Memento Interferon

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Interferon Alfa 2b Humano

Recombinante Interferon Alfa 2b
Humano Recombinante Interferon
Alfa 2b Humano Recombinante
Memento Teraputico
Bio-Manguinhos / Fundao Oswaldo Cruz
INTERFERON
I
INTERFERON
Identifcao do Medicamento
Forma Farmacutica e Apresentaes
Interferon Alfa 2b Humano Recombinante 3.000.000 UI. Frasco com
p lioflizado contendo 3.000.000 UI Embalagem com 1 frasco e
1 ampola com 1 ml de diluente.
Interferon Alfa 2b Humano Recombinante de uso intramuscular, in-
travenoso e subcutneo.
Uso Adulto e Peditrico
Composio
Cada frasco com lioflizado de 3.000.000 UI contm:
interferon alfa 2b humano recombinante 3.000.000 UI
Excipientes...................................................1 frasco
(albumina srica humana, cloreto de sdio, fosfato de sdio dibsico,
fosfato de sdio monobsico, manitol e dextrana)
Diluente:
gua para injees estril e apirognica..1 ml
Memento Teraputico
Informaes Tcnicas aos Profssionais de Sade
Caractersticas Farmacolgicas
Farmacodinmica
Os interferons so protenas naturais modifcadoras da
resposta imunobiolgica, com efeitos antiviral, antiproliferativo e
imunomodulador. Todas estas propriedades biolgicas descritas foram
encontradas no interferon alfa.
O efeito antiviral do interferon alfa, atravs da inibio da replicao do
DNA e RNA, foi demonstrado em testes realizados em vrios sistemas de
cultura de clulas infectadas por vrus. No caso de retrovrus, a reunio
de partculas virais inibida. Em clulas infectadas por Papilomavrus
Humano (HPV), inibe a expresso dos genes virais.
Quanto atividade antiproliferativa, os interferons so as primeiras
protenas naturais observadas com ao reguladora negativa sobre
clulas em crescimento, tendo ao antagnica a todos os fatores de
crescimento conhecidos. O efeito citosttico (mais do que citotxico)
e reversvel.
O efeito imunomodulador do produto inclui aes sobre vrios
elementos do sistema imune, tais como: estimulao das atividades
lticas das clulas natural killer, linfcitos T citotxicos e macrfagos
sobre as clulas tumorais infectadas, modifcao da produo de
anticorpos pelas clulas B, regulao da expresso de antgenos MHC
na membrana celular e estimulao da produo do interferon alfa.
Farmacocintica
O metabolismo de interferon alfa no diferente do encontrado para
os interferons em geral. Os interferons alfa so fltrados totalmente nos
glomrulos e degradados por proteases durante a reabsoro tubular,
de maneira que no reaparecem na circulao sistmica nem na urina.
O metabolismo heptico no parece ser importante.
A concentrao srica de interferon alfa tem uma grande variao
individual. Os nveis mximos de atividade antiviral no soro so
alcanados 3 - 8 horas depois de uma injeo intramuscular ou
subcutnea de Interferon Alfa 2b Humano Recombinante. Este nvel
dose dependente (entre 50 e 200 UI/ml quando se administram 6
milhes UI por essa via). A vida mdia de eliminao no soro de cerca
de 4 horas.
}
Contudo, os efeitos biolgicos persistem depois que o interferon
extracelular foi eliminado. In vitro, o efeito protetor induzido por
interferon alfa contra a infeco por vrus Mengo ou Herpes em clulas
Hep-2 persiste por pelo menos 30 horas depois de lavar o produto do
meio de cultivo. Em voluntrios sadios e em indivduos infectados com
hepatite B detecta-se a ativao da 25- oligoadenilato sintetase em
linfcitos perifricos at 4 dias aps uma administrao intramuscular
de interferon alfa.
Carcinognese, Teratognese e Mutagnese
No h evidncia, nem experimental nem da literatura, que sugira
algum potencial carcinognico. Nenhuma das provas realizadas
demonstrou ou sugeriu que interferon alfa possa ser mutagnico ou
causar dano cromossmico. As provas realizadas em camundongos
no demonstraram nenhum efeito teratognico ou sobre a fertilidade.
Resultados de Efccia
Papilomatose Respiratria Recorrente (PRR)
O uso do interferon alfa pode induzir remisso parcial ou completa
dos papilomas e tambm prevenir recadas aps remoo cirrgica dos
tumores [1]. O primeiro relato revelou que a enfermidade pde ser
controlada em 90% de 125 pacientes. Desde 1994 o estudo continuou
com pacientes com leses papilomatosas em todo o trato respiratrio
e tratamento com interferon alfa. Foram includos pacientes com
diagnstico clnico e histolgico de PRR. O interferon alfa foi
administrado por via intramuscular, depois da remoo cirrgica dos
papilomas, na dose de 100.000 UI/kg, 3 vezes por semana, diminuindo-
se gradativamente, at 50.000 UI/kg de peso, 1 vez por semana, em
crianas.
Em adultos, a dose inicial foi de 6 x 10
6
UI, 3 vezes por semana,
diminuindo-se gradativamente at 1 vez por ms. Doses mais altas
foram utilizadas em alguns casos. Na ocorrncia de recada durante o
tratamento, retomava-se o nvel imediatamente superior do esquema.
Em pacientes com recadas graves, a dose poderia ser incrementada
para at 150.000 UI/kg ou 200.000 UI/kg, 3 vezes por semana durante
um ms, em crianas. Em adultos, este incremento poderia chegar at
a 12 x 10
6
UI.
|
Memento Teraputico
A avaliao da efccia considerou: resposta satisfatria (RS) - sem
recadas durante todo o perodo de observao; resposta parcialmente
satisfatria (RP) - menor freqncia de recadas do que antes do
tratamento; e no resposta (NR) - recadas com freqncia igual ou
maior do que antes do tratamento.
Informe de dezembro de 1999 incluiu 83 crianas e 77 adultos. Os
adultos responderam melhor. A enfermidade foi particularmente
agressiva em crianas menores de 3 anos. A freqncia total de recadas
reduziu-se signifcativamente tanto em crianas como em adultos
(tabela 1).
RS RP NR Total

