Psicofarmacologia de Anti-Depressivos

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Rev Bras Psiquiatr
Psicofarmacologia de antidepressivos
Ricardo Alberto Moreno1, Doris Hupfeld Moreno2 e Mrcia Britto de Macedo Soares3
Resumo O advento de medicamentos antidepressivos tornou a depresso um problema mdico, passvel de tratamento. Nas ltimas cinco dcadas, a psicofarmacologia da depresso evoluiu muito e rapidamente. Os primeiros antidepressivos os antidepressivos tricclicos (ADTs) e os inibidores da monaminooxidase (IMAOs) foram descobertos atravs da observao clnica. Os ADTs apresentavam boa eficcia devido sua ao, aumentando a disponibilidade de norepinefrina e serotonina. Seu uso foi limitado em funo do bloqueio de receptores de histamina, colinrgicos e alfa-adrenrgicos que acarretavam efeitos colaterais levando baixa tolerabilidade e risco de toxicidade. Da mesma forma, o uso dos IMAOs ficava comprometido em funo do risco da interao com tiramina e o risco de crises hipertensivas potencialmente fatais. A nova gerao de antidepressivos constituda por medicamentos que agem em um nico neurotransmissor (como os inibidores seletivos de recaptao de serotonina ou de noradrenalina) ou em mltiplos neurotransmissores/ receptores, como venlafaxina, bupropion, trazodona, nefazodona e mirtazapina, sem ter como alvo outros stios receptores cerebrais no relacionados com a depresso (tais como histamina e acetilcolina). Este artigo revisa a farmacologia dos antidepressivos, particularmente quanto ao mecanismo de ao, farmacocintica, efeitos colaterais e interaes farmacolgicas. Descritores Psicofarmacologia; antidepressivos; mecanismo de ao; efeitos colaterais; farmacocintica; interao farmacolgica Abstract Antidepressant drugs turned depression into a treatable medical problem. In the last five decades, the psychopharmacology of depression has evolved rapidly. Early antidepressants tricyclic antidepressants (TCAs) and monoamine oxidase inhibitors (MAOIs) were discovered through clinical observation. The TCAs exhibited good antidepressant efficacy due to the enhancement in serotonin and norepinephrine availability. Its use was limited because of unwanted side effects and toxicity risk related to the blockade of histaminergic, cholinergic and alfaadrenergic receptors. MAOIs can interact with tyramine to cause potentially lethal hypertension and present potentially dangerous interactions with various medications and over-the-counter drugs. The new generation of antidepressants includes the single-receptor selective serotonin or norepinephrine inhibitors and the multiple-receptor-acting antidepressants, such as venlafaxine, bupropion, trazodone, nefazodone, and mirtazapine. They do not act on other receptor sites not related to depression (such as histamine or acetilcholine). This paper reviews the pharmacology of antidepressants, including its mechanism of action, pharmacokinetics, side effects and drug-drug interactions. Keywords Psychopharmacology; antidepressants; mechanism of action; side effects; pharmacokinetics; drug interactions
Introduo
A descoberta no final da dcada de 50 de drogas antidepressivas e sua utilizao na prtica clnica trouxe um avano importante no tratamento e no entendimento de possveis mecanismos subjacentes aos transtornos depressivos.1,2 Tornou a depresso um problema mdico passvel de tratamento, semelhante a outras doenas como
o diabetes e a hipertenso arterial. At os anos 80 havia duas classes de antidepressivos, os tricclicos (ADTs) e os inibidores de monoaminooxidase (IMAOs). Embora muito eficazes, apresentavam efeitos colaterais indesejveis causados pela inespecificidade de sua ao farmacolgica e eram potencialmente letais em casos de superdosagem.3 Nas ltimas duas dcadas surgiram novas clas-
1. Coordenador do Grupo de Doenas Afetivas e Chefe da Coordenadoria de Atendimentos Especializados do Instituto de Psiquiatria do Hospital das Clnicas da FMUSP. 2. Supervisora do Grupo de Doenas Afetivas do Instituto de Psiquiatria do Hospital das Clnicas da FMUSP. 3. Ps-graduanda do Departamento de Psiquiatria da FMUSP e colaboradora do Grupo de Estudos de Doenas Afetivas do Instituto de Psiquiatria do Hospital das Clnicas da FMUSP.
Depresso - vol. 21 - maio 1999
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ses de antidepressivos a partir da pesquisa de molculas desprovidas dos efeitos colaterais dos heterocclicos. Eles diferem dos clssicos ADTs e IMAOs, irreversveis pela seletividade farmacolgica, modificando e atenuando os efeitos colaterais.2 Os antidepressivos no influenciam de forma acentuada o organismo normal em seu estado basal, apenas corrigem condies anmalas. Em indivduos normais no provocam efeitos estimulantes ou euforizantes como as anfetaminas. Aproximadamente 70% dos pacientes com depresso se beneficiam com os ADTs, mas 30% a 40% falham na resposta ao primeiro ensaio farmacolgico, necessitando outra classe de antidepressivos ou mesmo eletroconvulsoterapia.4 Apesar dos avanos na pesquisa no dispomos de uma explicao completa e adequada do funcionamento dos antidepressivos, e assim servimo-nos de hipteses para entender seu mecanismo de ao. Antidepressivos com estruturas qumicas diferentes possuem em comum a capacidade de aumentar agudamente a disponibilidade sinptica de um ou mais neurotransmissores, atravs da ao em diversos receptores e enzimas especficos. Apesar de essencial, este efeito no explica a demora para se obter resposta clnica (de 2 a 4 semanas em mdia), sugerindo que a resoluo dos sintomas da depresso requeira mudanas adaptativas na neurotransmisso.2 A principal teoria aceita para explicar tal demora a da subsensibilizao dos receptores ps-sinpticos. O aumento dos nveis de neurotransmissores por inibio da MAO ou bloqueio das bombas de recaptura de monoaminas resulta nesta subsensibilizao, cuja resoluo se correlaciona com o incio da melhora clnica.2 Sero discutidos aspectos farmacolgicos dos antidepressivos disponveis no Brasil, mecanismos de ao propostos, farmacocintica, perfil de efeitos colaterais e interaes farmacolgicas.
Tabela 1 - Classificao dos antidepressivos Inibidores da monoaminoxidase (IMAO) No seletivos e Irreversveis iproniazida isocarboxazida tranilcipromina fenelzina Seletivos e Irreversveis clorgilina (MAO-A) Seletivos e Reversveis brofaromina moclobemida toloxatona befloxatona Inibidores no seletivos de recaptura de monoaminas (ADTs) Inibio mista de recaptura de 5-HT/NE imipramina desipramina clomipramina amitriptilina nortriptilina doxepina maprotilina Inibidores seletivos de recapturade serotonina (ISRS) fluoxetina paroxetina sertralina citalopram fluvoxamina Inibidores seletivos de recaptura de 5-HT/NE (ISRSN) venlafaxina duloxetina Inibidores de recaptura de 5-HT e antagonistas ALFA-2 (IRSA) nefazodona trazodona Etimulantes da recaptura de 5-HT (ERS) tianeptina Inibidores seletivos de recaptura de NE (ISRN) reboxetina viloxazina Inibidores seletivos de recaptura de DA (ISRD) amineptina bupropion minaprina Antagonistas de alfa-2 adrenorreceptores mianserina mirtazapina 5-HT: serotonina; NE: noradrenalina; DA: dopamina
Classificao
Os antidepressivos podem ser classificados de acordo com a estrutura qumica ou as propriedades farmacolgicas. A estrutura cclica (anis benznicos) caracteriza os antidepressivos heterocclicos (tricclicos e tetracclicos). Os ADTs se dividem em dois grandes grupos: as aminas tercirias (imipramina, amitriptilina, trimipramina e doxepina) e as aminas secundrias (desmetilimipramina, nortriptilina e protriptilina). Maprotilina e amoxapina so antidepressivos tetracclicos. As caractersticas farmacolgicas da maprotilina se assemelham aos ADTs e ela ser abordada dentro desta classe de antidepressivos. Atualmente os antidepressivos, preferencialmente, so classificados em funo da ao farmacolgica, mais til na prtica clnica porque os antidepressivos de nova gerao no compartilham estruturas comuns. Atualmente podemos dividi-los de acordo com o mecanismo de ao proposto, aumentando a eficincia sinptica da transmisso monoaminrgica (particularmente de neurnios noradrengicos e/ou serotonrgicos). Medicamentos antidepressivos produzem aumento na concentrao de neurotransmissores na fenda sinptica atravs da inibio do metabolismo, bloqueio de recaptura neuronal ou atuao em autoreceptores prsinpticos5 (tabela 1).
Fonte: Bezchlibnyk-Butler KZ, Jeffries JJ. Clinical handbook of psychotropic drugs. 9th ed. Toronto (Canada): Hogrefe & Huber Publishers; 1999.
Antidepressivos Inibidores da Monoaminooxidase (IMAOs) Mecanismo de ao O mecanismo de ao dos IMAOs foi pouco estudado e ainda no est totalmente esclarecido.6 Sabe-se que a atividade da enzima monoaminoxidase (MAO) est inibida. Os subtipos da MAO, A e B, esto envolvidos no metabolismo de serotonina, noradrenalina e dopamina. Isocarboxazida, fenelzina e tranilcipromina so IMAOs no seletivos que se ligam de forma irreversvel s MAOs
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A e B (tabela 1). A reduo na atividade da MAO resulta em aumento na concentrao desses neurotransmissores nos locais de armazenamento no sistema nervoso central (SNC) e no sistema nervoso simptico. O incremento na disponibilidade de um ou mais neurotransmissores tem sido relacionado ao antidepressiva dos IMAOs. A inibio no seletiva dos IMAOs fenelzina, isocarboxazida e tranilcipromina resulta em subsensibilizao de receptores a2- ou b-adrenrgicos e de serotonina. Possivelmente as mudanas nas caractersticas dos receptores produzidas pela administrao crnica de IMAOs se correlacionam melhor com a atividade antidepressiva do que o aumento na atividade do neurnio secundria ao aumento na concentrao de neurotransmissores, e pode explicar a demora para incio da ao teraputica.6 Mais recentemente foram desenvolvidos IMAOs seletivos da MAO-A e da MAO-B, alm de compostos reversveis, que contornam o problema das crises hipertensivas (tabela 1). A moclobemida um antidepressivo inibidor seletivo da MAO-A e reversvel, que desamina 5-HT e NA, ao passo que inibidores seletivos da MAO-B, como a selegilina, no possuem ao antidepressiva significativa.6 Farmacocintica Os IMAOs so bem absorvidos pelo trato gastrintestinal, sofrem biotransformao heptica rpida por oxidao e possivelmente tm metablitos ativos. O incio de ao se d entre 7 a 10 dias com doses apropriadas em alguns pacientes, mas pode levar de 4 a 8 semanas para atingir o efeito teraputico pleno. O pico de concentrao plasmtica de 3 a 5 horas para isocarboxazida, 2 a 4 para fenelzina e 1 a 3,5 para tranilcipromina. Em mdia so necessrios 10 dias para que a atividade da MAO se recupere, j que em 5 a 10 dias os IMAOs irreversveis inibem as MAOs A e B de forma permanente. Elas voltam a ser produzidas em uma a duas semanas, mas nesta fase o paciente continua vulnervel ao desencadeamento de crises hipertensivas pelo aumento da concentrao de aminas provenientes da dieta ou de medicamentos aminrgicos. A eficcia da fenelzina se correlaciona com a inibio de 80 % da MAO plaquetria, ao passo que o melhor preditor de resposta teraputica da tranilcipromina parece ser a rea sobre a curva cintica.6 A eliminao renal, inclusive dos metablitos. A moclobemida inibe apenas a MAO A, por tempo menos prolongado (aproximadamente 24 horas apenas) e de forma reversvel. Conseqentemente, no necessrio aguardar duas semanas at que a MAO volte a ser produzida e outros antidepressivos possam ser prescritos.5,6 Efeitos colaterais Os efeitos colaterais descritos a seguir foram selecionados de acordo com a relevncia clnica.6 Necessidade de ateno mdica Freqentes: hipotenso ortosttica grave (vertigens e tonturas, especialmente ao levantar; podem ocorrer quedas); dividir ou reduzir as doses quando necessrio. Menos freqentes: diarria, edema nos ps e tornozelos (pode ceder espontaneamente em semanas); caso persista, monitorar eletrlitos para verificar a existncia da sndrome de secreo inadequada do hormnio antidiurtico; estimulao simptica (taquicardia e palpitao), menos freqentemente nervosismo e
