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38 Frmacos & Medicamentos

Ricardo P. Moiss
Tecnologia de Produo
de Comprimidos
H HH HH mais de cem anos um ingls
desenvolveu um meio de administrar
medicamentos na forma de comprimidos.
Naquele tempo o processo era artesanal, mas
cientfico, e com facilidade agradou os
pacientes, pois mascarava, ou reduzia de
maneira considervel sabores, quando
comparados aos mtodos de elaborao
tradicionais.
Cientistas e pesquisadores se interessaram
e novas vantagens foram sendo identificadas
no desenvolvimento e na produo de
medicamentos na forma de comprimidos. Entre
as novidades estava que frmacos preparados
na forma slida mantinham por maior tempo
certas caractersticas de preservao
(estabilidade) e liberao do frmaco, e
permitiam uma produo em certa escala,
alterando as indicaes de prescrio,
reduzindo a necessidade do retorno do paciente
e aumentando os intervalos de administrao.
Obviamente estes aspectos assumiram
relevncia e de alguma forma contriburam no
desenvolvimento da sociedade moderna. Hoje a
administrao na forma de comprimido a
mais freqente e aceita pela populao.
Uma das presenas profissionais mais
influentes na minha carreira e que tem larga
experincia na produo de slidos dizia
humildemente que no sabia fazer um
comprimido, querendo demonstrar, e me
convencer, o quanto complexo seria este
aprendizado.
Este ponto de vista era compartilhado por
muitos estudiosos que, com apoio financeiro de
grandes empresas, passaram a desenvolver
excipientes e princpios ativos modificados, com
caractersticas fsico-qumicas especficas
(granulometria, densidade, fluidez e reatividade,
por exemplo), e de custo adequado para a
fabricao de medicamentos slidos, criando
vantagens relacionadas facilidade de mistura,
homogeneidade, estabilidade e reprodutibilidade
de processo. Paralelamente, novas tecnologias
de produo (para os processos de
identificao de materiais, de pesagem, de
granulao, compresso e revestimento) foram
desenvolvidas, resultando em processos de
elevado nvel de eficincia e produtividade, o
que exigiu tambm o aprimoramento e a
qualificao de pessoal.
As normas de Boas Prticas de Fabricao
(BPF) definem os critrios da produo com os
seguintes objetivos:
Padronizao;
Reprodutibilidade.
Para se obter a
reprodutibilidade de processos,
as tarefas produtivas devem
ser executadas de forma
padronizada. Dentro do
contexto de BPF isto significa
cumprir com os requisitos de
qualidade, garantindo resultados
dentro de especificaes.
A padronizao das tarefas
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define-se por meio da execuo da Validao
do Processo, em que se especificam os
parmetros que sero rigorosamente cumpridos
durante a rotina de produo.
Na produo de slidos, o processo de
compresso uma etapa posterior ao processo
de granulao ou mistura de ps; ento se pode
dizer que a formulao de comprimidos est
diretamente relacionada ao desenvolvimento
farmacotcnico do granulado (seleo e
concentrao dos componentes na frmula e
da tecnologia aplicada para o processo).
Independente dos processos e equipamentos
utilizados para se promover uma mistura ou
granulao dos ps, o resultado deve ser
avaliado quanto uniformidade do produto final.
Classificao de processos de produo de
slidos:
Mistura simples - por meio de agentes que
permitem a compresso direta;
Granulao via seca - obtida a partir de
pr-compresso ou compactao;
Granulao via mida - obtida a partir de
soluo granulante e secagem.
Para se ter melhor compreenso sobre os
processos e tecnologias de granulao, eu
recomendo a leitura da Revista Frmacos e
Medicamentos, nmero 32, janeiro/fevereiro
2005, artigo elaborado por Nilce Tomokane.
O granulado precisa adquirir certas
caractersticas que vamos denominar de
caractersticas compressveis.