Adultos 48 (62%) 16 (21%) 13 (17%) 77
Crianas 24 (29%) 29 (35%) 30 (36%) 83
Total 72 (45%) 45 (28%) 43 (27%) 160
RS: resposta satisfatria
RP: resposta parcialmente satisfatria
NR: no resposta
Tabela 1 - Nmero (%) de
pacientes com Papilomatose
Respiratria Recorrente em
cada categoria de avaliao
depois do tratamento com
Recombinante
Tabela 2 - Mdia anual de
recadas DP em pacientes
com Papilomatose Respirat-
ria Recorrente tratados com
Recombinante

Crianas 2.96 1.30 1.52 0.60 0.011
Adultos 1.46 0.61 0.63 0.46 < 0.001
* teste pareado de Wilcoxon
+
_
+
_
+
_
+
_
Tabela 2
Tabela 1
Antes do
tratamento
Depois do
tratamento
p*
,
Condiloma Acuminado
Demonstrou-se a efccia do Interferon Alfa 2b Humano
Recombinante em condilomas acuminados em um ensaio controlado,
duplo cego. Quarenta pacientes (ambos os sexos) com diagnstico
clnico e histolgico foram includos e randomizados em dois grupos:
Interferon Alfa 2b Humano Recombinante ou placebo. O tratamento
consistiu em 6 x 10
6
UI do produto por via intramuscular, trs vezes
por semana, combinado com a aplicao tpica de creme hidrflo
contendo 20.000 UI/g do produto trs vezes ao dia durante 6 semanas.
O grupo controle recebeu 2 ml dos excipientes de Interferon Alfa 2b
Humano Recombinante por via intramuscular e creme hidrflo inerte
topicamente, segundo o mesmo esquema.
A taxa de resposta foi de 80% entre os pacientes tratados com o
produto, incluindo melhora histolgica, enquanto que somente 20% dos
controles respondeu favoravelmente (p = 0,0018). No houve reaes
adversas locais. Houve febre e calafrios em 70% dos pacientes que
receberam Interferon Alfa 2b Humano Recombinante. Estes resultados
mostraram que pacientes com condiloma acuminado respondem
favoravelmente ao tratamento com o produto, combinando as vias de
administrao tpica e parenteral [2].
Hepatite B Crnica
Na hepatite B crnica com antgeno e positivo, pde-se obter
50% de soroconverso (de HBeAg positivo para anti-HBe positivo)
depois de um esquema de 4 meses com Interferon Alfa 2b Humano
Recombinante. O tratamento foi particularmente benfco em pacientes
imunossuprimidos. Relatou-se o resultado em 22 pacientes, em um
estudo no controlado.
Realizou-se um estudo prospectivo, aberto, no controlado,
unicntrico. Incluiu-se um total de 30 pacientes (75% homens; 17 a 60
anos de idade; mdia: 35,5 anos) com hepatite crnica documentada
histologicamente, alanina aminotransferase (ALT) srica maior que
1,5 vezes em relao ao valor normal e HBsAg positivo no soro. O
tratamento consistiu em Interferon Alfa 2b Humano Recombinante
5 x 10
6
UI, subcutneo, em dias alternados, durante um perodo de 4
meses. Depois do esquema de tratamento, a ALT srica normalizou
em 18 pacientes (60%), diminuiu em 7 (23,3%) e no mudou em 5
(16,7%). Uma segunda bipsia heptica mostrou diminuio da
infamao heptica em 53,5% dos pacientes, no mudou em 36,7% e
6
Memento Teraputico
aumentou em 10% dos pacientes. Houve uma forte correlao entre a
normalizao da ALT srica e a melhoria histolgica. HBsAg negativou
em 5 pacientes (16,6%). Dez pacientes tinham HBeAg positivo antes
do tratamento, que negativou em 4 (40%). A maioria dos pacientes
experimentou reaes adversas, mas em nenhum caso estas foram
motivo de suspenso do tratamento. No houve eventos adversos graves
ou inesperados. Observou-se trombocitopenia em 2 pacientes [3].
O Interferon Alfa 2b Humano Recombinante tambm tem sido
utilizado em crianas. Realizou-se um estudo com um seguimento em
longo prazo de um grupo de 22 crianas (17 meninos e 5 meninas; 3
a 15 anos de idade) com hepatite crnica ativa (HCA) por vrus B. Os
critrios diagnsticos incluram aumento de ALT durante 6 meses,
marcadores virais positivos (HBeAg, HBsAg), laparoscopia e bipsia
heptica. As crianas menores de 12 anos de idade receberam 3 x 10
6