excitao. Raros: hepatite, leucopenia, sndrome de Parkinson, sndrome serotonrgica na combinao com medicamentos serotonrgicos (amitriptilina, clomipramina, doxepina, imipramina; fluoxetina, sertralina, paroxetina ou trazodona). A sndrome pode se manifestar por confuso mental, hipomania, inquietao, mioclonias, hiperreflexia, arrepios, calafrios, tremores, diarria, incoordenao e febre. A melhora rpida com a retirada das substncias. Necessidade de ateno mdica se persistirem Menos freqentes: efeito anticolinrgico, sndrome da secreo inadequada do hormnio antidiurtico (levando diminuio na produo de urina); viso turva; estimulao do SNC (mioclonias durante o sono, inquietao ou agitao, dificuldades no sono) mais freqente com tranilcipromina; disfuno sexual (anorgasmia em homens e mulheres, alteraes ejaculatrias, raramente impotncia masculina); sonolncia (mais freqente com fenelzina e isocarboxazida); cefalia leve sem aumento da presso arterial; aumento de apetite e peso relacionado fissura por carboidratos; aumento da sudorese; hipotenso ortosttica; vertigens, tontura, cansao ou fraqueza leve; abalos musculares ou tremores. Raros: anorexia; calafrios; constipao; boca seca. Interaes medicamentosas Na tabela 2 esto descritas as principais interaes entre IMAOs e outros medicamentos.7 Pelo fato de os IMAOs inibirem a MAO de forma permanente, necessrio adotar dieta pobre em tiramina, aminocido precursor de catecolaminas, de modo a evitar uma crise hipertensiva potencialmente fatal. Sintomas da crise hipertensiva Cefalia intensa, palpitaes, dor torcica intensa, dilatao das pupilas, taquicardia ou bradicardia, aumento da fotossensibilidade, pode haver aumento da sudorese, febre ou sensao de frio, pele viscosa, nusea ou vmitos, rigidez de nuca. Existem relatos de hemorragia intracraniana (algumas vezes fatal) em conseqncia das crises hipertensivas. Palpitao ou cefalia freqente constituem sintomas prodrmicos da reao hipertensiva. No anexo 1 encontra-se a lista de alimentos e medicamentos proibidos utilizada no Grupo de Doenas Afetivas do Instituto de Psiquiatria do Hospital das Clnicas da Faculdade de Medicina da Universidade de So Paulo (Gruda-IPQ HCFMUSP).8 Antidepressivos Tricclicos (ADTs) Mecanismo de ao O mecanismo de ao comum aos antidepressivos tricclicos em nvel pr-sinptico o bloqueio de recaptura de monoaminas, principalmente norepinefrina (NE) e serotonina (5-HT), em menor proporo dopamina (DA). Aminas tercirias inibem preferencialmente a recaptura de 5-HT e secundrias a de NE (tabela 3). Atualmente se considera no haver diferenas significativas quanto seletividade do bloqueio de recaptura pr-sinptico.3 A atividade ps-sinptica varia de acordo com o sistema neurotransmissor envolvido e geralmente responsvel pelos efeitos colaterais. Os ADTs bloqueiam receptores muscarnicos (colinrgicos), histaminrgicos de tipo 1, a2 e b-adrenrgicos, serotonrgicos diversos e mais raramente dopaminrgicos (tabe-
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Tabela 2 Interaes medicamentosas - IMAOs Medicamentos Anticolinrgicos Antidepressivos Interao Potencializao dos efeitos A associao, quando indicada, deve respeitar algumas regras: incio simultneo e emprego de doses menores. Risco menor: amitriptilina, nortriptilina. Risco considervel: imipramina, clomipramina, inibidores seletivos de recaptao de serotonina Reserpina: excitao autonmica, agitao, hipertenso;Clonidina: hipertenso. Tiazdicos: potencializao de efeitos hipotensores. Guanetidina: inibio dos efeitos anti-hipertensivos Crises hipertensivas com bebidas ricas em tiramina ( ver lista de cuidados especiais) Pode haver potencializao do efeito hipoglicemiante de insulina e hipoglicemiantes contendo sulfoniluria Hipertenso, agitao, febre, convulses, coma Cuidado com suplementaes que contenham tirosina O uso de fenelzina pode levar a apnia prolongada Delirium, mioclonias, hipomania
Anti-hipertensivos lcool Agentes hipoglicemiantes Aminas simpatomimticas Suplementao diettica Succinilcolina Triptofano
Fontes: Ciraulo DA, Shader RI, Greenblatt DJ, Creelman W. Drug interaction in psychiatry. 2nd edition, Baltimore (Maryland), 1995. United states pharmacopeial. Dispensing information (USP-DI). Drug information for the health care professional. 19th edition. Massachussetts (USA): Micromedex Inc., 1999.
la 3). Essas aes no se correlacionam necessariamente com efeito antidepressivo, mas com efeitos colaterais (tabela 4). O bloqueio do receptor 5-HT1 contribuiria para o efeito teraputico.2 Contudo, esta ao aguda dos antidepressivos no sistema de transmisso monoaminrgica, por si s, no explicava a demora para o incio da ao antidepressiva, observvel clinicamente aps duas semanas de uso. Estudos recentes das vias receptoras pssinpticas e de mensageiros secundrios, assim como da expresso gentica, podem desempenhar papel importante na elucidao das mudanas que ocorrem a longo prazo no funcionamento cerebral resultante da utilizao crnica de antidepressivos.2 Embora o mecanismo de ao exato no tenha sido totalmente elucidado, sabe-se que os ADTs promovem agudamente aumento na eficincia da transmisso monoaminrgica (e possivelmente GABArgica), envolvendo os sistemas noradrenrgico e serotoninrgico atravs do aumento na concentrao sinptica de norepinefrina e serotonina por bloqueio de recaptura.3 Cronica-
mente os ADTs dessensibilizam receptores b1 adrenrgicos, serotonrgicos 5-HT2 e provavelmente 5-HT1A no sistema nervoso central. Sistemas mensageiros secundrios esto envolvidos nessas mudanas.3 AMP cclico, clcio, diacilglicerol e fosfolpides estimulam a fosforilao de quinases proteicas, possivelmente envolvidas na sntese de catecolaminas. Podem aumentar a ligao de protena G a receptores subseqentemente dessensibilizados, exercendo ao reguladora no receptor. Os hormnios (como estradiol e progesterona) so substncias tambm implicadas na alterao da sensibilidade ou no nmero de receptores pelos ADTs, interferindo na capacidade de ligao da imipramina ao hipotlamo.3 A ao antienurtica do hidrocloridro de imipramina no est estabelecida. Acredita-se que esteja associada com o efeito anticolinrgico da imipramina. O efeito antiobsessivo da clomipramina talvez se correlacione com a inibio da recaptura de serotonina e conseqente subsensiblizao compensatria dos
Tabela 3 - Efeito dos antidepressivos no bloqueio de receptores Drogas Amitriptilina Desipramina Doxepina Imipramina Nortriptilina Protriptilina Trimipramina Amoxapina Maprotilina Trazodona Fluoxetina Fluvoxamina Clomipramina Bupropion Ach +++ + + + + +++ + + + 0 0 0 + 0 alfa-1 +++ + +++ + + + + + + + 0 0 + 0 H1 + + +++ + + + +++ + + +/0 0 + 0 5-HT1 5-HT2 +/0 +/0 +/0 0 +/0 + 0 0 0 0 + +/+ + + + + +++ +/+ +/0 + 0
Tabela 4 - Efeitos colaterais relacionados ao bloqueio de receptores Anticolinrgicos boca seca vista turva aumento da presso ocular reteno urinria taquicardia constipao ganho de peso confuso disfunes sexuais 5-HT2 rgicos fadiga tontura alteraes de sono irritabilidade ganho de peso hipotenso disfunes sexuais Histaminrgicos sonolncia sedao fadiga tontura nusea ganho de peso hipotenso Potencializao de drogas depressoras centrais
alfa-1 adrenrgicos hipotenso postural taquicardia reflexa nariz entupido tontura disfuno ertil e ejaculatria Vertigens Tremores
Receptores: Ach = colinrgicos; alfa 1 = alfa adrenrgicos; H = histamnicos tipo 1;5-HT1 = serotonrgicos tipo 1; 5-HT2 = serotonrgicos tipo 2; 0 = sem efeito; +++ = efeito acentuado
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Anexo 1 - Lista de cuidados para pacientes tomando IMAOS: Orientaes dietticas para pacientes tomando IMAOs CUIDADOS PARA PACIENTES TOMANDO PARNATE OU STELAPAR (No 1 ou No 2) OU NARDIL. So medicamentos para o tratamento de episdios depressivos e de ansiedade. Seu efeito teraputico depende da inibio de uma enzima chamada monoaminooxidase. A inibio desta enzima faz com que os pacientes que tomam estes medicamentos precisem tomar alguns cuidados em relaes a alimentao e a ingesto de outros medicamentos. Existe uma substancia chamada TIRAMINA, presente em vrios alimentos, que provoca aumento sbito da presso arterial. A tiramina normalmente destruda no organismo pela enzima monoaminooxidase e no causa problemas. Se algum que esta tomando PARNATE ,STELAPAR No 1 E No 2 ou NARDIL come algum alimento rico em TIRAMINA pode ter uma crise de presso alta. Para evitar que isto acontea, siga as orientaes abaixo relacionadas. Tomando estes cuidados, PARNATE e NARDIL so medicamentos seguros e eficazes. Alimentos: 1. Queijos proibidos: Todos os queijos maturados ou envelhecidos. Comidas preparadas com estes queijos, tais como pizza, lasanha, fondue, etc. Queijos permitidos: Queijos processados: prato, minas, requeijo, ricota, queijo cremoso, mussarela, desde que sejam frescos. Todos os laticnios que tenham sido armazenados adequadamente (iogurte, creme de leite, sorvete). 2. Carnes, Peixes e aves proibidas: Frios embutidos, defumados ou que sejam conservados fora da geladeira (salame, mortadela, pastrami, salsichas, paio, lingia, etc.). Carne de sol, carne seca (ingredientes da feijoada). Carnes, peixes e aves conservados de modo inadequado. Cuidado com fgado (de qualquer tipo de animal): para come-lo tenha certeza que fresco. Carnes, peixes e aves permitidas: Produtos industrializados ou empacotados desde que sejam frescos (salsicha para cachorro quente, frango). 3. Frutas e vegetais proibidos: Fava e doce de casca de banana. Frutas e vegetaispermitidos: Banana e todos os demais. 4. Bebidas alcolicas proibidas: Chope Bebidas alcolicas permitidas: Duas latas ou garrafas de cerveja (incluindo cerveja sem lcool) ou quatro clices de vinho tinto ou branco por dia,. O vinho tinto pode causar dor de cabea no necessariamente relacionada com aumento de presso arterial. 5. Comidas variadas proibidas: Extrato de levedura concentrada, chucrute, molho de soja (shoyu) e outros alimentos ou condimentos de soja. Comidas variadas permitidas: Outros tipos de levedura (por exemplo, de cerveja), leite de soja. Medicamentos proibidos: 1. Antidepressivos como: Tryptanol , Tofranil , Anafranil , Prozac , Deprax , Aropax , Zoloft , Efexor , e outros. (exceto: Aurorix). 2. Dolantina , cocana, inibidores do apetite, anfetaminas e outros estimulantes. 3. Medicamentos para gripe, descongestionantes em comprimidos e em sprays para o nariz, xaropes para tosse e remdios para asma. 4. Anestsicos locais com adrenalina. Medicamentos permitidos: Aspirina , AAS , Tylenol , Buferin , Novalgina , Dipirona , Rinosoro , Iodepol . Em caso de dvida, consulte seu mdico. Os cuidados devem ser mantidos por 15 dias aps a interrupo do PARNATE ou do NARDIL. Isto porque a inibio da enzima monoaminooxidase continua por duas semanas. Aps este perodo de tempo, a dieta estar liberada. Se por algum descuido voc comer algum alimento proibido e no sentir nenhuma reao negativa, no se sinta liberado (a). A quantidade de TIRAMINA varia muito de amostra de alimento e, em outra ocasio, se voc comer o mesmo tipo de alimento, mas se seu contedo de TIRAMINA for elevado, isto poder provocar uma crise de presso alta. Os sintomas de uma crise de presso alta so: dor de cabea forte, palpitaes, pulso acelerado, suor intenso, sensao de calor na face, tontura, sensao de desmaio, rigidez no pescoo, nusea, vmitos e ate convulses. Se estes sintomas ocorrerem contate seu mdico e procure imediatamente um pronto socorro.
Fonte: Melo M, Moreno RA. Inibidores da monoaminooxidase (IMAOs): Qual a melhor dieta?. Boletim de Transtornos Afetivos e Alimentares 1998, 3:4-5.
subtipos de receptores serotonrgicos. No transtorno do pnico, os estudos sugerem prejuzo no funcionamento do sistema nervoso autnomo, que causa liberao excessiva de norepinefrina do locus ceruleus. Pensa-se que os ADTs diminuam a taxa de disparo do locus ceruleus por regulao na funo de receptores a2 e badrenrgicos e no turnover de noradrenalina. A ao antinevrlgica dos ADTs no est necessariamente relacionada melhora da depresso. A analgesia pode ser mediada por mudanas na concentrao central de monoaminas, particularmente serotonina, alm do efeito direto ou indireto dos ADTs nos sistemas opiides endgenos. Na lcera pptica, os ADTs so eficazes na melhora da dor e ajudam na cicatrizao completa pela sua capacidade de bloquear receptores H2 nas clulas parietais e pelo efeito sedativo e anticolinrgico. Na bulimia nervosa parece haver efeito independente da melhora da depresso. O mecanismo de ao envolvido na incontinncia urinria pode incluir atividade anticolinrgica, resultando no aumento da capacidade vesical,
estimulao direta beta-adrenrgica e atividade agonista alfaadrenrgica, resultando em aumento do tnus esfincteriano e tambm por bloqueio central de recaptao.9 Outras aes dos ADTs incluem efeito anticolinrgico perifrico e central devido potente e elevada afinidade de ligao por receptores muscarnicos; efeito sedativo pela forte afinidade de ligao por receptores histamina H1 e hipotenso ortosttica devida a bloqueio alfa-adrenrgico. Alm disto, os ADTs so agentes antiarrtmicos da classe 1A que, como a quinidina, em doses teraputicas diminuem moderadamente a conduo intraventricular e em doses elevadas podem causar bloqueio grave de conduo e arritmias ventriculares.9 Farmacocintica Os ADTs so bem absorvidos completamente pelo trato gastrintestinal, metabolizados em grande parte (55% a 80%) pelo efeito de primeira passagem, o pico plasmtico atingido mais rapidamente (1 a 3 horas) por aminas tercirias (como a
