C V I I . THE HYPERGLYC AEMI A OF C ANC ER1.

BY GLADYS ESTELLE WOODWARD

AND EDI TH GERALDI NE FRY.
From t h e C a n c e r Re s e a rc h La b ora t ori e s , U n i v e rs i t y of Pe n n s y l v a n i a
Gra d u a t e Sc h ool of Me d i c i n e , Ph i l a d e l p h i a , Pa .
( Re c e i v e d Ma rc h 18 t h , 19 3 2 . )
AN e s s e n t i a l d i f f e re n c e b e t w e e n t u mou r t i s s u e a n d n orma l t i s s u e i s t h e i n -
c re a s e d a b i l i t y of t h e f orme r t o g l y c ol y s e c a rb oh y d ra t e . Wa rb u rg e t a l . [ 19 2 3 ,
19 2 4 ; Mi n a mi , 19 2 3 ] h a v e s h ow n t h a t i s ol a t e d b u t " s u rv i v i n g " c a rc i n oma
t i s s u e t ra n s f orms g l u c os e c omp l e t e l y i n t o l a c t i c a c i d . Th i s s u g a r c l e a v a g e i s
a s ou rc e of e n e rg y w h i c h e n a b l e s t h e c a n c e r c e l l t o l i v e a n a e rob i c a l l y w h i l e
u n d e r s i mi l a r c on d i t i on s t h e n orma l c e l l d i e s . De p ri v i n g t h e c a n c e r c e l l of
t h i s s ou rc e of e n e rg y re s u l t s i n re t a rd e d g row t h ; i n c re a s i n g i t , b y i n c re a s i n g
t h e c on c e n t ra t i on of g l u c os e , re s u l t s i n a c c e l e ra t e d g row t h . C ori a n d C ori
[ 19 2 5 ] h a v e c orre l a t e d t h e s e ob s e rv a t i on s of Wa rb u rg w i t h t h e g l u c os e me t a -
b ol i s m of t h e c a n c e r c e l l i n t h e l i v i n g b od y . Th e y f ou n d t h a t b l ood , i n p a s s i n g
t h rou g h a t u mou r i n s i t u , g a i n s a n a mou n t of l a c t i c a c i d a l mos t e q u i v a l e n t
t o t h e q u a n t i t y of s u g a r d i s a p p e a ri n g . Th u s c a n c e r c e l l s i n v i v o a l s o u t i l i s e
s u g a r d i f f e re n t l y f rom t h e n orma l . Fu n d a me n t a l s t u d i e s s u c h a s t h e s e e m-
p h a s i s e t h e n e e d f or a t h orou g h i n v e s t i g a t i on of t h e c a rb oh y d ra t e me t a b ol i s m
of t h e c a n c e r c e l l b ot h i n t h e i s ol a t e d t i s s u e a n d i n t h e l i v i n g b od y .
A s i g n i f i c a n t f a c t i n t h i s c on n e c t i on i s t h a t t h e e n e rg y w h i c h t h e c a n c e r
c e l l ob t a i n s b y g l y c ol y s i s d e p e n d s u p on t h e c on c e n t ra t i on of g l u c os e i n t h e
me d i u m i n w h i c h i t l i v e s . C ori a n d C ori [ 19 2 8 ] h a v e s h ow n t h a t a t a n orma l
b l ood - s u g a r l e v e l t h e t u mou r d e ri v e s 15 % of i t s e n e rg y f rom g l y c ol y s i s . At
h i g h e r b l ood - s u g a r l e v e l s t h e re i s a g re a t e r ra t e of g l y c ol y s i s . Th e e x p e ri me n t s
of Wa rb u rg , Wi n d a n d Ne g e l e i n [ 19 2 6 ] on i s ol a t e d t u mou r ma t e ri a l s h ow
t h a t a s l i g h t i n c re a s e ov e r t h e n orma l g l u c os e c on c e n t ra t i on h a s a ma rk e d
i n f l u e n c e on g l y c ol y s i s . Dou b l i n g t h e s u g a r c on c e n t ra t i on b y i n c re a s i n g i t
f rom 5 0 t o 10 0 mg . / 10 0 c c . more t h a n d ou b l e d t h e ra t e of l a c t i c a c i d f orma t i on .
Th i s i mp ort a n t re l a t i on s h i p e x i s t i n g b e t w e e n s u g a r c on c e n t ra t i on a n d c e l l u l a r
a c t i v i t y i s f u rt h e r b rou g h t ou t b y ou r ob s e rv a t i on i n c ol l a b ora t i on w i t h Hu e p e r
[ 19 3 1] t h a t t h e re i s a c orre l a t i on b e t w e e n t h e a mou n t of b l ood - s u g a r of a
c a n c e r p a t i e n t a n d t h e ma l i g n a n c y of t h e t u mou r a s e x p re s s e d b y t h e n u mb e r
of mi t os e s i n a h i s t ol og i c a l s e c t i on . Th e h i g h e r t h e b l ood - s u g a r, t h e g re a t e r w a s
t h e n u mb e r of c e l l d i v i s i on s .
