avaliao de Bioequivalncia de um medicamento que pretende ser similar a um Medicamento de Referncia (que tem que ser um Produto Inovador), estudos que vo ter como base estudos de Biodisponibilidade. 4. Delineamento do estudo de Bioequivalncia e a avaliao de resultados Para determinar a Bioequivalncia de uma formulao Teste com uma formulao de Referncia, a Agncia Europeia do Medicamento recomenda um ensaio sequencial crossover com dois perodos. So seleccionados voluntrios saudveis, aos quais se atribui aleatoriamente a sequncia de tratamento, separada por um perodo, onde se espera que qualquer efeito resultante do tratamento recebido no primeiro perodo seja eliminado, para se poder dar incio ao segundo perodo. Aps a administrao do frmaco so retiradas amostras de sangue, em intervalos fixos de tempo, de forma a construir uma curva de concentrao do frmaco no sangue ao longo do tempo.

Assim a partir da curva de concentrao plasmtica aps uma dose nica de um frmaco, possvel Biodisponibilidade: avaliar alguns parmetros de -

concentrao mxima do frmaco (Cmx.) (t max.) momento em que se atinge a concentrao mxima - rea subjacente curva (AUC)

Aps administrao de um frmaco, qualquer que seja a via utilizada (excepto a via endovenosa) h uma fase inicial, em que a concentrao no sangue aumenta, porque a absoro superior eliminao. medida que o tempo decorre, a quantidade por absorver e consequentemente a que absorvida em cada intervalo de tempo reduzem-se progressivamente, ao mesmo tempo que a quantidade eliminada vai aumentando. Da interaco destes processos, acaba por se atingir ao fim de um determinado tempo (t max) a concentrao mxima (Cmax). A partir da a eliminao passa a ser superior absoro, o que faz com que a concentrao se reduza progressivamente. Na prtica no possvel nem vivel determinar em termos absolutos a quantidade de frmaco absorvida, porque isso obrigava a dosear o frmaco e os seus metabolitos em todas as vias por onde se eliminasse. Assim, o processo geralmente usado para calcular a quantidade absorvida a determinao da rea total subjacente curva de concentrao vs. tempo, que designada por AUC (grfico 2). O parmetro AUC o que melhor traduz o perfil de concentrao do frmaco no sangue ao longo do tempo, e uma medida da quantidade de frmaco que atinge efectivamente a circulao sangunea. No entanto, como absoro se sobrepe a elliminao, difcil saber s por este parmetro, a quantidade exacta que entrou no organismo. Recorre-se ento fraco de absoro (F) que se calcula a partir da comparao da AUC resultante da absoro pela via de administrao em questo, com a AUC obtida aps administrao de igual dose por via endovenosa. F = AUCx / AUCiv (FRMULA PARA CCULO DA BIODISPONIBILIDADE) Conhecendo-se o valor de F, sabe-se a quantidade que foi absorvida, se se multiplicar F pela dose administrada. A quantidade F traduz a Biodisponibilidade. Portanto, duas preparaes farmacuticas equivalentes, isto , com a mesma composio, a mesma quantidade e a mesma forma farmacutica s podem ser consideradas como Bioequivalentes, se as suas Biodisponibilidades, em valor absoluto ao longo do tempo, forem anlogas. Os testes de Dissoluo so sempre necessrios, e so usados para identificar factores de formulao que podem influenciar e ter um efeito importante na Biodisponibilidade de um frmaco dado que a libertao uma factor crtico na Biodisponibilidade.

Estes estudos fazem parte da avaliao de Bioequivalncia. Se uma substncia activa altamente solvel, no so de esperar problemas de Biodisponibilidade, particularmente se o sistema rapidamente dissolvido em intervalos fisiolgicos de pH. Se uma substncia activa considerada fracamente solvel e altamente permevel, o passo limitante para a velocidade de absoro pode ser a dissoluo. nestes casos recomendada uma variedade de testes at que 90% do frmaco esteja dissolvido. O conhecimento das propriedades de dissoluo em diferentes condies de pH, agitao, energia inica, surfactante, viscosidade, presso osmtica importante, dado que o comportamento do sistema slido in vivo pode ser crtico para a dissoluo do frmaco, independentemente das propriedades fisico-qumicas da substncia activa. Pode ser usado qualquer mtodo para se provar a semelhana de perfil de dissoluo, desde que justificado. 5. Concluses Portanto, a comparao dos comportamentos teraputicos de dois medicamentos que contm a mesma substncia activa fundamental na determinao da possibilidade do uso alternativo do Inovador e de um medicamento similar. Um medicamento considerado similar quando satisfaz os critrios de ter a mesma composio qualitativa e quantitativa de princpio activo, de ter a mesma forma farmacutica e de ser bioequivalente. Partindo do princpio que no mesmo indivduo as concentraes plasmticas sobreponvies ao longo do tempo significam concentraes semelhantes no local de aco e portanto um efeito teraputico sobreponvel, os dados de Farmacocintica podem ser usados em vez dos resultados teraputicos para estabelecer a Bioequivalncia.

TEXTO EXTRAIDO DE FACULDADE DE MEDICINA DA UNIVERSIDADE DO PORTO http://users.med.up.pt/joana_sm/bioequiv.htm