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amitriptilina) do que com aminas secundrias (desipramina e nortriptilina) que levam 4 a 8 horas para atingi-lo. So altamente lipoflicos, concentrando-se principalmente no miocrdio e em tecidos cerebrais, se ligam a protenas plasmticas e sofrem metabolismo primariamente heptico. Muitos ADTs apresentam farmacocintica linear, isto , mudanas na dose levam a alterao proporcional no nvel plasmtico. A vida mdia de eliminao varia ( por exemplo, imipramina de 4 a 34 horas, amitriptilina de 10 a 46, clomipramina de 17 a 37 e nortriptilina de 13 a 88) e o estado de equilbrio atingido em cerca de 5 dias. A farmacocintica pode variar entre os sexos e a concentrao pode diminuir antes da menstruao.5 Durante a gestao possvel utilizar ADTs, evitando-se preferencialmente no primeiro trimestre. Amitriptilina, clomipramina, desipramina e nortriptilina so antidepressivos que em estudos de reproduo em animais mostraram algum efeito adverso no feto e com os quais no h estudos adequados e bem controlados em humanos. Contudo, no h relatos de associao significativa entre ADTs e malformaes congnitas descritos at o momento, mesmo no primeiro trimestre.5,9 Os ADTs devem ser suspensos duas semanas antes do parto, a fim de evitar problemas cardacos, irritabilidade, desconforto respiratrio, espasmos musculares, convulses ou reteno urinria em neonatos.9 Mulheres lactantes podem tomar ADTs, preferencialmente imipramina e amitriptilina, mas tambm nortriptilina e clomipramina. A maprotilina deve ser evitada pela sua meiavida longa.9 Efeitos colaterais Anticolinrgicos: associados ao bloqueio muscarnico, so os mais freqentes e sua intensidade declina com o passar do tempo ou reduo do antidepressivo. So eles: boca seca (recomenda-se estimular higiene bucal freqente), viso turva (por dificuldade de acomodao visual), obstipao (em idosos h risco de leo paraltico) e reteno urinria. Cardiovasculares: aumento da freqncia cardaca, achatamento da onda T, raramente prolongamento do intervalo PR e aumento do complexo QRS, dose-dependentes e observados em concentraes plasmticas acima dos nveis teraputicos; hipotenso postural (idosos devem ser orientados e monitorados pelos riscos de quedas e nestes casos a nortriptilina estaria mais indicada);10 as propriedades antiarrtmicas quinidina-smile dos ADTs favorecem seu uso em pacientes com extrassstoles ventriculares. Neurolgicos: tremores de mos, sedao (principalmente amitriptilina e maprotilina), latncia para lembrar, mioclonias, parestesias, dificuldade para encontrar palavras e gagueira, agitao e hiperestimulao paradoxal, estados confusionais podem ocorrer em idosos, raramente convulses (doses elevadas, aumento rpido, principalmente com maprotilina e clomipramina), movimentos coreoatetides e acatisia. Os pacientes devem ser orientados para no operar mquinas perigosas, dirigir veculos, caso sonolentos, e evitar consumo de lcool. Metablicos e endcrinos: aumento da secreo de prolactina, mas galactorria e amenorria secundria so raras. Outro efeito raro a hiponatremia da sndrome de secreo inadequada do hormnio antidiurtico, descrita com amitriptilina e clomipramina. Reaes cutneas: exantemas, urticria, eritema multiforme,
dermatite esfoliativa e fotossensibilidade; ocorrem em 2% a 4% dos pacientes nas duas primeiras semanas de tratamento. Gastrintestinais: raramente ocorrem alteraes de funo heptica. Outros efeitos colaterais no menos importantes se referem queles que podem ser confundidos com a prpria sintomatologia depressiva. Esto includos neste item: ganho de peso, associado ou no preferncia por carboidratos, principalmente com amitriptilina e imipramina; disfunes sexuais (reduo da libido, retardo ou inibio ejaculatria e inibio do orgasmo); alteraes do sono (pesadelos, alucinaes hipnaggicas e hipnopmpicas). Aumento de ansiedade e sndrome tricclica precoce podem ocorrer nos primeiros dias de tratamento, principalmente em pacientes com ataques de pnico, e melhoram com associao de benzodiazepnicos. Dificuldades de memria so mais comuns em idosos e no curso do tratamento profiltico. Os efeitos colaterais dos ADTs e sua relao com o bloqueio de receptores esto resumidos na tabela 5. Contra-indicaes: Os ADTs esto contra-indicados no glaucoma de ngulo fechado. Efeitos na conduo cardaca normalmente no apresentam significado clnico, mas os ADTs so contra-indicados em bloqueios de ramo esquerdo, bloqueio AV total, alteraes na conduo intracardaca e infarto agudo do miocrdio. O eletrocardiograma constitui um mtodo sensvel e deve ser solicitado quando se suspeita de alteraes cardacas e em pacientes acima de 50 anos. Sndrome de abstinncia ou de descontinuao: Em um pequeno grupo de pacientes a interrupo abrupta de ADTs, principalmente aps tratamento prolongado, acompanhada de uma sndrome de abstinncia que ocorre nas primeiras 48 horas aps a suspenso do antidepressivo. Os sintomas podem estar relacionados a um efeito rebote de hiperatividade colinrgica. Clinicamente a sndrome se caracteriza por sintomas de mal-estar geral, alteraes gastrintestinais (nuseas, vmitos, diarria), ansiedade, irritabilidade, insnia, sonhos vvidos, movimentos parkinsonianos ou acatisia. Podem ocorrer ataques de pnico, arritmias cardacas, delirium e menos freqentemente agitao. Recomenda-se a diminuio gradativa da medicao ao longo de algumas semanas. O esquema seguido no Gruda-IPq HCFMUSP consiste na retirada imediata de 50 % da dose e de 25 % a cada dois dias do restante.11 Intoxicao (superdosagem): Caracterizada por confuso, convulses, alteraes de concentrao, sonolncia grave, alargamento de pupilas, alterao da freqncia cardaca, febre, alucinaes, inquietao ou agitao, respirao curta ou difcil, cansao e fraqueza intensa e vmitos. O tratamento da intoxicao consiste em diminuio da absoro (esvaziamento gstrico com lavagem), aumento da eliminao (administrao de pasta de carvo ativado seguida de estimulao catrtica), e tratamento especfico das intercorrncias cardiopulmonares.9 Interaes medicamentosas Interaes medicamentosas de significativa importncia entre antidepressivos tricclicos e outros medicamentos comumente utilizados em idosos:7 Analgsicos: os ADTs possuem efeito antilgico, permitindo que doses menores de analgsicos sejam empregadas.
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Tabela 5 - Perfil farmacolgico de sertralina, fluoxetina, fluvoxamina, paroxetina e citalopram parmetro Meia-vida Atividade metablitos sertralina fluoxetina 26 h Fluoxetina: 5 d Norfluoxetina:15 d 15,6 h ( crnico) Sem inibio de Inibio da recaptao recaptao, leve e de isoenzimas inibio de isoenzimas 7 dias 6-8 semanas (maior em idoso) Leve Mnima Mnima Mnima substancial mnima leve leve Fluvoxamina 10 h (agudo) 21 h ( crnico) Sem inibio de recaptao, minima inibio isoenzimas 7 dias (maior em idosos) Leve Substancial Moderada Substancial Paroxetina 10 h (agudo) Sem inibio recaptao; inibio isoenzimas desconhecida 7 dias (maior em idosos) substancial Mnima(?) ? ? Citalopram 33 h Sem inibio recaptao, leve inibio isoenzimas 7-14 (maior em idosos) Leve Leve ? Mnima
steady-state Inibio isoenzimas CYP2D6 CYP1A2 CYP3A3/4 CYP2C19
Fonte: Goodnick PJ, Goldstein BJ. Selective serotonin reuptake inhibitors in affective disorders 1: Basic pharmacology . J Psychopharmacol 1998; 12(3 suppl B): S3-S20.
Anestsicos: a administrao de halotano e pancurnio requer cautela pelo efeito anticolinrgico dos ADTs; recomenda-se o uso de relaxantes musculares sem efeitos vagolticos e simpatomimticos. Agentes anticolinrgicos: a administrao conjunta de ADTs e antiparkinsonianos pode levar potencializao de efeitos atropnicos. Sintomas de sndrome anticolinrgica podem ocorrer, tais como: ansiedade, agitao, desorientao, disartria, comprometimento de memria, alucinaes, mioclonias, convulses, taquicardia, arritmias, midrase, elevao da temperatura corporal, obstipao intestinal e reteno urinria. Anticoagulantes: relatos de casos isolados sugerem cuidados na interao entre anticoagulantes e antidepressivos tricclicos, especialmente no que se refere anlise do tempo de protrombina em pacientes que recebem tratamentos combinados. Anticonvulsivantes: a carbamazepina pode aumentar o metabolismo de imipramina, doxepina e amitriptilina, reduzindo em 42% a 50 % os nveis plasmticos; ADTs reduzem o limiar convulsgeno e podem comprometer o efeito de barbitricos; os nveis plasmticos da fenitona podem ser elevados pela imipramina, mas no por nortriptilina ou amitriptilina. Anti-hipertensivos: a guanetidina no deve ser utilizada em pacientes que fizerem uso de antidepressivos bloqueadores de recaptao de norepinefrina; a clonidina tambm deve ser evitada; metildopa e diurticos tiazdicos podem ser empregados, evitando hipotenso e hipocalemia; verapamil e diltiazem podem inibir a metabolizao de imipramina por interao no sistema citocromo P450, podendo ser necessrio reduzir a dose do antidepressivo. Bloqueadores histamnicos H2: a cimetidina pode inibir a metabolizao heptica de ADTs, elevando nveis sricos e risco de toxicidade; ela pode aumentar a biodisponibilidade de imipramina, porm no de nortriptilina; suspender a cimetidina do paciente em uso crnico de ADTs pode reduzir os nveis sricos teraputicos; sugere-se monitorao plasmtica ao introduzir e retirar cimetidina. Levodopa: a associao pode ter efeito sinrgico nos sistemas colinrgicos e catecolaminrgicos, aumentando efeitos colaterais. Quinidina: associao com desipramina pode aumentar os nveis sricos e o risco de toxicidade. Reserpina: a reserpina depleta agudamente monoaminas
intraneuronais; a associao pode levar a efeitos colaterais como diarria, vasodilatao cutnea ou mesmo sintomas maniformes; recomenda-se cuidado nesta combinao. Aminas simpatomimticas: a administrao de noradrenalina ou outras aminas simpatomimticas em pacientes recebendo ADTs pode levar a efeito sinrgico, aumentando o tnus simptico. Antidepressivos inibidores seletivos da recaptao de serotonina (ISRSs) Os ISRSs, citalopram, fluoxetina, fluvoxamina, paroxetina e sertralina so o resultado de pesquisa racional para encontrar medicamentos to eficazes quanto os ADTs, mas com poucos problemas de tolerabilidade e segurana. Os ISRSs inibem de forma potente e seletiva a recaptao de serotonina, resultando em potencializao da neurotransmisso serotonrgica. Embora compartilhem o principal mecanismo de ao, os ISRS so estruturalmente distintos com marcadas diferenas no perfil farmacodinmico e farmacocintico. A potncia da inibio de recaptao da serotonina variada, assim como a seletividade por noradrenalina e dopamina. Sertralina e paroxetina so os mais potentes inibidores de recaptao.12 A potncia relativa da sertralina em inibir a recaptao de dopamina a diferencia farmacologicamente dos outros ISRSs. A afinidade por neuroreceptores, tais como sigmal, muscarnicos e 5-HT2c, tambm difere muito. Mais ainda, a inibio da sintetase xido-ntrica pela paroxetina e possivelmente por outros ISRSs, pode ter efeitos farmacodinmicos significativos. Citalopram e fluoxetina so misturas racmicas de diferentes formas quiral que possuem perfis farmacodinmico e farmacocintico variados. Fluoxetina possui metablito de ao prolongada e farmacologicamente ativo. Os ISRSs tambm possuem perfis farmacocinticos variados, que incluem meia vida, farmacocintica linear versus no linear, efeito da idade na sua depurao e no seu potencial de inibir isoenzimas metabolizadoras de medicamentos do citocromo P450 (CYP). Estas diferenas farmacolgicas e farmacocinticas sustentam as diferenas clnicas cada vez mais importantes dos ISRSs.12 Farmacocintica Embora todos os ISRSs apresentem o mesmo mecanismo de ao, as diferenas entre as estruturas moleculares fazem com que os diferentes compostos apresentem perfis farmacocinticos diversos (tabela 5). Todos os ISRSs apresentam alta ligao