1
Re p ort e d b e f ore t h e Di v i s i on of Me d i c i n a l C h e mi s t ry of t h e Ame ri c a n C h e mi c a l Soc i e t y ,
Bu f f a l o, N. Y. , Se p t e mb e r 2 , 19 3 1.
Bi oc h e m. 19 3 2 x x v I 5 7
G. E. WOODWARD AND E. G. FRY
Nu me rou s i n v e s t i g a t i on s c a rri e d ou t on t h e c a rb oh y d ra t e me t a b ol i s m of
c a n c e r p a t i e n t s h a v e b e e n c on c e rn e d w i t h s u g a r t ol e ra n c e . Th e re s u l t s i n
g e n e ra l s h ow t h a t t h e b l ood - s u g a r l e v e l i s ra i s e d t o a p oi n t c on s i d e ra b l y
h i g h e r i n t h e c a n c e r p a t i e n t t h a n i n a n orma l i n d i v i d u a l ; t h a t t h i s ma x i mu m
i s re a c h e d more s l ow l y ; a n d t h a t t h e re t u rn t o t h e ori g i n a l l e v e l i s c on s i d e ra b l y
re t a rd e d . Th e f i g u re s of Sl os s e a n d Re d i n g [ 19 2 7 ] s h ow t h a t t h e a v e ra g e
i n c re a s e i n b l ood - s u g a r i n a c a n c e r p a t i e n t a f t e r i n g e s t i on of 5 0 g . of g l u c os e
i s 10 8 mg . / 10 0 c c . , t h u s b ri n g i n g t h e h y p e rg l y e a e mi a g e n e ra l l y t o ov e r
2 0 0 mg . / 10 0 c c . I t re q u i re s 2 t o 3 h ou rs f or t h e ori g i n a l l e v e l t o b e a t t a i n e d
a g a i n . Th u s i t i s p os s i b l e t h a t d u ri n g on e - t h i rd of t h e t i me t h rou g h ou t a d a y
t h e c a n c e r p a t i e n t ' s b l ood - s u g a r l e v e l i s ov e r 15 0 mg . / 10 0 c c . D' Ha l l u i n [ 19 3 0 ]
a g re e s w i t h Sl os s e a n d Re d i n g i n t h a t i n g e s t i on of 5 0 g . of g l u c os e a l w a y s
p rod u c e s , i n t h e c a n c e r p a t i e n t , a n i n c re a s e g re a t e r t h a n 4 5 mg . / 10 0 c c . i n
t h e b l ood - s u g a r, b u t h i s ma x i mu m i s n ot a s h i g h .
I n re g a rd t o t h e f a s t i n g b l ood - s u g a r l e v e l of c a n c e r p a t i e n t s , h ow e v e r,
mu c h l e s s i n f orma t i on i s a v a i l a b l e n or i s t h e re s u c h g ood a g re e me n t . Sl os s e
a n d Re d i n g ' s f i g u re s , t a k e n f rom t h e i r t ol e ra n c e c u rv e s , s h ow t h a t t h e f a s t i n g
b l ood - s u g a r l e v e l of c a n c e r p a t i e n t s i s d e f i n i t e l y a b ov e n orma l - i f a v e ra g e d ,
18 mg . / 10 0 c c . - a l t h ou g h t h e y t h e ms e l v e s d o n ot d ra w t h i s c on c l u s i on .
D' Ha l l u i n [ 19 3 0 ] s t a t e s t h a t t h e f a s t i n g b l ood - s u g a r l e v e l i s n orma l i n 7 5 0 0
of h i s c a s e s . C h a t a i n [ 19 3 0 ] l i k e w i s e c on c l u d e s i t t o b e n orma l .
I n v i e w of t h e d i s a g re e me n t e x i s t i n g on t h i s q u e s t i on , a n d b e c a u s e of t h e
p os s i b l e c l i n i c a l s i g n i f i c a n c e a t t a c h e d t o i t , w e u n d e rt ook t o d e t e rmi n e t h e f a s t i n g
b l ood - s u g a r v a l u e of a l a rg e n u mb e r of t re a t e d a n d u n t re a t e d c a n c e r p a t i e n t s .
As c on t rol s , w e a l s o d e t e rmi n e d t h e v a l u e s on a s e ri e s of n orma l s , a s e ri e s of
b e n i g n t u mou r c a s e s , a n d a s e ri e s of me d i c a l ( n on - c a n c e rou s a n d n on - d i a b e t i c )
c a s e s . Ou r re s u l t s c l e a rl y i n d i c a t e t h a t t h e f a s t i n g b l ood - s u g a r v a l u e s i n
u n t re a t e d c a n c e r c a s e s t e n d t o b e h i g h , a v e ra g i n g 2 0 mg . / 10 0 c c . a b ov e n orma l .
Th e v a l u e s f or t re a t e d c a n c e r c a s e s a n d b e n i g n t u mou r c a s e s a re a l s o c on -
s i d e ra b l y a b ov e n orma l , w h e re a s t h e me d i c a l c a s e s a v e ra g e on l y s l i g h t l y a b ov e
t h e n orma l v a l u e s .
Th a t i t h a s n ot p re v i ou s l y b e e n g e n e ra l l y a c c e p t e d t h a t t h e f a s t i n g b l ood -
s u g a r v a l u e of c a n c e r p a t i e n t s t e n d s t o b e h i g h a p p e a rs t o b e d u e t o t w o
f a c t ors .