Obter granulado com caractersticas
compressveis significa apresentar:
Resistncia frente a aes destrutivas. Por
exemplo: processo de tamisao ou
peneiramento, processos de mistura ou
alimentao na compressora;
Uniformidade no tamanho das partculas,
com os seguintes impactos no processo:
- Menor aderncia nos punes;
- Menor tendncia de capping ou
descabeamento do comprimido;
- Menor risco para o operador frente
exposio ao produto.
Densidade adequada do granulado -
importante quando consideramos o enchimento
das cmaras de compresso que definem o
peso do comprimido;
Fluidez satisfatria, permitindo a
transferncia constante de material durante
todo o processo de compresso;
Compatibilidade com a tecnologia
empregada: observa-se na prtica que um
produto apresenta melhor desempenho em
determinado equipamento, necessitando de
ajustes (granulometria, por exemplo) quando
transferidos para outra;
Umidade adequada para agregao das
partculas, no cumprimento das especificaes
fsico-qumicas.
A compresso realizada em mquinas
circulares, geralmente cabinadas, para cumprir
requisitos de qualidade e segurana, e o processo
ocorre com auxlio de punes (inferiores e
superiores), matrizes, guias e rolos compressores.
Equipamentos modernos apresentam a parte
funcional (onde ocorre a alimentao do p/
granulado e compresso) separada da parte
mecnica (poro inferior da mquina),
permitindo que interferncias de manuteno,
quando ocorrerem durante o processo de
compresso, aconteam mantendo as condies
de boas prticas, com o granulado isolado em
compartimento protegido.
Para a lubrificao das compressoras so
empregados leos e graxas especficos com
grau alimentcio.
As mquinas compressoras podem
apresentar uma estao de trabalho,
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identificada visualmente por ter apenas uma
calha de sada ou duas estaes de trabalho,
com duas calhas de sada. Estas ltimas tm
capacidade produtiva, podemos considerar,
duplicadas quando comparada de uma nica
estao, e os ajustes de processo so
independentes, como se fossem duas
mquinas separadas. A qualificao de mo-
de-obra um dos itens mais importantes para
garantir a boa performance do processo de
fabricao de comprimidos; deve estar
comprometida e qualificada para limpar,
montar, operar e controlar o processo,
corrigindo eventuais falhas para garantir a
qualidade do produto.
Tecnologia de comprimidos
processo de compresso
No processo de compresso podemos
definir 3 fases:
1. Alimentao;
2. Compresso;
3. Ejeo ou expulso.
Alimentao
O p/granulado flui do funil de alimentao
e enche a cmara formada pela matriz e pelo
puno inferior, denominada de cmara de
compresso.
A partir do ajuste do puno inferior se
define o peso do comprimido. A distribuio do
granulado feita atravs da grade de
distribuio, que deve ser ajustada de maneira
que seja possvel passar um calibre entre ela e
o plat (geralmente se aplica 0,15 mm). Este
espao suficiente para evitar que o p/
granulado passe e para que no haja atrito
entre a grade e o plat.
O processo de transferncia de p/
granulado ao funil de alimentao da
compressora pode ser realizado:
Manualmente, com auxlio de conchas.
Este processo depende da ateno e
acompanhamento permanente do operador, que
observa o nvel de granulado no funil para
promover o abastecimento. Para evitar
variaes importante definir o nvel mnimo
de p/granulado no funil, alimentando-o de
forma que o p/granulado no fique
compactado, faz-se a transferncia lenta e
circular preenchendo toda a superfcie interna
do funil. Quando adotado deve existir recursos
adequados como escada e plataforma para
aliviar o esforo fsico. Devido disperso de
p ocasionada, as normas de segurana devem
ser bem avaliadas (presena de coifa de
exausto e mscaras apropriadas para
proteo contra ps);
Por gravidade, com a instalao de
recipientes sobre o funil da mquina. Criam um
sistema fechado com o mnimo de risco para o
operador e para o produto. Exigem que a sala
de compresso tenha p direito adequado para
elevao do recipiente com auxlio de
empilhadeira ou coluna. comum a
alimentao por meio de mezaninos, tendo-se
que adotar critrios especficos de conferncia
e transferncia do material para o piso superior
(evitar erros) e sistema de funil (acoplamentos)
que permita a remoo total para limpeza;
Sistema a vcuo. Exige uso de mangueiras
e filtros dedicados por produto. Criam um
sistema fechado com o mnimo de risco para o
operador e para o produto. Alguns produtos
sofrem separao fsica (ps e granulados)
quando transferidos por vcuo; importante
avaliar o produto antes de adotar este processo.