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proteica (fluvoxamina e citalopram em menor grau). A fluoxetina a nica que apresenta metablito com atividade clnica significativa (inibio da recaptao de serotonina e inibio de isoenzimas do citocromo P 450) , a norfluoxetina. A meia-vida prolongada da fluoxetina e da norfluoxetina e o tempo necessrio para se atingir o estado de equilbrio apresentam significado clnico, como a maior latncia para o incio da ao antidepressiva.12 As concentraes plamticas de sertralina e citalopram so proporcionais s doses administradas (farmacocintica linear), o que no ocorre com fluoxetina, paroxetina e fluvoxamina, cuja farmacocintica no linear. Estes ISRSs diminuem seu metabolismo por ao inibitria dose-dependente das isoenzimas do citocromo P450 (CYP), o que significa que aumentos na dose administrada de fluoxetina, paroxetina e fluvoxamina levam a aumentos desproporcionais nos nveis plasmticos, meias-vidas e possivelmente efeitos colaterais.12 Os ISRSs so rapidamente absorvidos, sofrem menos efeito do metabolismo de primeira passagem, se ligam fortemente a protenas plasmticas, todos (em menor proporo fluvoxamina) deslocam outras drogas da ligao proteica, aumentando seu nvel plasmtico. Metabolizados primariamente pelo fgado, todos os ISRSs afetam as enzimas metabolizadoras do citocromo P-450 (em menor proporo sertralina) e podem comprometer o metabolismo de outras drogas metabolizadas por este sistema. Tem-se demonstrado que fluoxetina e paroxetina diminuem seu metabolismo com o tempo. O pico plasmtico da sertralina aumenta 30% quando o medicamento ingerido com alimentos, pela diminuio do metabolismo de primeira passagem. Efeitos colaterais Em funo de sua ao seletiva, apresentam perfil mais tolervel de efeitos colaterais, existindo tambm diferenas entre os principais efeitos colaterais dos diferentes ISRSs. De forma geral, os efeitos colaterais mais freqentemente relatados so: gastrintestinais (nuseas, vmitos, dor abdominal, diarria), psiquitricos (agitao, ansiedade, insnia, ciclagem para mania, nervosismo), alteraes do sono, fadiga, efeitos neurolgicos (tremores, efeitos extrapiramidais), perda ou ganho de peso, disfunes sexuais, reaes dermatolgicas.13 Gastrintestinais: os efeitos anticolinrgicos da paroxetina podem levar a maior incidncia de obstipao intestinal em detrimento de diarria; por outro lado, alguns estudos sugerem maior incidncia de diarria com a sertralina em relao fluoxetina, e citalopram.13 Reaes dermatolgicas: mais freqentes com a fluoxetina. Freqentemente aparecem na forma de urticria, que pode estar acompanhada por febre, artralgia e eosinofilia.13 Efeitos psiquitricos: a fluoxetina parece estar mais relacionada ao aparecimento de efeitos colaterais como agitao, insnia, ansiedade, ciclagem para a mania e nervosismo. Entretanto, os outros ISRSs podem apresentar os mesmos efeitos com o emprego de doses mais elevadas. Alteraes de peso: a sertralina est associada a uma discreta perda de peso no incio do tratamento; a fluoxetina parece ser mais potente na inibio do apetite, com maior perda de peso no incio do tratamento; a paroxetina, ao contrrio, foi associada a ganho de peso, o que tambm foi relatado com o citalopram.
Disfuno sexual: o uso de ISRSs foi associado principalmente a retardo ejaculatrio em homens e anorgasmia em mulheres; a paroxetina est associada a uma maior incidncia desses efeitos colaterais, o que poderia ser explicado por sua potncia na inibio da recaptao de serotonina e sua mnima atividade dopaminrgica. Sndrome serotonrgica: A seletividade de ao dos ISRSs, que explica a reduo no perfil de efeitos colaterais, pode, por outro lado, aumentar o risco de interao com outras substncias que afetem a transmisso serotonrgica, levando ao aparecimento de sintomas que so freqentemente descritos como sndrome serotonrgica. Os sintomas podem aparecer em casos de intoxicao por ISRSs ou mesmo com o emprego de doses teraputicas de substncias serotonrgicas associadas, como ADTs, IMAOs, ISRSs e ltio. Tambm podem ocorrer na substituio entre substncias, quando no se observa perodo de wash-out adequado para a total eliminao da substncia. Foram descritos: alteraes cognitivas e comportamentais (confuso, hipomania, agitao), do sistema nervoso autnomo (diarria, febre, diaforese, efeitos na presso arterial, nuseas e vmitos) e neuro-musculares (mioclonias, hiperreflexia, incoordenao e tremores). Sintomas de retirada (descontinuao): Os sintomas que aparecem na retirada dos ISRSs so clinicamente benignos, podem aparecer dentro de 1 a 10 dias aps a retirada da medicao (embora no caso da fluoxetina possam aparecer vrias semanas depois, em funo de seu perfil farmacocintico.), e persistir por at 3 semanas. Os sintomas mais freqentes so tonturas, vertigens, ataxia, sintomas gastrintestinais (nuseas e vmitos), sintomas gripais, distrbios sensoriais (parestesias), alteraes de sono (insnia, sonhos vvidos), e sintomas psquicos (irritabilidade, agitao, ansiedade). Assim como acontece com outras substncias psicoativas, estes sintomas podem ser o resultado de alteraes adaptativas que mais freqentemente envolvem o ajustamento de receptores para compensar a atividade farmacolgica da droga (efeito rebote). O aparecimento dos sintomas correlaciona-se com a queda nos nveis plasmticos dos ISRSs, o que explica sua maior incidncia na retirada de paroxetina e fluvoxamina do que durante a retirada de fluoxetina. Entretanto, a maior ocorrncia desses sintomas com a paroxetina pode ser explicada no apenas pelo perfil farmacocintico, mas tambm por seus efeitos anticolinrgicos.13 Cuidados a considerar em casos especiais Uso na gestao e lactao: no h evidncias de teratogenicidade em seres humanos. Foi relatada maior incidncia de partos prematuros com o uso de ISRSs no terceiro trimestre de gestao. Sintomas de abstinncia em neonatos, tais como tremores, irritabilidade, inquietao e nervosismo puderam ser observados (no caso da fluoxetina esto relacionados a nveis plasmticos de fluoxetina e norfluoxetina). A fluoxetina e o citalopram so distribudos para o leite materno em nveis teraputicos e seu uso em lactantes no recomendado. O lactente pode receber at 17% da dose materna de fluoxetina; com sertralina, paroxetina e fluvoxamina as concentraes encontradas so muito pequenas. Entretanto, deve-se pesar individualmente a relao risco/benefcio de seu uso.5,9 Para os demais ISRSs no h estudos conclusivos em humanos.
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Uso em hepatopatas: a reduo na metabolizao dos ISRSs em pacientes com comprometimento heptico pode implicar na necessidade de usar doses mais baixas. Pacientes com cirrose heptica alcolica apresentam depurao reduzida de fluoxetina, sertralina e fluvoxamina.5 Interaes medicamentosas Assim como o perfil farmacocintico, o potencial para interaes medicamentosas difere entre os vrios ISRSs. O principal mecanismo das interaes medicamentosas dos ISRSs envolve a inibio de diferentes isoenzimas do citocromo P450: CYP2D6, CYP3A3/4, CYP1A2, CYP2C9/10 e CYP2C195 (tabela 6). Alm dos ISRSs, outros compostos antidepressivos foram desenvolvidos e estudados a partir da dcada de 1980. Os antidepressivos de nova gerao apresentam um perfil reduzido de efeitos colaterais e interaes medicamentosas, constituindo importantes opes no tratamento de episdios depressivos. Entre os antidepressivos de nova gerao, descritos a seguir, esto includos: venlafaxina, nefazodona, trazodona, reboxetina, bupropion e mirtazapina. Inibidor seletivo de recaptura de 5-HT/NE (ISRSN) Venlafaxina Mecanismo de ao A venlafaxina e seu metablito ativo O-desmetilvenlafaxina (ODV) so inibidores seletivos da recaptao de serotonina e noradrenalina (ISRSNs), e apresentam fraca atividade como inibidores da recaptao de dopamina (clinicamente significativo apenas com doses elevadas). A potncia da inibio de recaptura de serotonina algo superior de recaptura de noradrenalina, ocorrendo em doses inferiores. A venlafaxina e o ODV no apresentam afinidade por receptores adrenrgicos alfa-1, receptores muscarnicos ou histamnicos e tambm no inibem a monoamino-oxidase. Alteram a sensibilidade de receptores beta-adrenrgicos aps dose nica, diferente de outros antidepressivos que levam dessensibilizao desses receptores aps doses repetidas.14, 15 Farmacocintica A venlafaxina rapidamente absorvida, sua biodisponibinidade de 45%, e a ingesto com alimentos retarda, porm no compromete sua absoro. A liberao da venlafaxina da formulao de liberao prolongada (XR) controlada pela membrana e independe do pH. Embora a absoro da formulao de liberao prolongada ocorra em ritmo mais lento e em concentraes plasmticas inferiores, o total absorvido o mesmo. A ligao proteica moderada (cerca de 30% para a venlafaxina e 40% para o ODV). A venlafaxina sofre metabolizao heptica com importante efeito de primeira passagem. O ODV formado por 0desmetilao pela isoenzima 2D6 do citocromo P450 (CYP2D6). Estudos in vitro evidenciam o envolvimento do CYP3A4 na metabolizao da venlafaxina na N-desmetil-venlafaxina (menos ativo que o ODV). Efeitos colaterais Os efeitos colaterais mais freqentemente relatados com o uso da venlafaxina so: nuseas, tonturas, sonolncia; com doses acima de 225 mg/dia podem aparecer sintomas como hipertenso, sudorese abundante, tremores.14 A hipertenso aparece como reDepresso - vol. 21 - maio 1999
sultado da inibio da recaptao de noradrenalina, desenvolvendo-se em cerca de 3% dos pacientes que fazem uso de 100 mg/ dia; 5% dos pacientes em uso de doses entre 101 e 200 mg/dia; 7% dos pacientes em uso de doses entre 201 e 300 mg/dia; e 13% dos pacientes em uso de doses acima de 300 mg/dia. Porm, em menos de 1% dos pacientes o tratamento deve ser interrompido por este motivo.9 A magnitude do aumento nos nveis da presso arterial de 2 mm/Hg com doses de 225 mg/dia e de 7,5 mm/Hg com doses de 375 mg/dia. O tratamento da hipertenso, quando necessrio, inclui o uso de drogas antidepressivas.14 Os efeitos colaterais na esfera sexual aparentam ser dose-dependentes e parece no haver desenvolvimento de tolerncia. Podem ser relatados diminuio da libido, anorgasmia, retardo ejaculatrio e impotncia.9 Cuidados a considerar em casos especiais No h estudos controlados em gestantes. Estudos com ratos e coelhos empregando doses superiores s teraputicas em at 12 vezes no evidenciaram efeitos teratognicos. No se sabe se a venlafaxina excretada no leite materno, porm no foram relatados problemas a este respeito. O uso em pacientes com doenas cardiovasculaes e hipertenso deve ser bem avaliado, uma vez que a induo de elevao nos nveis da presso arterial ou a hipotenso postural podem agravar condies pr-existentes. O metabolismo da venlafaxina est alterado em pacientes com comprometimento heptico e deve-se considerar reduo nas doses em at 50% no caso de comprometimento heptico grave ou moderado. A excreo da venlafaxina pode ser alterada em pacientes com comprometimento renal. Pacientes com comprometimento leve ou moderado devem receber 25% a 50% da dose. Pacientes em hemodilise devem receber 50% da dose, que deve ser administrada aps a sesso de dilise. Interaes medicamentosas As interaes medicamentosas de significado clnico esto descritas na tabela 7. Inibidores de recaptura de serotonina e antagonista alfa 2 (IRSAs) Nefazodona Mecanismo de ao A nefazodona, uma fenilpiperazina, embora estrutural e quimicamente relacionada trazodona, difere desta farmacologicamente. O mecanismo de ao da nefazodona se d por meio da inibio da captao neuronal de serotonina e noradrenalina. antagonista de receptores 5-HT2 e de receptores alfa-1 adrenrgicos.9 A administrao crnica de nefazodona leva dessensibilizao de receptores 5-HT2a, porm no de receptores beta-adrenrgicos, sugerindo que no iniba a captao de noradrenalina in vivo.14 Estudos in vitro no evidenciaram afinidade significativa por receptores alfa-2 adrenrgicos, 5-HT1a, colinrgicos, dopaminrgicos, histamnicos, benzodiazepnicos, GABArgicos.14, 9 Promove subsensibilizao de receptores betaadrenrgicos.5 Farmacocintica A nefazodona absorvida rapidamente; a ingesto com alimentos retarda a absoro e reduz a biodisponibilidade em cerca de 20%. Sua biodisponibilidade ab- soluta baixa (20%