( 1) A d i s t i n c t i on h a s n ot b e e n ma d e b e t w e e n a re a l n orma l v a l u e a n d a
h i g h n orma l .
( 2 ) Mos t s u g a r me t h od s , e s p e c i a l l y t h os e ord i n a ri l y u s e d i n h os p i t a l l a b ora -
t ori e s , a re n ot s p e c i f i c e n ou g h f or s u g a r t o b ri n g ou t s ma l l d i f f e re n c e s .
Bl ood - s u g a r v a l u e s ra n g i n g f rom 7 0 t o 12 0 mg . / 10 0 c c . of b l ood h a v e
g e n e ra l l y b e e n a c c e p t e d a s n orma l v a l u e s . Th e b l ood - s u g a r v a l u e ob t a i n e d
n e c e s s a ri l y d e p e n d s u p on t h e me t h od u s e d i n d e t e rmi n i n g i t , s i n c e n on e of
t h e b l ood - s u g a r me t h od s c ommon l y u s e d i s a b s ol u t e l y s p e c i f i c f or g l u c os e .
Ot h e r b l ood c on s t i t u e n t s c on t ri b u t e t ow a rd t h e
"
b l ood - s u g a r' " v a l u e . U s i n g
a s i n g l e me t h od , t h e ra n g e c ov e re d c a n b e n a rrow e d . More ov e r w h e n a d i s t ri -
8 9 0
THE HYPERGLYC AEMI A OF C ANC ER
b u t i on c u rv e i s p l ot t e d f rom t h e s e f i g u re s , t h e ma j ori t y of t h e m w i l l b e f ou n d
g rou p e d i n a s t i l l n a rrow e r ra n g e . Th os e v a l u e s w h i c h oc c u r mos t f re q u e n t l y
a re t h e re a l n orma l v a l u e s . C on s i d e ri n g t h e d i s t ri b u t i on i n ou r n orma l g rou p
2 5 -
2 0
- NORMALS
15
- Av e ra g e =
8 0
10
No. of c a s e s =3 7
5
6 0 7 0 8 0 9 0 10 0
2 0
U NTREATED C ANC ER
15
10 t L Av e ra g e =- 10 0 10
No.
of c a e =5
5 _
O , i l , ,
6 0 7 0 8 0 9 0 10 0 110 12 0 13 0 14 0
2 0 - 2 0
TREATED C ANC ER
C a
m
10
_
. _ Av e ra g e =9 5
5 No. of c a s e s =6 7
0
C
6 0 7 0 8 0 9 0 10 0 110 12 0 13 0 14 0 15 0
2 5 -
2 0 NON MALI GNANT GROWTHS
15 _ 1 1
AND LESI ONS
10 _
Av e ra g e =9 5
5 _ S L
No. of c a s e s =3 5
6 0 7 0 8 0 9 0 10 0 110 12 0 13 0
3 0
MEDI C AL
15 g
Av e ra g e = 8 5
No. of c a s e s =3 2
6 0 7 0
8 0 8 5 9 0
10 0 110 12 0
Bl ood - s u g a r ( mg . p e r 10 0 c c . b l ood )
Fi g . 1. Bl ood - s u g a r d e t e rmi n a t i on s . ( Sh a d e d a re a re p re s e n t s v a l u e s b e l ow 8 5 .
Pl a i n a re a re p re s e n t s v a l u e s a b ov e 8 5 . )
( Fi g . 1) t h e ma j ori t y of t h e f i g u re s ( 7 6 %) a re f ou n d w i t h i n t h e ra n g e 7 0 t o
8 5 mg . / 10 0 c c . a n d s u c h w i l l b e c on s i d e re d t h e n orma l ra n g e i n d i s c u s s i n g t h e
re s u l t s re p ort e d i n t h i s p a p e r.
5 7 - 2
8 9 1
G. E. WOODWARD AND E G. FRY
Th e Ha g e d orn - J e n s e n s u g a r- me t h od .
I n t h e s u g a r v a l u e s h e re re p ort e d t h e Ha g e d orn - J e n s e n [ 19 2 3 ] s u g a r-
me t h od on ox a l a t e d v e n ou s b l ood h a s b e e n u s e d . Th e c h i e f re a s on f or a d op t i n g
t h i s me t h od w a s t h a t i t e x p re s s e s v e ry n e a rl y t h e " t ru e " s u g a r v a l u e s , b e i n g
a t t h e s a me t i me a mi c ro- me t h od .