Compresso
Por meio de rolos compressores, os punes
compactam o granulado formando o
comprimido. A fora de compresso define a
dureza e a espessura do comprimido.
Resultados de desintegrao e dissoluo de
comprimidos tambm esto associados fora
de compresso aplicada nesta fase.
Mquinas compressoras dispem de
dispositivo de pr-compresso (rolete auxiliar
no processo de compresso), que realiza o
primeiro impacto de formao do comprimido,
entretanto com fora bastante aliviada, com
objetivo de eliminar o ar agregado ao granulado
e assim garantir o cumprimento de requisitos
das variveis fsicas do comprimido; por
exemplo friabilidade.
A zona de compresso (poro da matriz
em que ocorre a compresso) pode ser
alterada por meio do ajuste de penetrao dos
punes. Tal dispositivo permite o
reaproveitamento da matriz e um dos
recursos utilizados na soluo de problemas de
variveis fsicas do comprimido.
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Ejeo ou expulso
Atravs de guias o puno inferior sobe ao
nvel da mesa ou plat ejetando/expulsando o
comprimido. Com auxlio de um raspador, o
comprimido se desloca e lanado para fora
da mquina.
Aps expulsos, os comprimidos so
conduzidos atravs de calhas, para sistemas
desempoeiradores e detectores de metal, da
para os recipientes de acondicionamento.
Equipamentos sofisticados, com controle de
processo automtico, tm instalado na calha de
descarga canais que selecionam os
comprimidos cujas especificaes so
atendidas daqueles que no as cumpriram
durante o processo.
Tecnologia de comprimidos regulagem de
mquina
Regular a mquina significa ajust-la com
objetivo de que o p/granulado se comprima e
adquira, nesta forma, caractersticas fsicas
importantes para que o medicamento seja
seguro e eficaz.
Ajuste de peso;
Ajuste de dureza;
Ajuste de espessura;
Ajuste de desintegrao.
Ajuste de peso
O peso determinado pela massa de p/
granulado que ocupa a cmara de compresso,
formada pelo puno inferior e matriz.
O aumento ou diminuio da cmara de
compresso depende da regulagem do puno
inferior, que feita por meio do nivelador de p.
A estao de altura de enchimento da
compressora formada por:
Puno inferior;
Matriz;
Estao dosadora ou guia do nivelador de p;
Dispositivo de ajuste da estao dosadora.
O ajuste inicial deve ser feito com o mnimo
de presso na mquina, ou seja, aquela capaz
de produzir fraca compactao do granulado, o
suficiente para que o comprimido possa ser
transferido at a balana sem esfarelar.
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Ajuste de dureza
A regulagem de dureza deve ser
feita gradualmente depois de
acertado o peso do comprimido e
movendo-se a mquina
manualmente ou em baixa
velocidade.
A dureza ajustada por meio do
dispositivo de presso, que
determina a posio do rolo
compressor inferior, e garante
maior ou menor intensidade de
presso aplicada ao p/granulado, e
conseqentemente maior ou menor
dureza ao comprimido.
O comprimido deve apresentar
dureza adequada, pretendendo-se
assim evitar interferncias no
tempo de desintegrao e no teste
de dissoluo. Presses
excessivas de compresso
comprometem a mquina,
causando sua fadiga.