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Tabela 6 - Interaes farmacolgicas dos antidepressivos ISRS Medicamento Anorexgenos Antiarrtmicos Antibiticos Anticonvulsivantes Exemplos Fenfluramina, dextro-fenfluramina, fenteramina Propafenona, flecainida eritromicina Barbitricos Carbamazepina, fenitona Interao efeitos Aumento de efeitos serotonrgicos. Relato de casos de mania e psicoses na combinao. Aumento do nvel plasmtico de antiarrtmicos devido a inibio do metabolismo Aumento do nvel plasmtico de citalopram devido a inibio do metabolismo via CYP 3A4 Inibio do metabolismo de barbitricos por fluoxetina;diminuio dos nveis plasmticos de ISRS devido induo enzimtica Aumento no nvel plasmtico de carbamazepina ou fenitona por inibio do metabolismo com fluoxetina e fluvoxamina; elevao no nvel de fenitona por sertralina. Diminuio nos nveis plasmticos de ISRS; vida mdia da paroxetina reduzida em 28% Aumento de nusea com fluvoxamina e carbamazepina. Aumento no nvel de valproato (> 50%) com fluoxetina. Valproato pode aumentar o nvel plasmtico de fluoxetina Perda do controle anticoagulante com fluoxetina dados contraditrios. Aumen to de 65 % no nvel plasmtico de warfarin com fluvoxamina e paroxetina; aumento de sangramento. Aumento da razo protrombina ou na resposta INR com paroxetina e sertralina Elevao do nvel plasmtico de tricclicos com fluoxetina, fluvoxamina e paroxetina devido a liberao da frao ligada a protenas e por inibio do metabolismo oxidativo; pode ocorrer com doses elevadas de sertralina Aumento no nvel de desipramina (aproximadamente 50 %) com citalopram Efeito aditivo em depresso resistente. Aumento do efeitos serotonrgicos Casos relatados de sndrome hipermetablica (serotonrgica) e morte. Sugerese esperar 5 semanas na troca. Aumento no nvel de tranilcipromina (aproxima damente 15%) relatado com paroxetina Efeito aditivo em depresso resistente; cuidado com a sndrome serotonrgica Efeito aditivo em depresso resistente. Bupropion pode reverter as disfunes sexuais dos ISRS. Casos de ansiedade, pnico, delirium e mioclonias tm sido relatados com fluoxetina devido inibio do metabolismo do bupropion (via CYP 3A4 e 2D6), competio pela ligao protica e efeito farmacolgico aditivo. Aumento no nvel de citalopram devida inibio metablica via CYP 3A4 Relato de casos de sintomas cardacos incluindo taquicardia sinusal intermiten te, contrao atrial prematura, respirao curta e hipotenso ortosttica com fluvoxamina e fluoxetina; quedas devido inibio do metabolismo do antihistamnico levando a acmulo de compostos parentes e resultando em efeitos cardacos (loratidina, certirizina e fexofenadina so considerados seguros) Aumento no nvel de neurolpticos (mais do que 100% relatado com haloperidol e fluvoxamina ou fluoxetina) (2 a 7 vezes com clozapina e fluvoxamina, 76% com fluoxetina e 40 50% com paroxetina e sertralina); podem piorar os efeitos extrapiramidais e a acatisia, especialmente se o antidepressivo adicionado logo no curso da medicao neurolptica. Pode ser til para sintomas negativos da esquizofrenia. Efeito somatrio em TOC Podem potencializar o efeito anti-obssessivo. O efeito ansioltico da buspirona pode ser antagonizado. Aumento no nvel de buspirona (3 vezes) por fluvoxamina. Aumento no nvel de alprazolam, bromazepam e diazepam por fluvoxamina e fluoxetina devido a inibio do metabolismo; pequena diminuio (13%) na depurao de diazepam foi relatada com sertralina. Aumento de sedao e prejuzo psicomotor e memria Diminuio da frequncia cardaca e sncope (efeito aditivo) foi relatado Aumento de efeitos colaterais, letargia e bradicardia com fluoxetina e fluvoxamina devido a diminuio do metabolismo de beta bloqueadores (aumento de 5 vezes no nvel de propranolol com fluvoxamina). Aumento no nvel de metoprolol (100%) com citalopram Aumento na concentrao de serotonina em stios ps sinpticos; aumento no incio na resposta teraputica. Aumento na vida mdia do pindolol (aproximada mente 28%) com fluoxetina; aumento no nvel plasmtico com paroxetina devido inibio do metabolismo via CYP 2D6 Aumento no nvel plasmtico de benztropina com paroxetina Aumento nos nveis de cafena com fluvoxamina devido a inibio do metabo lismo via CYP 1A2; a vida mdia aumenta de 5 a 31 horas. Aumento do nervosismo e insnia Aumento de efeitos colaterais (cefalia, rubor, edema) devido inibio na depurao de bloqueadores de canal de clcio por fluoxetina Bradicardia em combinao com fluvoxamina
Valproato, cido valprico, divalproex
Anticoagulantes
Warfarin
Antidepressivos
Amitriptilina, desipramina, imipramina, trazodona
IMOAs irreversveis
Clomipramina, trazodona Fenelzina, tranilcipromina
RIMA ISRD
Moclobemida Bupropion
Antifngicos Antihistamnicos
Cetoconazol, itraconazol Terfenadina, astemizol
Antipsicticos
Clorpromazina, flufenanzina, haloperidol, pimozide, clozapina, risperidona, olanzapina
Ansiolticos Buspirona Benzodiazepnicos Alprazolam, diazepam, bromazepam
Beta bloqueadores
Propranolol, metoprolol
Pindolol
Benztropina Cafena
Bloqueadores de canal de clcio
Nifedipina, verapamil Diltiazen
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Tabela 6 (continuao) Cimetidina Cisaprida
Claritromicina Depressores do SNC
lcool, antihistamnicos Hidrato de cloral
Ciclobenzaprina ciproheptadina Digoxina Diidroergotamina Ginkgo biloba Suco de toronja Insulina Ltio
L-triptofano IMAO - B Narcticos L-deprenil (selegilina) Codena, oxicodona, hidrocodona Pentazocina, tramdol Dextrometorfan Metadona Morfina, fentanil Omeprazol Prociclidina Inibidor de protease
Ritonavir
Fumo - tasbagismo Estimulantes Sulfoniluria Agentes antidiabetes Sumatriptan, zolmitriptan Tacrina Teofilina via Drogas tireoideanas Zolpidem
Anfetamina, metilfenidato, pemoline Glyburida, tolbutamida
Triiodotironina (T3-liotironina)
Inibio do metabolismo e aumento nos nveis de sertralina (aproximadamente 25%) e paroxetina (aproximadamente 50%) Interao com fluoxetina, fluvoxamina e nefazodona; inibio do metabolismo de cisaprida via CYP 3A4 resultando em aumento nos nveis da droga me com possvel efeito cardiovascular Relato de caso de aumento nos nveis de fluoxetina com delirium Potencializao do efeito depressor do SNC; risco baixo.A taxa de absoo de fluvoxamina aumenta com etanol Aumento de sedao e efeitos colaterais com fluoxetina devido inibio do metabolis mo de hidrato de cloral Aumento dos efeitos colaterais da ciclobenzaprina com fluoxetina devido a inibio do metabolismo Relato de reverso do efeito antidepressivo e antibulmico da fluoxetina e paroxetina Diminuio no nvel de digoxina em 185 relatada com paroxetina Aumentodo efeito serotoninrgico com o uso intravenoso EVITE. Uso oral, retal ou subcutneo pode ser feito com monitorizao Possvel aumento de petquias e sangramentos devido a combinao do efeito antihemostase Diminuio no metabolismo de fluvoxamina e sertralina resultando em aumento nos nveis plasmticos Relato de aumento de sensibilidade insulina Aumento do efeito serotoninrgico. Relato de mudanas no nvel e na depurao de ltio. Cuidado com fluoxetina e fluvoxamina; neurotoxicidade e convulses relatadas. Aumento do tremor e nusea relatados com sertralina e paroxetina. Efeito antidepressivo aditivo em depresso resistente Pode resultar em toxicidade central e perifrica; sndrome hipermetablica (serotonrgica) Casos de sndrome serotonrgica, hipertenso e mania quando combinado com fluoxetina Diminuio do efeito analgsico com fluoxetina e paroxetina devido inibio do metabolismo da substncia ativa morfina, aximorfona e hidromorfona, respectivamente Relatos de toxicidade excitatria (serotonrgica) com fluoxetina, e pentazocina; com paroxetina, sertralina e tramadol Relatadas alucinaes visuais com fluoxetina Elevao no nvel de metadona de 10 a 100% com fluvoxamina Aumento de analgesia Aumento no nvel de citalopram devido a inibio do metabolismo via CYP 2C19 Aumento no nvel de prociclidina com paroxetina (aproximadamente 40%) Aumento no nvel de sertralina devido competio pelo metabolismo; aumento moderado no nvel de fluoxetina e paroxetina. Efeitos colaterais cardacos e neurolgi cos relatados com fluoxetina devido elevao no nvel de ritonavir (aumento de 19% AUC) Aumenta o metabolismo de sertralina em 25% via CYP 1A2 Potencializao do efeito na depresso. Distimia e TOC, em pacientes com comorbidade de transtorno de dficit de ateno e hiperatividade Aumento de hipoglicemia relatada em diabticos. Aumento no nvel de tolbutamida devido reduo (at 16%) na depurao com sertralina Possvel aumento de efeitos serotonrgicos; exacerbao de enxaqueca relatado na combinao Aumento no nvel de tacrina com fluvoxamina; pico plasmtico aumenta at 5 vezes e dimunio na depurao em 88% devido inibio do metabolismo via CYP 1A2 Aumento no nvel de teofilina com fluvoxamina devido diminuio do metabolismo CYP 1A2 Potencializao do efeito antidepressivo. Elevao srica de tirotropina (e reduo na concentrao da tiroxina livre) relatados com sertralina Relato de alucinaes e delirium quando combinado com sertralina e paroxetina
da dose oral) e varivel, em funo do elevado metabolismo. A nefazodona apresenta elevada distribuio tissular (volume de distribuio entre 0,22 e 0,87 l/kg) e ligao proteica (99%). A biotransformao heptica fornece trs metablitos ativos identificados: a hidroxinefazodona (OH-NEF), que tem perfil farmacolgico semelhante ao da nefazodona; a triazolodiona, com perfil similar, porm menor afinidade pelo receptor 5HT2a; e a meta-clorofenilpiperazina (mCPP), semelhante nefazodona e tambm agonista de receptores serotonrgicos 5HT2c. A meia-vida da nefazodona dose-dependente e varia
de duas a quatro horas; os picos plasmticos so atingidos em cerca de uma hora e o estado de equilbrio em cinco dias (55% dos pacientes sofrem excreo renal e 20% a 30%, excreo fecal).5,9 Efeitos colaterais Os efeitos colaterais de relevncia clnica mais freqentemente relatados so: cefalia, boca seca, sonolncia, nuseas, obstipao intestinal e ataxia; tambm foram relatados turvao de viso, dispepsia, fraqueza e rash cutneo 9,16,17. Os efeitos cardiovasculares da nefazodona descritos em estudos realizados na fase ante-
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Tabela 7 - Interaes farmacolgicas da venlafaxina Medicamento Antidepressivo IMOA irreversvel RIMA Antipsicticos Cimetidina IMAO - B Inibidor de protease Exemplo Fenelzina Moclobemida Haloperidol Interao efeito EVITE; possibilidade de crises hipertensivas e serotonrgicas Aumento do efeito em NE e 5-HT; cuidado no h dados sobre a segurana da combinao Aumento no pico plasmtico e na AUC de haloperidol; sem alterao na vida mdia Aumento no nvel plasmtico de venlafaxina devido diminuio na depurao em 43%; aumento no pico de concentrao em 60% Relato de reao serotonrgica Diminuio moderada na depurao de venlafaxina
Selegilina Ritonavir
Fonte:Bezchlibnyk-Butler KZ, Jeffries JJ. Clinical handbook of psychotropic drugs. 9th ed. Toronto (Canada): Hogrefe & Huber Publishers; 1999
rior comercializao incluem a queda nos nveis de presso arterial (5,1% dos pacientes), hipotenso postural (2,8% dos pacientes) e bradicardia (1,5% dos pacientes).17 Intoxicao: Os sintomas agudos da intoxicao pela nefazodona incluem hipotenso, nuseas, vmitos e sonolncia excessiva. O tratamento consiste em medidas de suporte e tratamento sintomtico. A lavagem gstrica pode ser til para reduzir a absoro da nefazodona. Cuidados a considerar em casos especiais Gestao e lactao: no h estudos controlados sobre o uso da nefazodona em mulheres gestantes. Em estudos com animais, no se observou o desenvolvimento de malformaes atribuveis nefazodona em coelhos e ratos expostos a doses cinco a seis vezes superiores s doses recomendadas.9 Orienta-se evitar seu uso no primeiro trimestre de gravidez. Tambm no conhecida a distribuio da nefazodona e seus metablitos no leite materno. A Academia Americana de Pediatria classifica os IRSAs como medicamentos em que seus efeitos na amamentao so desconhecidos, mas podem ser relevantes.5 Uso em pacientes com doenas cardiovasculares, cerebrovasculares e em uso de drogas anti-hipertensivas: em funo dos efeitos cardiovasculares da nefazodona, recomenda-se cautela nestes pacientes.9 Uso em idosos: iniciar com doses menores; idosos podem levar mais tempo para responder (at 12 semanas). Deve-se monitorar a ao no SNC e anticolinrgica, tendo cuidado com a interao de outros medicamentos com ao semelhante devido ao risco de efeito somatrio (confuso, desorientao, delirium ). Idosos so mais sensveis a efeitos anticolinrgicos, ao risco de quedas por hipotenso e a prejuzo cognitivo.5 Interaes medicamentosas A nefazodona um inibidor in vitro do citocromo P450 3A4 e a administrao de drogas metabolizadas por essa isoenzima requer cautela. fraco inibidor in vitro da isoenzima 2D6 e no altera in vitro a isoenzima 1A2. As principais interaes medicamentosas da nefazodona esto descritas na tabela 8.5 Trazodona Mecanismo de ao O mecanismo de ao postulado para a trazodona envolve a inibio da recaptao de serotonina e noradrenalina.15 A longo prazo ocorre a dessensibilizao e diminuio no nmero de receptores beta-adrenrgicos e 5-HT2A. Apresenta atividade antagonista de receptores alfa-1-adrenrgicos e anti-histamnicos, mais relacionadas aos seus efeitos colaterais. O metablito ativo mCPP