I n v i e w of t h e c on f u s i on e x i s t i n g a s re g a rd s t h e me ri t s of t h e v a ri ou s c op p e r
re a g e n t s , t h e s e w e re a v oi d e d . More ov e r, b l ood - f i l t ra t e s of t h e t u n g s t i c or
mol y b d i c a c i d t y p e ( Fol i n - Wu ; Be n e d i c t ) a re n ot s u i t a b l e f or d e t e c t i n g s ma l l
d i f f e re n c e s i n b l ood - s u g a r v a l u e s . Su c h f i l t ra t e s c on t a i n , i n a d d i t i on t o g l u c os e ,
ma n y n on - s u g a r re d u c i n g s u b s t a n c e s w h i c h a c t on t h e re a g e n t s u s e d i n e s t i -
ma t i n g g l u c os e , a n d s o c on t ri b u t e t o t h e d e t e rmi n e d v a l u e . Th i s n on - s u g a r
ma t e ri a l h a s b e e n re p ort e d t o b e v e ry c on s t a n t i n n orma l a s w e l l a s i n p a t h o-
l og i c a l c on d i t i on s re g a rd l e s s of t h e b l ood - s u g a r l e v e l [ Somog y i , 19 2 7 ] . On e
mi g h t s u p p os e , t h e n , t h a t s u g a r v a l u e s b y a n y on e me t h od w ou l d b e c om-
p a ra b l e . I f , h ow e v e r, t h e re w e re a s l i g h t v a ri a t i on i n t h i s n on - s u g a r f ra c t i on ,
n o d i f f e re n c e i n t h e f i n a l f i g u re w ou l d b e ob s e rv e d b e t w e e n a b l ood - f i l t ra t e
w h i c h c on t a i n e d more s u g a r a n d l e s s n on - s u g a r re d u c t i on a n d on e w h i c h
c on t a i n e d l e s s s u g a r b u t c orre s p on d i n g l y more n on - s u g a r re d u c t i on . Re s u l t s
w h i c h w e h a v e ob t a i n e d on a s ma l l n u mb e r of c a n c e r p a t i e n t s i n d i c a t e t h a t
t h i s n on - s u g a r f ra c t i on i s l e s s i n t h e b l ood of c a n c e r p a t i e n t s . Th e re f ore ,
me t h od s w h i c h i n c l u d e a mou n t s of n on - s u g a r re d u c t i on i n t h e " b l ood - s u g a r"
f i g u re c ou l d n ot b e e x p e c t e d t o b ri n g ou t s l i g h t d i f f e re n c e s i n t h e " t ru e " s u g a r
v a l u e s . Th e Ha g e d orn - J e n s e n f i l t ra t e i s n e a rl y f re e f rom t h e s e i n t e rf e ri n g
s u b s t a n c e s a n d w a s t h e re f ore q u i t e s u i t a b l e f or t h i s p u rp os e , a s w a s a l s o t h e
Somog y i f i l t ra t e [ 19 3 0 ] . Si n c e ou r w ork w a s s t a rt e d b e f ore t h e l a t t e r p ro-
c e d u re w a s a v a i l a b l e t o u s i t h a s b e e n u s e d on l y a s a c h e c k on s ome of t h e
re s u l t s .
Somog y i h a s re c e n t l y c ri t i c i s e d t h e Ha g e d orn - J e n s e n me t h od b y p oi n t i n g
ou t t h a t t h e f i l t ra t e c on t a i n s a s ma l l a mou n t of n on - s u g a r re d u c i n g ma t e ri a l
w h i c h a c t s on t h e re a g e n t s u s e d f or t h e s u g a r d e t e rmi n a t i on , t h u s g i v i n g a
s l i g h t l y t oo h i g h s u g a r v a l u e . By mod i f y i n g t h e re a g e n t s s o t h a t t h e f i l t ra t e
w ou l d b e s l i g h t l y a l k a l i n e , h e p rod u c e d a f i l t ra t e w h i c h c on t a i n e d on l y t ra c e s
of n on - s u g a r ma t e ri a l . More re c e n t l y He rb e rt a n d Bou rn e [ 19 3 0 ] c omp a re d
t h e t w o me t h od s a n d f ou n d t h a t t h e Ha g e d orn - J e n s e n f i l t ra t e g a v e v a l u e s on
a n a v e ra g e on l y 4 mg . h i g h e r t h a n t h a t of Somog y i , h a rd l y ou t s i d e t h e e x p e ri -
me n t a l e rror. We h a v e l i k e w i s e c omp a re d t h e t w o me t h od s a n d h a v e f ou n d
s i mi l a r re s u l t s . Th e a g re e me n t w a s a l mos t a l w a y s w i t h i n t h e l i mi t s of e x -
p e ri me n t a l e rror, t h e Somog y i v a l u e s i n f a c t a v e ra g i n g 1 mg . h i g h e r. Si n c e ,
a c c ord i n g t o Somog y i , t h e c omp l e t e re mov a l of t h e n on - s u g a r re d u c i n g
s u b s t a n c e s d e p e n d s u p on t h e a l k a l i n i t y of t h e f i l t ra t e s , w e i n v e s t i g a t e d t h e PH
of ou r f i l t ra t e s . He rb e rt e t a l . [ 19 2 9 , 19 3 0 ] h a v e re p ort e d PH v a l u e s of 6 - 6