Questes relacionadas
porosidade de comprimidos esto
diretamente relacionadas com a
fora de compresso e densidade
aparente do granulado.
Ajuste de espessura
A espessura est diretamente
relacionada com a presso
exercida na compresso, sendo
assim definida juntamente com o
ajuste de dureza.
A densidade aparente do
granulado interfere na espessura ou
altura dos comprimidos, desta
forma poderemos ter necessidade
de ajuste de altura entre lotes de
mesmo produto.
Ajuste de desintegrao
Comprimidos devem
desintegrar-se totalmente de
acordo com o tempo e o meio
(gua, soluo para avaliao de
desintegrao gstrica ou
entrica) especificados no
processo.
Ajustados o peso e a dureza
do comprimido, avalie seu tempo
de desintegrao; ajuste a
desintegrao inicialmente
reduzindo a presso de
compresso, sem contudo
comprometer as especificaes
de dureza.
Tecnologia de comprimidos
caractersticas de comprimidos
Um comprimido tem de ser:
puro, seguro e eficaz.
O cumprimento de normas e
instrues descritas nos
Procedimentos Operacionais
Padro, nas Fichas de Fabricao e
nos Manuais Tcnicos de Anlise
do Controle da Qualidade,
associados qualificao dos
colaboradores envolvidos nestes
itens, garantem o teor e a eficcia
do produto.
A qualidade do comprimido
resultado do cumprimento de vrias
operaes que, coordenadas,
garantem caractersticas
adequadas para que o comprimido
seja eficaz :
Qumicas (pureza e teor);
Microbiolgicas (pureza);
Fsicas (peso, dureza,
friabilidade, desintegrao e
dissoluo).
As caractersticas qumicas so
garantidas a partir de controles
que evitam contaminaes,
garantindo a pureza e a segurana
do produto.
As caractersticas de qualidade
microbiolgicas dependem
principalmente da aplicao de
normas que envolvem a higiene e a
qualificao pessoal, instalaes
adequadas e utilidades, condies
de armazenamento de matrias-
primas e produtos, e a validao
de procedimentos de limpeza e
de processo.
Variveis fsicas de
comprimidos
Peso;
Dureza;
Friabilidade;
Espessura;
Desintegrao;
Dissoluo.
As variveis fsicas so
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definidas a partir da formulao do
produto e garantem:
Rigidez suficiente para que o
comprimido apresente-se ntegro no
acondicionamento e nos processos
posteriores, portanto que ele tenha
resistncia fsica;
Que o comprimido desagregue
e dissolva o princpio ativo em
tempo e local certos para produzir
sua ao teraputica.
Com exceo do teste de
dissoluo, as variveis fsicas de
peso, dureza, desintegrao,
friabilidade e espessura so
controladas durante o processo de
compresso a partir de
especificaes constantes na
documentao de produo.
Em tempos regulares, o
operador recolhe uma amostra
suficiente para realizar os testes, e
registra os resultados em
formulrios denominados de
Controle em Processo
Compresso.
Caber ao operador da mquina
realizar ajustes durante o processo,
a fim de que o produto cumpra as
especificaes fsicas. Tais
especificaes encontram-se
descritas na documentao do lote
do produto.
Aparelhos como Checkmaster

,
Multitest

e Farmatest

determinam, com uma nica

amostra, testes de peso, dimetro,
espessura e dureza, e seus
resultados ficam registrados no
banco de dados do computador,
podendo ser acessados pelos
colaboradores da produo e do
controle de qualidade.
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44 Frmacos & Medicamentos
Circuitos sofisticados que interligam
aparelhos de controle compressora
promovem ajustes automticos de parmetros e
promove ajuste corretivo quando observa
desvio de processo.
Classificao dos testes fsicos
Testes destrutivos (dureza, friabilidade,
desintegrao, dissoluo): so testes que
provocam alterao na forma do comprimido
por desgaste, quebra ou desagregao;
Testes no destrutivos (peso, dimetro,
espessura): o comprimido mantm sua forma
aps o teste.