tambm apresenta algum grau de atividade serotonrgica pssinptica.9,17 Farmacocintica A trazodona bem absorvida pelo trato gastrintestinal e se ingerida s refeies, ou imediatamente aps , pode haver aumento na quantidade absorvida, reduo na concentrao mxima e aumento no tempo necessrio para atingir pico plasmtico. Em geral os picos plasmticos so atingidos em duas horas. Apresenta alta ligao proteica (cerca de 90%) e sofre hidroxilao heptica. Sua meia-vida de 6 a 11 horas. A eliminao renal (75%, predominantemente como metablitos inativos) e biliar (20%). Seu metablito ativo o mCPP.9 Efeitos colaterais Os efeitos colaterais mais freqentes da trazodona so: sedao, hipotenso ortosttica, tonturas, cefalia, nuseas, boca seca. Reaes alrgicas e irritao gstrica podem aparecer. Alguns relatos de casos sugerem associao entre a trazodona e o aparecimento de arritmias em pacientes que j apresentavam contraes ventriculares prematuras ou prolapso de vlvula mitral. A trazodona est associada ocorrncia de priapismo (ereo peniana prolongada na ausncia de estmulo). Neste caso, deve-se suspend-la. Sugere-se avaliar com o paciente a troca do antidepressivo caso perceba que a freqncia e a durao das erees est aumentando. O tratamento do priapismo consiste na injeo intra-cavernosa de soluo de epinefrina (1 mcg/ml). Outras disfunes sexuais tambm podem aparecer.9,17 Intoxicao: Casos de intoxicao por trazodona freqentemente se caracterizam por apresentar sedao, hipotenso, perda de coordenao muscular, nuseas e vmitos. O tratamento consiste na reduo da absoro com lavagem gstrica e administrao de carvo ativado, na tentativa de aumento da eliminao com diurese forada e na adoo de medidas de monitorizao cardaca e de suporte.17 Cuidados a considerar em casos especiais O uso da trazodona na gestao est contra-indicado; estudos animais associam o uso de trazodona a malformaes fetais.9 A trazodona excretada no leite materno e o aleitamento contra-indicado. Em pacientes com comprometimento heptico e/ou renal seu uso deve ser feito com cautela, em funo de alteraes no metabolismo e excreo da droga. Interaes medicamentosas As interaes medicamentosas clinicamente significativas envolvem substncias depressoras do SNC e IMAOs, e esto descritas na tabela 8.
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Tabela 8 - Interaes medicamentosas dos IRSA: nefazodona e trazodona Medicamento lcool Exemplo Interao efeito Uso agudo ou de curta durao reduz metabolismo de primeira passagem de antidepressivos e aumentam os nveis plasmticos; uso crnico induz metabolizao enzimtica e diminuem seu nvel plasmtico Aumentam o efeito anticolinrgico; aumento no risco de hipertermia, confuso, reteno urinria, etc. Aumento no nvel de carbamazepina ou fenitona devido inibio do metabolismo com trazodona; aumento no nvel de carbamazepina com nefazodona. Diminuio no nvel de trazodona e nefazodona devido induo enzimtica Diminuio no tempo de protrombina com trazodona Dose baixas de trazodona (25 a 50 mg) usadas no tratamento da insnia induzida pelo antidepressivo Efeito antidepressivo aditivona depresso resistente; observar efitos serotongicos Efeito aditivo na depresso resistente Elevao no nveis de IRSA (devido liberao da ligao protica e inibio do metabolismo oxidativo); monitorizar nvel plasmtico e sinais de toxicidade. O metablito da nefazodona (mCPP) aumenta 4 vezes com fluoxetina. Efeito aditivo na depresso resistente Inibio do metabolismo de antihistamnicos (via CYP 3A4) levando a acmulo da substncia me e resultandop em efeitos adversos cardacos; potencializao do prolongamento QT (nveis elevados porm seguros de loratidina, certizina e fexofenadina) Diminuio do efeito antihipertensivo devido inibio de receptores alfaadrenrgicos Aumento da hipotenso Aumento no nvel de qualquer um. Potenciao do efeito hipotensor com trazodona Aumento no nvel de benzodiazepnico metabolizados por oxidao com nefazodona; triazolam em 500%, alprazolam em 34% e desmetildiazepam em 87% Aumento da sedao e depresso do SNC
Anticolinrgicos Anticonvulsivantes
Antiparkinsonianos e antihistaminicos Carbamazepina, fenitona Carbamazepina, barbitricos, fenitona Warfarin Fenelzina, tranilcipromina Moclobemida Bupropion Fluoxetina, fluvoxamina, paroxetina, sertralina
Anticoagulante Antidepressivo IMAO irreversvel RIMA ISRD ISRS
Antihistamnicos
Terfenadina, astemizol
Antihipertensivos
Antipsicticos Ansiolticos Depressores do SNC Colestiramina Cisaprida Ciclosporina Digoxina Suco de roronja Insulina Ltio L-triptofano IMAO - B Inibidor de protease Simvastatina Sulfonilurias Drogas tireoideas
Betanidina, clonidina, debrisoquina, metildopa, guanetidina, reserpina Acetazolamida, diurticos tiazdicos Clorpromazina, haloperidol, perfenazina Alprazolam, triazolam, midazolam Hipnticos, antihistamnicos, benzodiazepnicos
Se dados em conjunto, diminuio na absoro do antidepressivo Aumento no nvel de cisaprida com nefazodona devido inibio do metabolismo via CYP 3A4, com possvel efeito colateral cardiovascular Aumento no nvel de ciclosporina com nefazodona (aproximadamente 70%) devido inibio do CYP 3A4 Aumento no nvel de digoxina, com possvel toxicidade com trazodona e nefazodona Diminuio no metabolismo de nefazodona via 3A4 Hipoglicemia relatada com nefazodona Efeito antidepressivo aditivo Efeito antidepressivo aditivo; monitorar efeitos serotonrgicos L-deprenil (Selegilina) Relato de reaes serotonrgicas Ritonavir Aumento no nvel plasmtico de trazodona e nefazodona devido diminuio no metabolismo Inibio do metabolismo da sinvastatina pela nefazodona (via 3A4); aumento no nvel e efeitos adversos relato de miositis, rabdomiolisis Tolbutamida Aumento de hipoglicemia Triiodotironina (T3-liotironina), Efeito aditivo antidepressivo em depresso resistente L-tiroxina
Inibidor seletivo de recaptao de norepinefrina (ISRN) Reboxetina A reboxetina o primeiro composto comercializado de uma nova classe de antidepressivos inibidores da recaptao de noradrenalina (IRNAs) , estruturalmente semelhantes viloxazina.18 Apresenta atividade seletiva sobre a recaptao de noradrenalina, com atividade antagonista alfa-2. No possui efeitos significativos sobre receptores colinrgicos, histamnicos, alfa1-adrenrgicos, ou na inibio da monoaminoxidase e seu efeito antidepressivo foi descrito inicialmente na dcada de 1980.18,19
Farmacocintica A reboxetina absorvida pelo trato gastrintestinal, apresenta alta ligao glicoprotena alfa-1 plasmtica. Atinge pico plasmtico em 1,5 a 2,5 horas. Sofre metabolizao heptica por hidroxilao e oxidao principalmente. No interage com isoenzimas do sistema citocromo P450. Sua meia-vida de cerca de 12 a 13 horas e a eliminao se d pela urina (76% na forma inalterada e metablitos) e fezes (7% a 16%).18,20 Efeitos colaterais Os efeitos colaterais mais significativos da reboxetina so:
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taquicardia, impotncia, hesitao ou reteno urinria, insnia, sudorese excessiva, obstipao intestinal, boca seca. Em geral estes efeitos tm intensidade moderada, mesmo em doses acima de 8 mg/dia.21 Cuidados a considerar em casos especiais Quanto ao uso na gestao e lactao ainda no h dados. Em pacientes cardiovasculares a reboxetina pode levar a um aumento de freqncia cardaca e a um leve decrscimo na presso arterial. Deve ser usada com precauo. Em pacientes idosos no h estudos. Entretanto, pacientes com hipertrofia prosttica podem sentir-se especialmente incomodados pela reteno urinria. A meia-vida prolongada requer ajuste de doses, ainda sem diretrizes definidas. A extensa metabolizao heptica sofrida pela reboxetina sugere a necessidade de ajustes de doses em pacientes hepatopatas, porm neste caso tambm no h condutas definidas.21 Interaes medicamentosas A ausncia de interao com as enzimas do citocromo P450 e a seletividade da ao conferem reboxetina baixo potencial de interaes medicamentosas.18 Embora ainda no existam estudos definitivos sobre o assunto, os j realizados demonstraram que a reboxetina no apresenta interao farmacocintica com o lorazepam em indivduos saudveis e tambm no se observou interao farmacodinmica (desempenho psicomotor ou cognitivo) com o lcool em estudo duplo-cego que incluiu nmero reduzido de pacientes.20 Inibidor seletivo de recaptura de dopamina (ISRD) Bupropion Mecanismo de ao Embora no completamente conhecido, o mecanismo de ao do bupropion se d atravs de sua atividade noradrenrgica e dopaminrgica. O bupropion aumenta a liberao de noradrenalina corprea15 e um fraco inibidor in vitro da captao neuronal de noradrenalina e de dopamina, 9 porm de relevncia farmacolgica.14 O hidroxibupropion seu metablito ativo.9 O bupropion no inibe a monoaminoxidase e tem pouca afinidade pelo sistema serotonrgico.9,14,15 Tambm no interage com receptores histamnicos e colinrgicos, levando a uma maior tolerabilidade.14,15 Farmacocintica O bupropion rapidamente absorvido pelo trato intestinal, porm o metabolismo pr-sistmico elevado diminui sua biodisponibilidade. O bupropion e o hidroxibupropion apresentam alta ligao proteica (84% e 77%, respectivamente). O bupropion cruza rapidamente a barreira hematoenceflica e a placenta, sendo distribudo no leite materno. extensivamente metabolizado (inclusive metabolizao pr-sistmica) e trs de seus metablitos apresentam alguma atividade, segundo estudos em animais: o hidroxibupropion (formado principalmente pelo citocromo P450 2B6), com potncia equivalente ao bupropion, o treoidrobupropion e o eritroidrobupropion, formados por hidroxilao e/ou reduo e que apresentam de 1/10 a 1/2 da potncia do bupropion. Sua meia-vida de distribuio de cerca de 3 a 4 horas, a meia-vida de eliminao aps dose nica de 14 horas e, no estado de equilbrio, de cerca de 21 horas (podendo
variar entre 12 e 30 horas). A meia-vida de eliminao do hidroxibupropion de cerca de 20 horas. Os picos plasmticos do bupropion e do hidroxibupropion so de 1,5 e 3 horas, respectivamente, pasando para 3 e 6 horas usando a formulao de liberao prolongada. A eliminao renal de 1% na forma inalterada, acima de 60% como metablitos em 24 horas e acima de 80% em 96 horas; a eliminao fecal de 10%, principalmente na forma de metablitos.9 Efeitos colaterais O bupropion apresenta boa tolerabilidade. Entre os antidepressivos de nova gerao, apresenta o menor potencial de induo de efeitos colaterais e a menor incidncia de descontinuao do tratamento por intolerncia.16 Os efeitos colaterais mais freqentemente observados so agitao, ansiedade, rash cutneo, diminuio do apetite, boca seca e obstipao intestinal. Entretanto, o aumento do risco de induo de convulses maior que o de outros antidepressivos, e mais freqente com doses elevadas. A incidncia de convulses com a forma de liberao prolongada de 0,1% em doses at 300 mg/ dia e de 0,4% em doses acima de 400 mg/ dia. Com o uso da forma de liberao imediata o risco passa para 0,4% com doses entre 300 e 450 mg/dia, podendo aumentar at dez vezes em doses entre 450 e 600 mg/dia.9 Para minimizar o risco de convulses recomenda-se que cada dose do composto de liberao imediata no exceda 150 mg e do composto de liberao prolongada no exceda 200 mg. Deve-se observar intervalo de 4 horas entre as doses do composto de liberao imediata e de 8 horas entre as tomadas do composto de liberao prolongada. Intoxicao: Os efeitos clnicos da ingesto de doses elevadas de bupropion so: alucinaes, diminuio do nvel de conscincia, nuseas, vmitos, convulses (em 1/3 dos casos) e taquicardia, que pode evoluir para bradicardia e assistolia.9 O tratamento da intoxicao inclui medidas para diminuio da absoro. Pacientes estuporosos ou comatosos devem ser entubados; em seguida realizar lavagem gstrica e administrao de carvo ativado a cada 6 horas se a ingesto ocorreu nas ltimas 12 horas. No se recomenda o xarope de ipeca para induzir vmitos pelo risco de convulses. No caso de convulses, administrar benzodiazepnicos por via endovenosa. fundamental monitorizar ECG e EEG por pelo menos 48 horas e equilbrio eletroltico e cido-bsico em pacientes com estado de mal epiltico. Medidas gerais de suporte, como diurese forada, dilise ou hemoperfuso no so indicados, pois o bupropion e seus metablitos apresentam lenta difuso dos tecidos para o plasma.9 Cuidados a considerar em casos especiais Estudos adequados e bem controlados em humanos ainda no foram realizados, porm sabe-se que o bupropion passa rapidamente placenta. Seu uso na gestao no recomendado.17 O bupropion distribudo para o leite materno, oferecendo risco potencial (como convulses, por exemplo) para o lactente. Em pacientes geritricos acima de 60 anos no h limitaes ao uso de bupropion, mas alteraes metablicas relacionadas idade podem causar intolerncia aos efeitos colaterais, e alteraes renais e hepticas podem exigir reduo nas doses prescritas. Em pacientes com histria de traumatismo craniano, tumores cerebrais, quadros cerebrais orgnicos ou alteraes