a n d 6 - 8 f or t h e Ha g e d orn - J e n s e n a n d 7 - 4 f or t h e Somog y i f i l t ra t e . U s i n g
Somog y i p re c i p i t a t i n g re a g e n t s w h i c h t i t ra t e d 12 - 1 c c . of 0 0 9 9 7 N Na OH t o
8 9 2
THE HYPERGLYC AEMI A OF C ANC ER
10 c c . of 1- 8
%
Z n SO4 , w e f ou n d t h e f i l t ra t e s t o h a v e a PH of 7 4 1 t o 7 - 2 . I n
t h e ori g i n a l Ha g e d orn - J e n s e n me t h od t h e a u t h ors d i d n ot ma k e a t i t ra t i on
b e t w e e n t h e i r re a g e n t s , b u t s t a t e d t h a t t h e e x c e s s of z i n c s u l p h a t e w a s s o
c a l c u l a t e d t h a t t h e s ol u t i on w a s n e v e r a l k a l i n e . How e v e r, t h e e f f e c t of t h e
b l ood - b u f f e rs on t h i s mi x t u re w a s n ot t a k e n i n t o c on s i d e ra t i on . I n ou r e x p e ri -
me n t s t h e Ha g e d orn - J e n s e n a n d Somog y i z i n c s u l p h a t e re a g e n t s w e re ma d e
f rom t h e s a me s t oc k z i n c s u l p h a t e ( 4 5
%) ,
a n d t h e s a me 0 X 0 9 9 7 N s od i u m
h y d rox i d e w a s u s e d . Th e PH of Ha g e d orn - J e n s e n f i l t ra t e s p re p a re d w i t h t h e s e
re a g e n t s w a s 7 * 0 t o 7 - 1. Th e s i mi l a ri t y i n t h e PH v a l u e s of t h e s e f i l t ra t e s ma y
e x p l a i n t h e c l os e a g re e me n t i n t h e s u g a r v a l u e s w h i c h w e ob t a i n e d i n c omp a ri n g
t h e t w o me t h od s . We a re a b l e t o s t a t e t h a t g l u t a t h i on e , b e l i e v e d b y Somog y i
t o b e t h e c h i e f c a u s e of n on - s u g a r re d u c t i on , w a s a b s e n t f rom or n e g l i g i b l e
i n ou r Ha g e d orn - J e n s e n f i l t ra t e , f or w e h a v e a d d e d g l u t a t h i on e t o p l a s ma i n
t h e p rop ort i on of 10 0 mg . / 10 0 c c . a n d p ra c t i c a l l y n on e ( 0 t o 5 mg . c a l c u l a t e d
a s g l u c os e ) w a s f ou n d i n t h e f i l t ra t e s a s a n i n c re me n t ov e r t h e ori g i n a l s u g a r
f i g u re . Wi t h a mi n i mu m of n on - s u g a r ma t e ri a l s p re s e n t , i t i s e v i d e n t t h a t t h e
re s u l t s ob t a i n e d e x p re s s v e ry c l os e l y t h e t ru e s u g a r f i g u re u n l e s s t h e re i s a
h i t h e rt o u n k n ow n re d u c i n g s u b s t a n c e i n c a n c e r b l ood w h i c h c ome s t h rou g h
i n t h i s f i l t ra t e .
K ra me r a n d St e i n e r [ 19 3 1] h a v e re c e n t l y c ri t i c i s e d t h e Ha g e d orn - J e n s e n
me t h od b e c a u s e of e rrors w h i c h oc c u r t h rou g h t h e u s e of c ot t on i n f i l t ra -
t i on . Th e s e a u t h ors s t a t e t h a t " t h e t e c h n i q u e of f i l t ra t i on i s t h e e s s e n t i a l
s ou rc e of i n a c c u ra c y w h i c h re n d e rs t h e Ha g e d orn - J e n s e n me t h od a l t og e t h e r
i n a d e q u a t e f or a n a l y t i c a l w ork . " Th e y c l a i m t h a t 4 - 2 2 mg . of g l u c os e a re l os t
b y re t e n t i on i n t h e c ot t on p l u g a n d , more ov e r, t o h a v e c on f i rme d t h e f i g u re s
of Fol i n a n d Ma l mros [ 19 2 9 ] w h o f ou n d 3 - 19 mg . l os t w h e n 10 0 mg . of c ot t on
w a s u s e d . How e v e r, t h e l a t t e r p oi n t e d ou t t h a t 10 0 mg . of c ot t on w e re t oo
mu c h ; t h a t i f on l y 2 0 mg . w e re u s e d t h e re w a s n o e rror f rom t h i s c a u s e . At
t h e t i me w e a d op t e d t h i s me t h od f or ou r u s e t w o y e a rs a g o, i t s e e me d t h a t
f i l t e r- p a p e r w ou l d b e more c on v e n i e n t . A c omp a ri s on w a s ma d e a t t h a t t i me
b e t w e e n s u g a r v a l u e s ob t a i n e d on d u p l i c a t e b l ood - f i l t ra t e s , on e f i l t e re d t h rou g h
e x a c t l y 4 mg . of c ot t on a n d t h e ot h e r t h rou g h Wh a t ma n No. 1 f i l t e r- p a p e r
ri n s e d w i t h d i s t i l l e d w a t e r b e f ore u s e . Al mos t e x a c t a g re e me n t w a s ob t a i n e d
a s s e e n f rom t h e f ol l ow i n g f i g u re s :
Fi l t e r- p a p e r C ot t on
mg . / 10 0 c c . mg . / 10 0 c c .