UI de Interferon Alfa 2b Humano Recombinante enquanto os de 12
anos ou mais receberam 6 x 10
6
UI por via intramuscular, trs vezes
por semana durante 4 meses. Realizou-se uma anlise de varincia para
avaliar a resposta da ALT aps a administrao do produto e usou-
se o teste de McNemar para analisar o comportamento do sistema
HBeAg/anti-HBe. Dezessete dos 22 pacientes (77%) responderam ao
tratamento (negativao de HBeAg e normalizao do nvel de ALT).
A soroconverso de HBeAg positivo para anti-HBe positivo ocorreu
em 36% dos pacientes durante o primeiro ano (p = 0,01) e aumentou
para 50% ao terceiro ano de seguimento. Os nveis de ALT tambm
diminuram e a diferena foi estatisticamente signifcativa (p < 0,01).
Os eventos adversos foram poucos, transitrios e tolerveis e somente
apareceram durante a fase inicial do tratamento; os sintomas foram
principalmente de tipo gripal [4, 5].
Em outro estudo de fase IV, mais recente, trataram-se 34 crianas
com hepatite B crnica demonstrada histologicamente (25 meninos,
idade mdia 7,4 anos, 12 com antecedentes de transfuses de sangue)
com Interferon Alfa 2b Humano Recombinante, 3 5 x 10
6
UI/m
2
, por
via intramuscular, 3 vezes por semana, durante 4 meses, e que foram
seguidas durante um ano aps o tratamento. A ALT srica foi medida
ao fnal do tratamento e a cada 4 meses durante o seguimento. Ao fnal
do seguimento realizou-se uma segunda bipsia heptica. As bipsias
foram comparadas de maneira cega segundo o ndice de Knodell
[6]. Ao fnal do tratamento 13 pacientes (38,2%) tiveram resposta
enzimtica completa (normalizao de ALT). Ao fnal do seguimento
a taxa de resposta alcanou 50%. Encontrou-se melhoria histolgica
em 20/29 pacientes nos quais se realizou a segunda bipsia (69%). Os
eventos adversos foram febre (96%), calafrios e anorexia (37%), cefalia
)
(36%), vmitos (29%), mialgias (27%) e artralgias (13%). Nenhum
paciente teve leucopenia ou trombocitopenia. Trs pacientes tiveram
anemia leve [7].
Hepatite C Crnica

Em estudo controlado, randomizado, foram includos 16 pacientes
no grupo controle (sem tratamento) e 19 no grupo Interferon Alfa 2b
Humano Recombinante, com as mesmas doses e esquemas anteriores.
Aqueles pacientes que mantiveram ALT anormal ao fnal das 13 semanas
de tratamento receberam dose dobrada do produto at a semana 39.
Houve 74% de resposta no grupo tratado com o produto e 33% nos
controles (p = 0,06). 57% dos respondedores no grupo Interferon Alfa
2b Humano Recombinante e nenhum dos controles teve resposta
sustentada ao fnal do seguimento. Realizou-se uma segunda bipsia
em 10 pacientes do grupo Interferon Alfa 2b Humano Recombinante:
9 tiveram melhoria no ndice de Knodell e houve piora em um caso.
Os eventos adversos principais foram febre e cefalia (33%) e mialgias
(29%). Um paciente teve trombocitopenia, da qual se recuperou depois da
suspenso da administrao do produto. Nenhum paciente desenvolveu
anticorpos anti-Interferon Alfa 2b Humano Recombinante [8].
Ao fnal, alcanou-se 80% de resposta enzimtica (normalizao de
ALT) com monoterapia com Interferon Alfa 2b Humano Recombinante
em hepatite crnica C vs. 22% no grupo controle. Em 41% dos casos
estas respostas foram sustentadas depois de 9 meses de seguimento.
Estes primeiros estudos, realizados nos primeiros anos da dcada de
1990, tm a limitao de que no tiveram avaliao virolgica mediante
a determinao do RNA viral no sangue. No se contava com essa
prova nesta poca. de se esperar que a taxa de resposta virolgica seja
inferior resposta bioqumica encontrada. A boa resposta histolgica
em 68% (13/19) dos pacientes tratados com o produto demonstra efeito
anti-fbrose e sugere efccia antiviral.
O Interferon Alfa 2b Humano Recombinante deve ser usado em
combinao com ribavirina para o tratamento da hepatite C crnica.
Realizou-se um estudo randomizado, duplo cego, em 47 pacientes com
diagnstico histolgico e sorolgico. Os pacientes tinham pelo menos
1,5 vezes o valor normal de atividade de ALT, eram positivos para
RNA-VHC e negativos para as infeces por hepatite B e HIV no soro.
A avaliao foi feita logo depois do fnal do tratamento e 6 meses aps o
trmino. Ao fnal do tratamento 80% dos pacientes no grupo ribavirina
+ Interferon Alfa 2b Humano Recombinante tiveram ALT normal vs.
55% no grupo Interferon Alfa 2b Humano Recombinante + placebo
8
Memento Teraputico
(p = 0,05). Esta diferena persistiu depois dos 6 meses de seguimento.
Neste momento 65% (17/26) dos pacientes no grupo ribavirina +
Interferon Alfa 2b Humano Recombinante tiveram o RNA-HCV
negativo. A resposta virolgica foi de 33% (7/21) no grupo Interferon
Alfa 2b Humano Recombinante + placebo (p = 0,028). A melhora
histolgica, medida pelo ndice de Knodell (excluindo a fbrose) foi 73%
no grupo Interferon Alfa 2b Humano Recombinante + ribavirina vs. 52%
no grupo de monoterapia com o produto (p = 0,046). A proporo de
pacientes com resposta completa (bioqumica, histolgica e virolgica)
foi o dobro com o tratamento combinado (46,1% vs. 23,8%). Este estudo
demonstrou a efccia da combinao do produto com ribavirina.
Ademais, os resultados obtidos com o grupo controle de monoterapia
com Interferon Alfa 2b Humano Recombinante tambm apontam para
a efccia deste produto, j que as taxas de resposta so comparveis a
de outros estudos.
H dois estudos em curso nos quais se utiliza Interferon Alfa 2b
Humano Recombinante em combinao com ribavirina em pacientes
com hepatite C crnica, dos quais h resultados parciais. Em um deles,
desenvolvido no Instituto de Ps-graduao Shaikh Zaid, Lahore,
Paquisto, de 26 pacientes avaliados, todos positivos ao RNA-HCV
antes do tratamento, obteve-se resposta ao fnal do tratamento em 18
(69%), esta chegou a 84% nos 19 pacientes portadores do gentipo 3.
O outro estudo em curso de fase IV, multicntrico, em vrios
hospitais cubanos. At o ms de abril de 2004, iniciaram o tratamento
com Interferon Alfa 2b Humano Recombinante e ribavirina 245
pacientes positivos ao RNA-HCV por PCR no soro, nveis de ALT
pelo menos o dobro do valor normal e com dano histolgico avaliado
segundo o ndice de Knodell. Ao terminar 12 meses de tratamento com
o produto, 3 x 10
6
UI 3 vezes por semana, 42 pacientes de 77 (55%)
tiveram negativao do RNA viral. De 45 que concluram, 20 persistem
negativos, 6 meses aps o tratamento, com 44% de resposta virolgica
sustentada. A resposta bioqumica (normalizao de ALT) foi de 82%
depois do tratamento e 61% de resposta sustentada. Na avaliao
histolgica ao fnal do seguimento, incluram-se 11 de 23 avaliados.
Houve 48% de melhora, 26% no alteraram e outros 26% pioraram.
Infeco pelo Vrus da Imunodefcincia Humana