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eletroencefalogrficas, o uso do bupropion no recomendado em funo do risco de convulses.17 Em doentes renais ou hepatopatas a metabolizao e a excreo do bupropion podem estar alteradas. Sugere-se iniciar o tratamento com baixas doses e monitorar intensamente o paciente. Na anorexia e bulimia no recomendado pelo maior risco de convulses.9 Interaes medicamentosas As interaes medicamentosas clinicamente significativas esto descritas na tabela 9. Antidepressivo noradrenrgico e especfico serotoninrgico (ANES) Mirtazapina Mecanismo de ao A ao da mirtazapina se d atravs do aumento da atividade noradrenrgica e serotonrgica central. A mirtazapina um antagonista de auto e hetero-receptores alfa-2 adrenrgicos prsinpticos e antagonista 5-HT2 e 5-HT3 ps-sinptico. Apresenta fraca afinidade pelos receptores 5-HT1a e 5-HT1b pssinpticos. Sua afinidade pelos receptores histamnicos H1 explica o efeito sedativo. Apresenta fraca atividade por receptores muscarnicos e dopaminrgicos.15,22 Farmacocintica A mirtazapina bem absorvida pelo trato gastrintestinal, porm devido ao metabolismo de primeira passagem sua biodisponibilidade de 50%. Apresenta alta ligao a protenas plasmticas (85%). Os picos plasmticos so atingidos em cerca de duas horas e o estado de equilbrio em cinco dias, apresentando relao linear com a dose ingerida. A mirtazapina sofre metabolizao heptica, principalmente desmetilao e hidroxilao seguida de conjugao ao cido glucurnico. Seus metablitos so ativos, encontrados em nveis baixos. A meiavida de eliminao de 20 a 40 horas (mais longa em mulheres de todas as idades). Os metablitos so eliminados na urina (75%) e nas fezes (15%).9,22 Efeitos colaterais A mirtazapina apresenta boa tolerabilidade. Os efeitos colaterais mais freqentemente relatados so: sedao excessiva, ganho de peso (principalmente com o uso de doses baixas), boca seca, edema, obstipao intestinal, dispnia. Em estudos clnicos realizados antes de seu lanamento observou-se a ocorrncia de 2 casos (entre 2.796 pacientes) de agranulocitose reversvel e de um caso de neutropenia grave tambm reversvel.22 Sugere-se que a mirtazapina seja suspensa em pacientes que apresentarem febre ou outros sinais de infeco e tiverem baixa contagem de leuccitos.9 Intoxicao: A mirtazapina apresenta alguma segurana em casos de intoxicao (relato de ingesto de at 30 vezes a dose recomendada), sendo mais segura do que a imipramina.22 Os sinais e sintomas presentes em casos de intoxicao por mirtazapina incluem desorientao, tonturas, comprometimento de memria, taquicardia, sedao excessiva.9,22 O tratamento inclui medidas de suporte geral e monitorizao das funes vitais. Pode-se empregar medidas para reduzir a absoro, como induo de emese e lavagem gstrica seguida da administrao de carvo ativado. Cuidados a considerar em casos especiais
Tabela 9 - Interaes medicamentosas do bupropion Substncia lcool Efeito o uso concomitante de lcool ou a interrupo abrupta em indivduos que fazem uso crnico podem aumentar o risco de convulses; o uso de lcool deve ser evitado Associao contra-indicada, pois pode potencializar os efeitos txicos do bupropion. Aps a suspenso dos IMAO, deve-se manter intervalo de 14 dias antes da introduo do bupropion Interao no citocromo P450. Pode elevar as concentraes plasmticas do bupropion, aumentan do o risco de convulses. O uso deve ser feito com cautela at estudos mais consistentes Aumento do risco de convulses
Inibidores da Monoaminooxidase Ritonavir
Medicaes que diminuem o limiar convul sgeno-ADTs, clozapina, fluoxetina, haloperidol, ltio, maprotilina, tioxantenos, trazodona
Ainda no existem estudos controlados sobre o uso da mirtazapina na gestao em humanos. Sugere-se evitar o uso na gestao. No se sabe se a mirtazapina distribuda para o leite materno. A diminuio da eliminao da mirtazapina em idosos (40% entre homens e 10% entre mulheres) e a diminuio da funo renal podem exigir ajustes de dose. Recomenda-se iniciar com 7,5mg ao dia e aumentar a dose para 15mg em uma a duas semanas dependendo da resposta e dos efeitos colaterais e monitorar sedao e efeito anticolinrgico.5 Foram observadas elevaes nas transaminases hepticas superiores a trs vezes o valor normal em indivduos sem comprometimento heptico sob uso de mirtazapina, sem o desenvolvimento de sinais e sintomas de alterao da funo heptica, que retornaram aos parmetros normais com a suspenso da droga. Pacientes com comprometimento da funo heptica apresentam diminuio de 30% da depurao aps ingesto de dose nica de 15mg.9 Interaes medicamentosas As principais interaes medicamentosas da mirtazapina esto sintetizadas na tabela 10.
Concluso
O avano da pesquisa em psicofarmacologia de antidepressivos vem oferecendo aos pacientes substncias com
Tabela 10 - Interaes medicamentosas da mirtazapina Substncia lcool Depressores do SNC IMAOs Efeito Efeitos aditivos, uso concomitante no recomendado Efeitos aditivos, uso concomitante no recomendado Uso contra-indicado, deve-se observar o intervalo de 14 dias aps a sunspenso do IMAO para introduzir a mirtazapina, e 14 dias para a troca de mirtazapina por IMAO Pode haver aumento dos efeitos hipotensores
Antihipertensivos
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Tabela 11 - Efeito farmacolgico dos antidepressivos em neurotransmissores/receptores Bloqueio de Recaptura de NE Efeito Antidepressivo Efeito colateral: tremores, taquicardia, sudorese, insnia, problemas de ereo e ejaculao Potencializao do efeito pressrico de NE (por ex., aminas simpatomimticas) Interao com guanetidina (bloqueio do efeito antihipertensivo) Efeito antidepressivo e anti-obsessivo Pode aumentar ou diminuir a ansiedade, dependendo da dose Efeitos colaterais: desconforto GI, nusea, dor de cabea, nervosismo, acatisia, efeitos colaterais Sexuais, anorexia Potencializao de drogas com propriedades serotonrgicas (por ex., L-triptofano); cuidado com a sndrome serotonrgica Efeito antidepressivo e antiparkinsoniano Efeitos colaterais: ativao psicomotora, agravamento de psicoses Ao mais potente dos ADTs Efeitos colaterais: sedao, hipotenso postural, ganho de peso, fadiga, tontura, nusea Potencializao de efeitos de outras drogas com ao no SNC Segunda ao mais importante dos ADTs Efeitos colaterais: boca seca, viso turva, constipao, reteno urinria, taquicadia, alterao do QRS, alterao de memria, aumento da presso ocular, ganho de peso, disfuno sexual, confuso Potencializao de efeitos de drogas com propriedade anticolinrgicas Efeitos colaterais: hipoteno postural, vertigens, tonteira, taquicardia reflexa, sedao, congesto nasal, disfuno ertil e ejaculatria Potencializao de ao antipertensiva via bloqueio 1 (por ex., prasozin) Estimulao do SNC, possvel diminuio de sintomas depressivos Efeitos colaterais: disfuno sexual, priapismo Antagonismo de antihipertensivos que atuam como estimulantes a2 (por ex., clonidina, metildopa) Efeito antidepressivo, ansioltico e antiagressivo Efeito ansioltico (5-HT2C), antidepressivo (5-HT2A), antipsictico, antienxaqueca, melhora do sono Efeitos colaterais: hipotenso , problemas de ejaculao, sedao, ganho de peso (5-HT2C), irritabilidade Efeito antipsictico Efeitos colaterais: extrapiramidal (por ex., tremor, rigidez), alteraes endcrinas, disfuno sexual (masculino)
Bloqueio de Recaptura de 5HT
Bloqueio de Recaptura de DA Bloqueio H1 Bloqueio ACh
Bloqueio 1 Bloqueio 2 Bloqueio 5HT1 Bloqueio 5HT2 Bloqueio D2
Tabela 12 - Efeitos dos antidepressivos em neurotransmisso/receptores* Amitriptilina Clomipramina Desipramina Doxepina Imipramina NE-Recaptura +++ +++ +++++ +++ +++ 5-HT Recaptura +++ ++++ ++ ++ +++ DA/Recaptura + + + + + Bloqueio 5-HT1 ++ + + ++ + Bloqueio 5-HT2 +++ +++ ++ +++ +++ Bloqueio Ach +++ +++ ++ +++ +++ Bloqueio H1 ++++ +++ ++ +++++ +++ Bloqueio 1 +++ +++ ++ +++ +++ Bloqueio 2 ++ + + + + + ++ + + + Bloqueio D2 Seletivo NE>5-HT NE<5-HT NE>5-HT NE>5-HT NE>5-HT Trazodona NE Recaptura + 5-HT Recaptura ++ DA Recaptura +Bloqueio 5-HT1 +++ Bloqueio 5-HT2 ++++ Bloqueio Ach Bloqueio H1 ++ Bloqueio 1 +++ Bloqueio 2 ++ Bloqueio D2 + Seletivo NE<5-HT Nefazodona Bupropion Venlafaxina Citalopram ++ + ++ + ++ ++++ ++++ + ++ + ++++ ++++++ +++ ++++ ++ +++ + + ++ +++++ +NE<5-HT NE>5-HT NE<5-HTNE<5-HT Nortriptilina Protriptilina Trimipramina Amoxapina Maprotilina ++++ +++++ ++ ++++ ++++ ++ ++ + ++ + + + + + + ++ + + ++ ++++ +++ +++ +++++ ++ ++ +++ +++ ++ ++ +++ +++ +++++ +++ ++++ +++ ++ +++ +++ +++ + + + + + + + ++ ++ ++ NE>5-HT NE>5-HT NE>5-HT NE>5-HT NE>5-HT Fluoxetina Fluvoxamina Sertralina Paroxetina Mirtazapina ++ ++ ++ +++ + +++ ++++ ++++ +++++ + + + ++ + ++++++ + + +++++ + +++ ++ ++ + +++++++ + + ++ + ++ ++ + + +++ + ++ +++ NE<5-HT NE<5-HT NE<5-HT NE<5-HT -
* A razo de valores Ki (constante intrnseca de dissociao) entre vrios neutrotransmissores/ receptores determina o perfil farmacolgico de cada uma das drogas. Chave: Ki (nM)> 100,000=-; 10,000-100,000=+-; 1000-10,000=+; 100-1000=++; 10-100=+++; 1-10=++++; 0.1-1=+++++ 1/Ki (M)<0.001=-; 0.001-0.01=+-; 0.01-0.1=+; 0.1-1=++; 1-10=+++; 10-100=++++; 100-1000=+++++
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perfis farmacocinticos, de tolerncia e de interaes com outras drogas bastante diferentes entre si. Apesar disto, os mecanismos de ao propostos para cada um deles permanecem vinculados s teorias monoaminrgica, de aumento da oferta de neurotransmissores na fenda sinptica, e da subsensibilizao de receptores ps-sinpticos.1 Comparando os novos antidepressivos aos clssicos ADTs e IMAOs, verifica-se um esforo no sentido de aperfeioar cada vez mais a ao em stios receptores determinantes da eficcia clnica, evitando aqueles responsveis pelos efeitos colaterais. Do amplo espectro de ao dos antidepressivos clssicos passou-se aos ISRSs, melhor tolerados, seguros na superdosagem e de ao praticamente restrita inibio da recaptao da serotonina. Apesar dos estudos existentes igualarem sua eficcia aos ADTs, permanecem dvidas em relao resposta teraputica em deprimidos graves.23 Diferenas em farmacocintica e potencial de interaes medicamentosas tornam o grupo heterogneo, passvel de indicaes em diferentes situaes clnicas. Os novos antidepressivos buscavam aliar o amplo espectro de ao dos antidepressivos clssicos tolerabilidade e segurana dos ISRSs. Assim surgiram moclobemida, trazodona, nefazodona, bupropion, reboxetina, mirtazapina e venlafaxina, entre outros. Tambm so diferentes nos aspectos farmacocinticos e no potencial de interao com outras substncias, tornando-os teis clinicamente em diversos grupos de pacientes. Para vrios antidepressivos novos a segurana em gestantes e lactentes ainda no foi estabelecida. Quanto a amplido do espectro de ao neuroqumico corresponde a um real ganho em termos de eficcia clnica reReferncias bibliogrficas
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quer ser testado de maneira mais consistente. As tabelas 11,12 e 13 apresentam resumidamente os principais efeitos dos antidepressivos atualmente disponveis na neurotransmisso, sua ao nos diferentes receptores, bem como suas apresentaes e faixas teraputicas preconizadas.
Tabela 13 - Antidepressivos disponveis no Brasil, faixa teraputica e apresentaes Medicamentos Apresentaes (mg) Faixa teraputica (mg/dia) 150 300 150 300 150 300 25 150
imipramina pamoato de imipramina amitriptilina nortriptilina clomipramina
maprotilina mianserina amineptina fluoxetina paroxetina citalopram sertralina fluvoxamina trazodona venlafaxina mirtazapina tianeptina reboxetina nefazodona
drgeas: 10, 25 cpsulas: 75, 150 comprimidos: 25 cpsulas: 10, 25, 50, 75 drgeas: 10, 25 comprimidos: 75 ampolas (2ml): 25 comprimidos: 25, 75 ampolas: (5ml): 25 comprimidos: 30 comprimidos: 100 cpsulas: 20 cpsulas: 20 comprimidos: 20 comprimidos: 50 comprimidos: 100 comprimidos: 100 comprimidos: 37,5; 50, 75 comprimidos: 30, 45 comprimidos: 12,5 comprimidos: 4 comprimidos: 100, 150
150 300 75 225 30 90 100 200 20 60 20 60 20 60 50 200 50 - 300 150 - 300 75 - 375 15 - 45 12,5 - 50 8 10 200 - 600
affective disorders I: Basic pharmacology. J Psychopharmacol 1998;12 (3 suppl B): S3-S20. 13. Goldstein BJ, Goodnick PJ. SSRIs in the treatment of affective disorders III. Tolerability, safety and pharmacoeconomics. J Clin Psychopharmacol 1998; 12 (3 suppl B): S55-S88. 14. Horst WD, Preskorn SH. Mechanism of action and clinical characteristics of three atypical antidepressants: venlafaxine, nefazodone, bupropion. J Affective Disord 1998; 51: 237-54. 15. Feighner JP. Mechanism of Action of Antidepressant Medications. J Clin Psychiatry 1999; 60( suppl 4): 4-11. 16. Dewan MJ, Anand VS. Evaluating the Tolerability of the Newer Antidepressants. J Nerv Ment Dis 1999; 187: 96-101. 17. Kaplan HI, Sadock BJ. Synopsis of psychiatry. 8th ed. Baltimore: Williams & Wilkins; 1998. 18. Healy D, Healy H. The clinical pharmacologic profile of reboxetine: does it involve the putative neurobiological substrates of weelbeing? J Affective Disord 1998; 51: 313-22. 19. Montgomery SA. Reboxetine: additional benefits to the depressed patient. J Psychopharmacol 1997; 11 (4 suppl): S9-S16. 20. Press Release, Pharmacia&Upjohn, 1997. 21. Mucci M. Reboxetine: a review of antidepressant tolerability. J Psychopharmacol 1997; 11(4 suppl): S33-S38. 22. Fawcett J, Barkin RL. Review of the clinical studies on the efficacy, safety and tolerability of mirtazapine for the treatment of patients with major depression. J Affective Disord 1998; 51: 267-86. 23. Amsterdam JD. SSRI efficacy in severe and melancholic depression. J Psychopharmacol 1998;12(suppl B):S99-S111.
Correspondncia: Ricardo A. Moreno Rua Tabapu 500 conj. 4 - So Paulo, SP. CEP: 04533-909, Telefone: +55-11-8225945