Ex p . A ( b l ood s a mp l e ) 10 4 10 6
Ex p . B ( b l ood s a mp l e ) 12 0 12 0
( b l a n k )
16 15
10 4 10 5
Th i s i s i n k e e p i n g w i t h K ra me r a n d St e i n e r' s s u g g e s t i on of t h e u s e of f i l t e r-
p a p e r a s a n i mp rov e me n t i n p re p a ri n g t h e Ha g e d orn - J e n s e n f i l t ra t e .
Fu rt h e r ob s e rv a t i on s on t h i s s u g a r me t h od h a v e b e e n ma d e a s f ol l ow s .
( 1) I t i s i mp ort a n t t h a t t h e d i l u t e z i n c s u l p h a t e b e f re s h . Th e ori g i n a l
a u t h ors re c omme n d e d t h a t t h i s b e ma d e f rom a c on c e n t ra t e d s t oc k s ol u t i on
8 9 3
G. E. WOODWARD AND E. G. FRY
e v e ry 8 d a y s . I f t h e z i n c s u l p h a t e h a s d e t e ri ora t e d i t p rod u c e s a n i n c re a s e
i n t h e b l a n k v a l u e w h i l e a n i n c re a s e i n t h e v a l u e f rom t h e b l ood - f i l t ra t e , i f
a n y , i s s l i g h t . Too h i g h a v a l u e b e i n g t h u s ob t a i n e d i n t h e b l a n k , t oo l ow a
b l ood - s u g a r v a l u e w i l l re s u l t .
( 2 ) Th e p ot a s s i u m f e rri c y a n i d e s ol u t i on mu s t b e c h e c k e d oc c a s i on a l l y .
Th i s k e e p s 6 mon t h s a t l e a s t w h e n s t op p e re d a n d i n t h e d a rk ; b u t , i f t h e
b ot t l e i s i n f re q u e n t u s e , a s l i g h t d e t e ri ora t i on w i l l b e n ot e d . Wh e n s u c h t a k e s
p l a c e , i t s h ou l d b e d i s c a rd e d a n d f re s h s ol u t i on t a k e n .
( 3 ) Wa t e r w h i c h h a s b e e n k e p t i n t h e i c e - b ox a f t e r b e i n g f re s h l y d i s t i l l e d
i s n ot n e c e s s a ry . No d i f f e re n c e w a s ob s e rv e d b e t w e e n t h i s a n d d i s t i l l e d w a t e r
w h i c h h a d b e e n k e p t a t room t e mp e ra t u re f or a f e w d a y s .
( 4 ) I t i s n ot n e c e s s a ry t o b oi l t h e t u b e s 3 mi n u t e s t o p re c i p i t a t e t h e
p rot e i n s . On e mi n u t e or u n t i l t h e c oa g u l u m ri s e s i s s u f f i c i e n t .
RESU LTS.
Th e a c c omp a n y i n g d i a g ra m, Fi g . 1, c omb i n e s t h e re s u l t s w h i c h w e h a v e
ob t a i n e d i n d e t e rmi n i n g t h e f a s t i n g b l ood - s u g a r of 3 7 n orma l s , 5 2 u n t re a t e d
c a n c e r c a s e s , 6 7 t re a t e d c a n c e r c a s e s , 3 5 c a s e s of n on - ma l i g n a n t g row t h s
( u n t re a t e d ) a n d 3 2 me d i c a l c a s e s .
Th e n orma l v a l u e s c ov e r t h e ra n g e 7 0 - 9 5 mg . of g l u c os e p e r 10 0 c c . of
b l ood ; b u t , a s d i s c u s s e d p re v i ou s l y , ow i n g t o t h e d i s t ri b u t i on w e ma y c on s i d e r
v a l u e s b e t w e e n 7 0 a n d 8 5 a s t h e n orma l v a l u e s , 7 6
%
of t h e s e b e i n g w i t h i n
t h i s ra n g e . Si n c e s u c h a l a rg e p rop ort i on of t h e g rou p i s u n d e r t h e f i g u re of 8 5 ,
w e w i l l c on s i d e r v a l u e s b e t w e e n 8 5 a n d 9 5 a s h i g h n orma l s . Th e a v e ra g e b l ood -
s u g a r of t h e e n t i re g rou p i s 8 0 .
Th e g rou p of u n t re a t e d c a n c e r c a s e s c omp ri s e s t h os e c a s e s w h o h a d
re c e i v e d n o me d i c a l t re a t me n t f or t h e c a n c e rou s c on d i t i on b e f ore ou r
d e t e rmi n a t i on of t h e i r b l ood - s u g a r. Di a g n os i s of ma l i g n a n c y w a s l a t e r
c on f i rme d h i s t ol og i c a l l y . An y c a s e d i a g n os e d b y t h e p h y s i c i a n a s a l s o b e i n g
d i a b e t i c w a s omi t t e d f rom t h i s a n d t h e f ol l ow i n g g rou p s . Non e of t h e
c a s e s i n c l u d e d s h ow e d g l y c os u ri a u n d e r a n orma l d i e t , n or w e re t h e re a n y
ot h e r s y mp t oms of d i a b e t e s . An ob s e rv e d h y p e rg l y c a e mi a w a s , t h e re f ore ,
n ot d u e t o d i a b e t e s me l l i t u s . Th i s g rou p , t h e u n t re a t e d c a n c e r c a s e s , s h ow s
t h e h i g h e s t v a l u e s f or b l ood - s u g a r, 9 0
%
h a v i n g a f i g u re h i g h e r t h a n 8 5 , i n
c on t ra s t t o t h e n orma l s , 7 6
%
of w h i c h w e re u n d e r t h i s f i g u re . From t h e g ra p h
i t i s a t on c e a p p a re n t t h a t t h e re i s a d e c i d e d s h i f t t o t h e ri g h t . Th e b l ood -
s u g a rs ra n g e f rom 7 4 t o 13 5 w i t h t h e p e a k a t 9 0 - 10 0 . Th e a v e ra g e f or t h e
g rou p i s 2 0 mg . / 10 0 c c . h i g h e r t h a n t h a t of t h e n orma l g rou p .