O Interferon Alfa 2b Humano Recombinante tem efeito anti-retroviral
e tem sido considerado como um fator limitante da infeco pelo
vrus da imunodefcincia humana (HIV) [9]. Realizou-se um ensaio
randomizado com o propsito de prevenir ou retardar a progresso
|
para a Sndrome de Imunodefcincia Adquirida em indivduos nas
fases iniciais da infeco por HIV, anti-HIV soropositivas, confrmados
por Western blot, assintomticos ou com linfadenopatias generalizadas.
A administrao de Interferon Alfa 2b Humano Recombinante, 3 x 10
6

UI, por via intramuscular, 3 vezes por semana (n = 71) comparou-
se com no-tratamento (n = 79). O ensaio durou de outubro de 1987
a fevereiro de 1992. Nesta poca ainda no estavam disponveis em
Cuba os frmacos anti-retrovirais. O tratamento prolongado com
Interferon Alfa 2b Humano Recombinante reduziu signifcativamente
a proporo de indivduos que desenvolveram qualquer sintoma
(controle 58%; Interferon Alfa 2b Humano Recombinante 19%; p <
0,001) ou desenvolveram doena (controle 34%; Interferon Alfa 2b
Humano Recombinante) 16%; p < 0,05). O produto tambm retardou
a progresso da doena, de 67 83 meses desde a infeco no grupo
controle a 116 180 meses nos tratados (IC 95% do tempo at a
progresso). Os indivduos do grupo Interferon Interferon Alfa 2b
Humano Recombinante tiveram signifcativamente menos infeces
oportunistas assim como complicaes no infecciosas relacionadas
com a Sndrome de Imunodefcincia Humana Adquirida [10]. O
seguimento posterior de at 10 anos dos mesmos pacientes permitiu
a anlise de sobrevida, que foi mais prolongada no grupo que recebeu
Interferon Alfa 2b Humano Recombinante (127 152 meses desde a
infeco no grupo tratado vs. 101 120 no grupo controle. O grupo
tratado com o produto teve uma taxa de sobrevida maior (61 77% vs.
24 54%, 10 anos desde a infeco e 53 69% vs. 34 52% aos 7 anos de
seguimento). No entanto, as curvas de sobrevida no foram diferentes ao
compar-las a partir do momento em que os pacientes desenvolveram
doena e comearam a receber frmacos antivirais. Em concluso, a
administrao de Interferon Alfa 2b Humano Recombinante til e
prolonga a sobrevida durante os estgios iniciais da infeco por HIV,
porm no aps o desenvolvimento da doena [11].
Leucemia Mielide Crnica (LMC)