Peso
O peso do comprimido garante ao produto
a dose teraputica e, portanto, a sua eficcia
no tratamento. Pesos em desacordo com
as especificaes so perigosos, uma vez
que geram:
Menor dosagem - o comprimido no produz
a ao teraputica esperada, interferindo no
tratamento;
Maior dosagem - todo medicamento
apresenta efeitos colaterais; a super-dosagem
acelera o aparecimento destes efeitos e
causam mal estar ao paciente. caracterizada
como intoxicao medicamentosa, e causa
muitas vezes complicaes srias no estado
geral do paciente.
Para se determinar a massa de comprimido,
utiliza-se balanas semi-analticas, que por
serem aparelhos que apresentam mecanismos
sensveis, devem ser manuseadas com certos
cuidados:
no se deve pesar comprimidos
diretamente no prato da balana, use papel ou
recipiente adequado; sempre fazendo a tara
antes de realizar a pesagem;
instalar a balana em local seguro, que
apresente pouca vibrao (geralmente os
balces em que se instalam as balanas
apresentam dispositivos de amortizao de
vibraes provenientes do cho e parede);
a balana deve ser mantida limpa,
evitando-se o uso de gua e reagentes
qumicos; aconselha-se usar flanela limpa e
pincel de cerdas sintticas macias;
antes de ligar a balana, confira sua
voltagem com a tomada na qual ser ligada.
Para que a balana funcione
adequadamente tambm necessrio que ela
esteja nivelada, que seja calibrada
periodicamente e que esteja sempre limpa.
Dureza
Dureza um teste que determina a
resistncia mecnica do comprimido ao
esmagamento.
O aparelho para medir a dureza
denominado de durmetro. Este aparelho
submete o comprimido a uma presso diametral
at o ponto de quebr-lo. A fora para quebrar
o comprimido/ncleo convertida em: unidade
strong cobb (USC), Newton (N) ou
quilograma fora (Kgf) e registrada no
mostrador do aparelho.
A dureza em comprimido importante, pois
garante a integridade fsica do comprimido,
permitindo que ele suporte os choques
mecnicos nos processos de revestimento,
drageamento, envelopamento, emblistagem,
embalagem e transporte.
Os limites de dureza so especificados de
acordo com o dimetro e o peso do
comprimido, e se referem resistncia mnima
para que seja retirado da embalagem (strip ou
blster) sem se quebrar, garantindo o aspecto e
a dosagem do comprimido.
Friabilidade
O teste de friabilidade permite avaliar a
resistncia dos comprimidos ao atrito
45 Frmacos & Medicamentos
mecnico, garantindo que se mantero
ntegros durante os processos de
acondicionamento, revestimento,
envelopamento, emblistagem e transporte.
O teste realizado em aparelho
denominado de friabilmetro que lana os
comprimidos em queda livre, repetidas vezes,
durante o movimento giratrio do disco, a
uma velocidade de 20 rpm. O friabilmetro
deve atender as especificaes de
fabricao que se encontram detalhadas
na Farmacopia.
Espessura
A espessura importante, principalmente
para o processo de embalagem, onde variaes
excessivas na altura dos comprimidos/
comprimidos revestidos/drgeas comprometem
o desempenho do processo por encavalamento
ou obstruo das guias da emblistadeira.
realizado com auxlio de paqumetro ou
micrmetro devidamente calibrados.
De uma forma bastante interessante,
possvel identificar falhas no processo de
compresso por meio da avaliao da
espessura, por exemplo:
Comprimidos mais baixos que os demais
podem apresentar dureza excessiva, o que
pode comprometer seu tempo de
desintegrao;
Comprimidos mais baixos que os demais
podem apresentar peso menor, comprometendo
a dose (teor);
Comprimidos mais altos que os demais
podem apresentar dureza mais baixa, sendo
mais friveis e porosos;
Comprimidos mais altos que os demais
podem apresentar peso maior, produzindo
super-dosagem.