By t re a t e d c a n c e r c a s e s a re me a n t t h os e w h o h a v e re c e i v e d on e or more
X - ra y or ra d i u m t re a t me n t s p re v i ou s t o ou r ob s e rv a t i on of t h e i r b l ood - s u g a r.
As a g rou p , t h e s e c a s e s s h ow a l mos t a s h i g h b l ood - s u g a r v a l u e s a s t h e u n -
t re a t e d c a s e s . Th e a v e ra g e v a l u e i s 9 8 , w i t h t h e ra n g e c ov e re d , 6 6 - 14 2 . Tre a t -
me n t h a s n ot , on t h e w h ol e , l ow e re d t h e b l ood - s u g a r of t h i s g rou p , a l t h ou g h
i t h a s d on e s o i n c e rt a i n i n d i v i d u a l c a s e s .
8 9 4
THE HI YPERGLYC AEMI A OF C ANC ER
Th e n on - ma l i g n a n t g rou p i n c l u d e s c a s e s of b e n i g n t u mou rs a n d c h ron i c
l e s i on s , a l l of w h i c h a re a b n orma l g row t h s a n d ma n y of w h i c h ma y b e c on -
s i d e re d p re c a n c e rou s . Th e s e c a s e s a l s o h a v e a t e n d e n c y t ow a rd a h i g h e r s u g a r
t h a n n orma l ; ra n g e , 7 5 - 12 3 ; a v e ra g e , 9 5 ; n ot , h ow e v e r, q u i t e a s h i g h a s i n
t h e c a n c e r c a s e s .
I n c on t ra s t t o t h e t h re e l a t t e r g rou p s , p u re l y me d i c a l c a s e s ( d i a b e t e s b e i n g
e x c l u d e d ) d o n ot , i n g e n e ra l , s h ow t h i s h y p e rg l y c a e mi c d i s t u rb a n c e . Th e s u g a r
l e v e l i s q u i t e n orma l ; ra n g e , 6 6 - 115 ; a v e ra g e , 8 5 . Si n c e a h i g h b l ood - s u g a r i s
n ot f ou n d i n mos t of t h e s e p u re l y me d i c a l c a s e s , i t i s e v i d e n t t h a t t h e h y p e r-
g l y c a e mi a i s a c h a ra c t e ri s t i c of ma l i g n a n t or p re c a n c e rou s c on d i t i on s .
DI SC U SSI ON.
Th i s i n c re a s e i n t h e f a s t i n g b l ood - s u g a r l e v e l , a s w e l l a s t h e i n c re a s e d
t ol e ra n c e c u rv e , i s i n ou r op i n i on a n e x p re s s i on of t h e h y p e rg l y c a e mi a of c a n c e r,
a n d s i n c e t h e f a s t i n g v a l u e i s g e n e ra l l y d e t e rmi n e d on h os p i t a l p a t i e n t s , i t
s e e ms w ort h w h i l e t o p oi n t ou t i t s s i g n i f i c a n c e . Wh i l e s u g a r t ol e ra n c e c u rv e s
ma y g i v e a more c omp l e t e p i c t u re of t h e a b i l i t y t o me t a b ol i s e c a rb oh y d ra t e ,
s t i l l t h e f a s t i n g b l ood - s u g a r g i v e s a v e ry v a l u a b l e c ri t e ri on a n d i s mu c h l e s s
d i f f i c u l t t o ob t a i n t h a n a c omp l e t e t ol e ra n c e t e s t . Si n c e t h e f a s t i n g b l ood - s u g a r
d e t e rmi n a t i on i s u s u a l l y a rou t i n e p roc e d u re i n h os p i t a l s a n d c l i n i c s , t h e v a l u e
i s re a d i l y a v a i l a b l e t o t h e p h y s i c i a n . Hi t h e rt o, t h e p h y s i c i a n h a s n ot b e e n
c on c e rn e d w h e n v a l u e s of 10 0 w e re ob t a i n e d i n c a n c e r p a t i e n t s ( 10 0 b y t h e
Ha g e d orn - J e n s e n me t h od c orre s p on d i n g t o a b ou t 12 0 b y t h e Fol i n - Wu me t h od
w h i c h i s g e n e ra l l y u s e d i n h os p i t a l l a b ora t ori e s ) . Ou r re s u l t s s h ow t h a t s u c h
a f i g u re i s a b ou t 15 mg . / 10 0 c c . h i g h e r t h a n n orma l .