Foi realizado um primeiro estudo com 8 pacientes. Depois de alcanar
a remisso hematolgica com bussulfan, os pacientes receberam
Interferon Alfa 2b Humano Recombinante em dias alternados na
razo de 10 x 10
6
UI durante 10 semanas, depois 8 x 10
6
UI durante
10 semanas, 6 x 10
6
UI durante 10 semanas e esta mesma dose de 6 x
10
6
UI durante 30 semanas. Em cada ciclo o Interferon Interferon Alfa
2b Humano Recombinante administrou-se diariamente nas semanas 5
e 10. Em todos os casos se manteve a remisso hematolgica durante
Iu
Memento Teraputico
o tratamento com o produto. Os perodos de seguimento variaram de
18 a 42 semanas. Em 6 pacientes conseguiu-se reduo da proporo
de clulas Ph+ em at 30 88%, o que nunca se observou com
quimioterapia. Da mesma forma, obtiveram-se redues signifcativas
de transcobalamina, LDH e muramidase, marcadores de massa celular.
Em um ensaio clnico randomizado e aberto compararam-se
os tratamentos de manuteno, depois da remisso hematolgica
com bussulfan, usando Interferon Alfa 2b Humano Recombinante
leucocitrio (20 pacientes), Interferon Alfa 2b Humano Recombinante
(10 pacientes), um grupo sem tratamento de manuteno (11
pacientes) e um grupo onde se combinou o produto com quimioterapia
(8 pacientes). Os esquemas de tratamento com Interferon Alfa 2b
Humano Recombinante foram de 3 - 6 x 10
6
UI/m
2
/dia, 5 vezes por
semana durante 6 meses e depois 3 x 10
6
UI/m
2
, 3 vezes por semana
at nova recada. Em pacientes em que se obteve a remisso clnico-
hematolgica com bussulfan, o tratamento com o produto durante
a fase de manuteno prolongou o intervalo livre de recadas a 72,5
5,5 semanas, enquanto que no grupo no tratado foi de 24,6 4,2
semanas. No houve diferenas com o grupo que recebeu Interferon
Alfa 2b Humano Recombinante leucocitrio nem com o que recebeu
a quimioterapia junto com o produto. No total, os 18 pacientes que
receberam Interferon Alfa 2b Humano Recombinante tiveram um
intervalo livre de recadas de 69,8 semanas, em mdia [12].
Sarcoma de Kaposi relacionado com AIDS

O Interferon Alfa 2b Humano Recombinante tem sido usado
em sries de casos para o tratamento deste tumor. possvel obter
remisses depois de 12 24 meses de tratamento. Tambm tem-se
usado em aplicaes intralesionais. Relatou-se um caso tratado, com
bons resultados.
Carcinoma Renal

O carcinoma renal metasttico uma das indicaes aceitas
internacionalmente para o Interferon Alfa 2b Humano Recombinante
[13]. H trs sries de casos com carcinoma metasttico ou operados de
carcinoma renal tratados com Interferon Alfa 2b Humano Recombinante
nos quais utilizou-se o produto como tratamento adjuvante ou
neoadjuvante de manuteno. No primeiro estudo obteve-se 5 respostas
objetivas, 3 estabilizaes da enfermidade e uma progresso em 9 casos.
Em quatro deles a resposta ou estabilizao foi de mais de 18 meses. No
II
segundo estudo utilizou-se oInterferon Alfa 2b Humano Recombinante
combinado com quimioterapia em 6 casos com tumor metasttico
ou avanado, no operveis, obtendo-se sobrevida prolongada (42
meses) em um deles. J em ps-nefrectomia (23 pacientes) ou cirurgia
conservadora do tumor (3 pacientes), relatou-se uma sobrevida mdia
de mais de 40 meses, com 15 pacientes vivos por mais de 5 anos.
A terceira srie so 15 pacientes nefrectomizados (nefrectomia total
sem linfadenectomia), desde 1992 at 2002, que receberam atendimento
no Hospital Clnico-Cirrgico Manuel Fajardo da Cidade de Havana,
cujos diagnsticos clnicos e anatomopatolgicos (bipsia tumoral)
foram de cncer de clulas renais, e que receberam como tratamento
adjuvante Interferon Alfa 2b Humano Recombinante. Houve predomnio
do sexo masculino, raa branca, e a idade mdia foi de 57 anos. Os
sintomas referidos na consulta inicial foram predominantemente
hematria e dor. Em 53% dos pacientes a enfermidade estava no estgio
I, de acordo com a classifcao de Robson, 33,3% no estgio II e 6,7 %
no estgio III. A mediana da dose total de Interferon Alfa 2b Humano
Recombinante recebida por esse grupo de pacientes foi de 216 x 10
6

UI em ciclos de tratamento de 10 x 10
6
UI semanais divididos em duas
ou trs doses durante 6 meses. Em 64,3% dos pacientes houve resposta
total e em 35,7 % houve progresses, que corresponderam aos bitos.
O tempo mdio de sobrevida foi de 104 meses (8,7 anos). Aos dois anos
a sobrevida foi de 92,9% e aos 5 anos 78,6%. Em 93,3% dos pacientes
vivos o estado geral 0 da escala da OMS foi mantido (assintomtico).
A maior resposta ao tratamento relacionou-se de maneira signifcativa
com o hbito de no fumar, estgios I-II da enfermidade e ao tamanho
tumoral < 80 mm.
Tricoleucemia