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steady-state Inibio isoenzimas CYP2D6 CYP1A2 CYP3A3/4 CYP2C19

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Valproato, cido valprico, divalproex

Amitriptilina, desipramina, imipramina, trazodona

Clomipramina, trazodona Fenelzina, tranilcipromina

Cetoconazol, itraconazol Terfenadina, astemizol

Clorpromazina, flufenanzina, haloperidol, pimozide, clozapina, risperidona, olanzapina

Ansiolticos Buspirona Benzodiazepnicos Alprazolam, diazepam, bromazepam

Bloqueadores de canal de clcio

Nifedipina, verapamil Diltiazen

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Tabela 6 (continuao) Cimetidina Cisaprida

Claritromicina Depressores do SNC

lcool, antihistamnicos Hidrato de cloral

Anfetamina, metilfenidato, pemoline Glyburida, tolbutamida

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Anticoagulante Antidepressivo IMAO irreversvel RIMA ISRD ISRS

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Inibidores da Monoaminooxidase Ritonavir

Bloqueio de Recaptura de 5HT

Bloqueio de Recaptura de DA Bloqueio H1 Bloqueio ACh

Bloqueio 1 Bloqueio 2 Bloqueio 5HT1 Bloqueio 5HT2 Bloqueio D2

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imipramina pamoato de imipramina amitriptilina nortriptilina clomipramina

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