Por este motivo, comprimidos de um mesmo
lote devem apresentar variaes mnimas de
espessura.
Desintegrao
O teste de desintegrao por muito tempo
esteve associado aos conceitos que hoje
definem o teste de dissoluo.
Este teste se baseia na determinao de
tempo em que um comprimido se desfaz em
meio aquoso aquecido a 37C, num sistema em
movimento (ascendente e descendente),
pretendendo produzir os mesmos efeitos
sofridos pelo comprimido aps ser ingerido e no
trajeto boca, estmago e intestino.
O aparelho de desintegrao e seus
acessrios devem atender as especificaes de
fabricao que se encontram detalhadas na
farmacopia.
Importante saber:
O teste concludo a partir da observao
visual da desagregao completa da forma
slida; equipamentos mais sofisticados
apresentam circuito de contato eletromagntico
que registra o final do teste;
Comprimidos com tempo de desintegrao
adequado no necessariamente apresentam
dissoluo satisfatria;
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46 Frmacos & Medicamentos
Ricardo P. Moiss
farmacutico formado pela Universidade Estadual
Jlio de Mesquita Filho (UNESP) de Araraquara
(SP). Atualmente exerce a funo de Diretor
Industrial da Valeant Farmacutica do Brasil, tem
larga experincia em desenvolvimento e produo
de medicamentos; responsvel por aplicao de
normas de BPF e qualificao de pessoal.
Apresenta MBA em Conhecimento, Tecnologia e
Inovao pela Faculdade de Economia e
Administrao da Fundao Instituto de
Administrao da Universidade de So Paulo
(FEA/FIA/USP) e Administrao de Empresas pela
Fundao Armando lvares Penteado (FAAP).
Referncias Bibliogrficas
(1) Lachman, L., Lieberman, H. A., Kanig, J. L.
Teoria e prtica na indstria farmacutica.
Fundao Calouste Gulbenkian, 2001;
(2) Handbook of Pharmaceutical Excipients. 4
Ed. Pharmaceutical Press, 2003;
(3) Kanfer, I., Shargel. L. Generic drug product
development - solid oral dosage forms. Marcel
Dekker, 2005;
(4) Lehir, A. Noes de farmcia galnica. 6 Ed.
Organizao Andrei, 1997;
(5) Martindale. The Complete Drug References.
34 Ed. Pharmaceutical Press, 2005;
(6) Tomokane, N. K. M. Tecnologia para
fabricao de formas farmacuticas secas.
Frmacos & Medicamentos, So Paulo, v.6,
n.32, p.18-26, janeiro/fevereiro 2005.
Comprimidos que no desintegram
podem ser eliminados da forma como
foram ingeridos, no produzindo o efeito
esperado.
Dissoluo
O teste de dissoluo realizado em
laboratrio pelo controle de qualidade,
no equipamento denominado de
Aparelho de Dissoluo.
As especificaes deste teste esto
descritas na Farmacopia, que define
tambm a porcentagem mnima de
princpio ativo que cada produto deve
apresentar dissolvido num determinado
intervalo de tempo.
Com base nos resultados obtidos in vitro, se
estima a capacidade de um produto slido
liberar seu princpio ativo no organismo, ser
absorvido e produzir o efeito teraputico
esperado.
Interferentes da dissoluo:
Formulao;
Granulao;
Compresso.
Concluso
As tecnologias aplicadas na produo de
medicamentos na forma de comprimidos,
sejam elas de materiais ou equipamentos e
sistemas de controle, tm, portanto,
contribudo para melhorar o desempenho do
processo de fabricao em concordncia com
as exigncias de qualidade (pureza, segurana
e eficcia) e custos. Fazer um comprimido
ficou mais fcil, no ficou?