Esta foi a primeira indicao aprovada para o Interferon Alfa 2b
Humano Recombinante no mundo [14]. Ainda que no se tenham
feito estudos nem relatado casos tratados com o produto, inclui-se a
indicao dada a equivalncia entre estas preparaes, demonstrada
em suas propriedades fsico-qumicas, biolgicas e a efccia em outras
indicaes, assim como os dados de segurana acumulados. Produz-se
regresso da enfermidade ou estabilizao clnica signifcativa mesmo
que o paciente tenha sido esplenectomizado previamente.
I
Memento Teraputico
Melanoma Maligno
Esta tambm uma indicao aprovada para o Interferon Alfa 2b
Humano Recombinante pela literatura internacional, como terapia
adjuvante cirurgia. Semelhantemente sua indicao na tricoleucemia,
ainda que no se tenham feito estudos nem relatado casos tratados
com o produto, inclui-se indicao dada a equivalncia entre estas
preparaes, demonstrada em suas propriedades fsico-qumicas,
biolgicas e a efccia em outras indicaes, assim como os dados de
segurana acumulados.
Indicaes
O uso de Interferon Alfa 2b Humano Recombinante benfco para
pacientes nas seguintes circunstncias patolgicas: infeces pelo papi-
lomavrus humano (papilomatose respiratria recorrente e condiloma
acuminado), hepatites virais (hepatite B crnica e hepatite C crnica),
infeco pelo vrus da imunodefcincia humana, neoplasias do tecido
hematopoitico (leucemia mielide crnica e tricoleucemia), tumores
slidos (sarcoma de Kaposi, melanoma maligno e carcinoma renal).
Contra-Indicaes
O produto contra-indicado para pacientes com reconhecida hiper-
sensibilidade a quaisquer componentes da formulao. Pacientes com
alteraes no sistema nervoso, como distrbios epilpticos, desordens
psiquitricas graves, doenas cardacas graves, doenas autoimunes,
alteraes do estado imunolgico e da coagulao sangunea, doenas
renais e hepticas graves, alteraes da funo da tireide, diabetes no
controlada e doenas pulmonares devem ter estrita avaliao mdica do
risco-benefcio que o tratamento pode trazer.
Modo de Uso
O contedo do frasco-ampola deve ser dissolvido com 1 ml de gua
para injeo (USP), adicionando-se suavemente para evitar a formao
de espuma. Deve ser facilmente dissolvido e no conter slidos em sus-
penso nem turvao.
I}
Uma vez que o contedo do frasco-ampola esteja dissolvido, o produ-
to est pronto para uso. Para assegurar o mximo de atividade, deve ser
administrado imediatamente depois de reconstitudo. O produto no
deve ser usado se aps a reconstituio ocorrer formao de precipita-
do, turvao ou colorao.
A via de administrao intramuscular ou subcutnea.
Posologia
Em adultos a dose de 3.000.000 a 6.000.000 UI. Em algumas situa-
es particulares de pacientes com cncer podem usar-se doses maio-
res, tendo em mente que os efeitos secundrios sero tambm mais in-
tensos. Em crianas a dose usual de 3.000.000 a 6.000.000 UI/m
2
de
superfcie corporal.
A freqncia de administrao varia entre uma vez por dia e uma,
duas ou trs vezes por semana. As duas ltimas opes so as mais usa-
das em esquemas prolongados de tratamento.
A via de administrao intramuscular ou subcutnea. Entretanto, as
vias intravenosa e intralesional tambm so possveis.
Alguns dos esquemas de tratamento teis so os seguintes:
Papilomatose Respiratria Recorrente
Depois da extirpao cirrgica das leses, recomenda-se aplicar o es-
quema seguinte (tabela 3):
Se ocorrer alguma recada, deve-se regressar ao nvel de dose ou fre-
qncia imediatamente superior.
Tabela 3 - Esquema de
tratamento na Papilomatose
Respiratria Recorrente
Perodo Crianas Adultos (UI)
1 ms 100.000 3x semana 6.000.000 3x semana
5-12ms 50.000 1x semana 3.000.000 2x semana
Aps 1 ano* 50.000/ms 6.000.000/ms
(UI/kg de peso corporal)
Tabela 3
* tempo mximo de
tratamento: 5 anos
I|
Memento Teraputico
Condiloma Acuminado
6.000.000 UI 3 vezes por semana por via intramuscular durante 6 se-
manas.
Hepatite B Crnica
Em adultos: 6.000.000 UI dirias por via intramuscular durante 2
semanas; depois, 3 vezes por semana durante 4 semanas e 2 vezes por
semana durante 16 semanas, num total de 22 semanas.
Em crianas: 3.000.000 a 6.000.000 UI/m
2
por via intramuscular 3
vezes por semana durante 16 semanas. Se a criana tiver mais de 12
anos, a dose deve ser de 6.000.000 UI.
Hepatite C Crnica
3.000.000 UI por via intramuscular ou subcutnea, 3 vezes por
semana, durante 24 a 48 semanas. A efccia do tratamento aumenta
quando o interferon alfa combinado, sempre que seja possvel, com
ribavirina, 1000 - 1250 mg/dia, em 2 tomadas, durante o mesmo perodo
de tempo.
Infeco pelo Vrus da Imunodefcincia Humana
Durante o perodo assintomtico, deve-se utilizar 3.000.000 UI, 3
vezes por semana. Este tratamento deve continuar durante um tempo
prolongado, com controle hematolgico e monitoramento do possvel
desenvolvimento de anticorpos anti-interferon alfa.
Em pacientes com sarcoma de Kaposi, recomenda-se a dose de
30.000.000 UI/m
2
/dia at a obteno da resposta total, ou durante 12
a 24 meses, dependendo da tolerncia. Entretanto, nos casos em que o
diagnstico foi feito precocemente, interferon alfa induziu remisses
totais com uma dose de 6.000.000 UI/dia durante 6 semanas.
Leucemia Mielide Crnica

Uma vez que se obtenha a remisso hematolgica, pode-se administrar
interferon alfa em dias alternados. A dose recomendada de 3.000.000
UI/m
2
por dia. O tratamento deve ser continuado at que a progresso
da doena seja demonstrada.
I,
Melanoma Maligno
Como adjuvante cirurgia em pacientes sem leses residuais, mas
em risco de desenvolver recorrncias, deve-se empregar 20.000.000 UI,
5 vezes por semana, por via intravenosa ou intramuscular, durante 4
semanas. Posteriormente, 10.000.000 UI, 3 vezes por semana, por via
subcutnea ou intramuscular, at um ano de tratamento.
Tricoleucemia
Recomenda-se administrao de 2.000.000 UI/m
2
de superfcie corpo-
ral 3x/semana durante 6 meses.
Precaues e Advertncias
A monitorizao hematolgica (hemograma e plaquetas), das
transaminases hepticas, de creatinina e TSH poder ser realizada a
critrio mdico.
O interferon alfa deve ser administrado com precauo em pacientes
com antecedentes de doena cardaca grave, alteraes renais ou
hepticas graves, convulses ou outra alterao funcional do sistema
nervoso central e doenas autoimunes ou alrgicas.
Embora no se tenha demonstrado nenhum efeito cardiotxico
direto, possvel que algum dos efeitos secundrios (por exemplo,
febre, calafrios, mal-estar geral), freqentemente associados com a
administrao de interferon alfa, exacerbem uma alterao cardaca
anterior.
Devido a que um dos efeitos txicos associados com o uso de interferon
alfa pode ser a leucopenia, deve-se ser muito cuidadoso ao administr-
lo a pacientes com mielossupresso.
Como o rim o stio onde o interferon alfa metabolizado, deve-
se ter cuidado ao usar interferon alfa em pacientes com funo renal
comprometida, devendo-se considerar a possibilidade de reduo de
dose se necessrio.
O uso de diferentes preparaes de interferon alfa tem sido associado
a um aumento de manifestaes alrgicas ou autoimunes como
broncoconstrio, lpus eritematoso, psorase, dermatite atpica ou
tiroidite. Embora estes fenmenos tenham ocorrido com muito baixa
freqncia com o uso de interferon alfa, deve-se ser cuidadoso.
I6
Memento Teraputico
As reaes adversas produzidas por interferon alfa so reversveis. No
caso de ocorrerem, deve-se reduzir a dose ou interromper o tratamento,
conforme cada caso, e tomar-se as medidas apropriadas de acordo com
a situao do paciente. Embora a experincia geral seja de que os efeitos
colaterais diminuem a medida que a teraputica com interferon alfa
prossiga, sua continuao ou reincio nestes casos deve ser monitorada
cuidadosamente.
Gravidez e Lactao
No est estabelecido o emprego seguro do interferon alfa durante a
gravidez e a lactao e o mdico deve fazer uma anlise de risco versus
benefcio em cada caso antes de us-lo.
Uso em Idosos e Crianas
No h estudos clnicos realizados especifcamente em idosos.
Entretanto, o produto tem sido usado neste grupo etrio com igual
perfl de segurana que em outras idades nas mesmas indicaes,
particularmente as neoplasias.
Interferon alfa tem sido usado em crianas com hepatite viral dos tipos
B e C, papilomatose larngea e respiratria recorrente e em neoplasias
malignas. Os efeitos secundrios foram semelhantes aos encontrados em
adultos, fundamentalmente febre e mal-estar geral. No foram relatados
transtornos do crescimento ou do desenvolvimento psicossomtico,
mesmo aps vrios meses de tratamento contnuo.
Interaes Medicamentosas
A interao do interferon alfa com outros frmacos no foi ainda
completamente avaliada. Recomenda-se cautela na administrao
concomitante com outros medicamentos.
Pode-se usar o paracetamol durante o tratamento com o interferon
alfa, pois alm de combater os sintomas de febre e cefalia, o seu
mecanismo de ao no afeta os mecanismos especfcos do interferon
alfa.
Recomenda-se a administrao de paracetamol, como terapia conco-
mitante, em doses de 500 mg a 1 g, 30 minutos antes da aplicao de
interferon alfa. A dose mxima de paracetamol de 1 g, 4 vezes ao dia.
I)
Interferon alfa tem ao sinrgica com algumas drogas antitumorais
quanto ao efeito antiproliferativo, o que se deve ter em conta ao
aplicar a combinao no tratamento de algumas neoplasias, pois pode
potencializar o efeito mielossupressor de ambos os medicamentos.
Tambm tem ao sinrgica, tanto no efeito antiviral como no
antiproliferativo, com o interferon gama.
Reaes Adversas
As reaes adversas so dependentes da dose e reversveis. Sua
intensidade geralmente leve (no requer tratamento) ou moderada
(responde ao tratamento sintomtico). Os pacientes que recebem
doses de 6.000.000 UI podem ter reaes adversas graves que requerem
medidas adicionais, hospitalizao, prolongamento da hospitalizao
ou suspenso do tratamento. As reaes adversas relatadas em 809
pacientes de vrias condies clnicas esto relacionadas a seguir (tabela
4). Tambm foram relatados casos isolados de reaes alrgicas leves
(exantema e prurido) e toxicidade cardiovascular.
Reao
Adversa
Freq
(%)
Reao
Adversa
Freq
(%)
Reao
Adversa
Freq
(%)
Febre 61,7 Mal-estar geral 3,9 Aumento ALT 1,9
Cefalia 27,1 Vmitos 3,5 Hipotenso 1,6
Calafrios 22,5 Anemia 3,2 Dimin. da libido 1,5
Mialgias 19,8 Diminuio Hb 3,0 Enjos 1,4
Artralgias 17,0 Dor lombar 2,6 Diarrias 1,4
Astenia 15,2 Prurido 2,5 Secura na garganta 1,4
Anorexia 13,8 Taquicardia 2,5 Sonolncia 1,1
Perda de peso 6,2 Trombocitopenia 2,2 Fraqueza muscular 1,1
Alopcia 5,3 Leucopenia 2,1 Linfocitose 1,1
Nuseas 4,1 Dores sseas 1,9 Febrcula 0,9
Tabela 4 - Freqncia
das principais
reaes adversas aps
o uso de Interferon
Alfa 2b Humano Re-
combinante. Anlise
de 809 pacientes de
diferentes estudos
Tabela 4
I8
Memento Teraputico
Por outro lado, relatou-se a farmacovigilncia do uso de interferon
alfa em pacientes com doenas hematolgicas, fundamentalmente
leucemia mielide crnica, com um padro de reaes adversas
semelhante ao anterior. Nestes grupos relatou-se tambm um caso de
anemia hemoltica aparentemente posterior ao desenvolvimento de
auto-anticorpos antieritrocitrios.
As reaes adversas produzidas por interferon alfa so reversveis. No
caso de ocorrerem, deve-se reduzir a dose pela metade ou interromper
o tratamento, conforme cada caso, e tomar-se as medidas apropriadas
de acordo com a situao do paciente. Embora a experincia geral seja
de que os efeitos colaterais diminuem a medida que a teraputica com
interferon alfa prossiga, sua continuao ou reincio nestes casos deve
ser monitorada cuidadosamente.
Imunogenicidade do
Interferon Alfa
As preparaes de interferon alfa podem ser imunognicas em uma
proporo varivel de pacientes tratados com elas. Os anticorpos gerados
podem neutralizar a atividade do interferon e, portanto, impedir ou
reverter a resposta ao tratamento. A imunogenicidade do interferon
alfa tem sido monitorada nos diferentes ensaios clnicos feitos com
este produto. De um total de 563 pacientes tratados com interferon alfa
cujos soros foram avaliados, 14 (2,5%) tiveram atividade neutralizante
anti-interferon alfa.
Em resumo, os estudos realizados e o monitoramento das reaes
adversas aos tratamentos com interferon alfa mostram resultados seme-
lhantes, quanto ao tipo, apresentao e intensidade, aos relatados para
outras preparaes que contm como princpio ativo o interferon alfa.
Superdosagem
As reaes adversas ao interferon alfa so dose-dependentes. Em
doses acima de 10.000.000 UI/m
2
de superfcie corporal so induzidas
as mesmas reaes adversas, embora com maior intensidade. Foram
descritos estados de astenia intensa e depresso em doses muito altas.
Estes efeitos so reversveis. Em caso de superdosagem est indicado
tratamento sintomtico, com monitorizao freqente dos sinais vitais
e observao cuidadosa do paciente.
I|
Armazenagem
Conservar o produto sob refrigerao (temperatura entre 2 - 8 C),
proteger da luz e umidade.
Dispensao sob Prescrio Mdica
Proibida a Venda ao Comrcio
Registro no M.S. n 1.1063.0111
Responsvel Tcnico: Maria da Luz F. Leal CRF/RJ n 3726
Fabricado por: Centro de Ingeniera Gentica y Biotecnologa - CIGB.
Ave, 31 e/ 158 y 190 Cubanacan La Habana Cuba
Importado, rotulado e embalado por: Instituto de Tecnologia em
Imunobiolgicos / Bio-Manguinhos / FIOCRUZ. Av Brasil, 4365
Manguinhos Rio de Janeiro Cep 21040-900. CNPJ: 33781.055/0015-
30. Indstria Brasileira. N lote, data de fabricao e validade: vide
cartucho.
SAC - Servio de Atendimento ao Consumidor
0800 21 0310
sac@bio.focruz.br
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Bula para profssionais de sade

Assessoria de Comunicao (ASCOM) de Bio-Manguinhos
Av. Brasil, 4365 - Pavilho Lima - Manguinhos
Rio de Janeiro - RJ - CEP 040-900
Tel. () 388 9393 / Fax () 60 477
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