I t s h ou l d n ot b e c on c l u d e d f rom t h e s e re s u l t s t h a t a h i g h b l ood - s u g a r i s
of a n y v a l u e i n t h e d i a g n os i s of c a n c e r p a t i e n t s b e c a u s e i t i s n ot a c on s t a n t
p h e n ome n on . I t s i mp ort a n c e l i e s i n t h e p rog n os i s a n d t re a t me n t of t h e
p a t i e n t . Pa t i e n t s w i t h a h i g h b l ood - s u g a r, a s J a c k s on [ 19 2 9 ] h a s p oi n t e d ou t ,
h a v e a p oor p rog n os i s ; t h os e w i t h a l ow b l ood - s u g a r re s p on d t o a l mos t a n y
f orm of t re a t me n t .
I n v i e w of t h e e f f e c t of s u g a r c on c e n t ra t i on on t h e a c t i v i t y of t u mou rs ,
C ori a n d C ori [ 19 2 8 ] h a v e d i s c u s s e d t h e q u e s t i on a s t o w h e t h e r p a t i e n t s
s u f f e ri n g f rom ma l i g n a n c y w ou l d d e ri v e a n y b e n e f i t f rom a l ow - c a rb oh y d ra t e
d i e t . Th e i r c on c l u s i on w a s t h a t , s i n c e t h e h y p e rg l y c a e mi a f ol l ow i n g a n ord i n a ry
me a l ra re l y e x c e e d e d 15 0 mg . / 10 0 c c . , a s e v e re re s t ri c t i on of c a rb oh y d ra t e
s e e me d u n n e c e s s a ry , b u t t h a t f ood w h i c h t e n d e d t o ra i s e t h e b l ood - s u g a r
a b ov e t h i s l e v e l s h ou l d b e a v oi d e d . How e v e r, a s w e h a v e p oi n t e d ou t , i t i s
q u i t e p rob a b l e t h a t i n t h e c a n c e r p a t i e n t t h e h y p e rg l y c a e mi a i s g re a t e r t h a n
15 0 mg . / 10 0 c c . d u ri n g a c on s i d e ra b l e p a rt of t h e d a y . Th i s f a c t b e c ome s s t i l l
more s i g n i f i c a n t w h e n c on s i d e re d i n t h e l i g h t of ou r f i n d i n g s t h a t e v e n t h e
f a s t i n g b l ood - s u g a r v a l u e s t e n d t o b e c on s i d e ra b l y a b ov e n orma l .
I n ou r e x p e ri e n c e , t h e c l i n i c a l c on d i t i on of t h e p a t i e n t s e e ms t o ru n
8 9 5
8 G. E. WOODWARD AND E. G. FRY
p a ra l l e l w i t h t h e v a ri a t i on s of t h e f a s t i n g b l ood - s u g a r l e v e l . I f a n y t y p e of
t re a t me n t b e n e f i t s h i m, t h e h y p e rg l y c a e mi c l e v e l i s re d u c e d ; i f t h e c l i n i c a l
c on d i t i on i s a g g ra v a t e d , t h e b l ood - s u g a r l e v e l i s i n c re a s e d . Re d u c t i on of t h e
b l ood - s u g a r l e v e l s h ou l d , t h e re f ore , b e b e n e f i c i a l t o t h e p a t i e n t . Re d i n g
( p ri v a t e c ommu n i c a t i on ) a n d J a c k s on h a v e b ot h re p ort e d t h i s t o b e t h e c a s e .
I n a n y e v e n t , b l ood - s u g a r v a l u e s s h ou l d b e c a re f u l l y w a t c h e d i n c on n e c t i on
w i t h t re a t me n t i n ord e r t h a t t h e c l i n i c a l c on d i t i on ma y n ot b e a g g ra v a t e d .
On t h e ot h e r h a n d , d oe s l ow e ri n g of t h e b l ood - s u g a r i n a c a n c e r p a t i e n t
ma k e h i m re s p on d t o t h a t p a rt i c u l a r t y p e of t re a t me n t w h i c h a g g ra v a t e s
h i s c on d i t i on a t t h e h i g h e r b l ood - s u g a r l e v e l ? Th i s p h a s e of t h e p rob l e m i s
b e i n g i n v e s t i g a t e d i n ou r l a b ora t ori e s . Th orou g h a n d w e l l - c on t rol l e d c l i n i c a l
ob s e rv a t i on s w i l l b e n e e d e d t o e x c l u d e t h e p os s i b i l i t y of a n y u n t ow a rd e f f e c t s
b e f ore t h e ra p e u t i c me a s u re s t e n d i n g t o l ow e r t h e b l ood - s u g a r c a n b e re c om-
me n d e d a s a s u p p ort i n g t h e ra p y .
Th e f a c t t h a t t h e t re a t e d c a n c e r c a s e s a s a g rou p s h ow p ra c t i c a l l y a s h i g h
s u g a r v a l u e s a s u n t re a t e d c a s e s , ma y me a n t h a t t re a t me n t h a s h a d n o e f f e c t
on t h e b l ood - s u g a r, or i t ma y me a n t h a t w h i l e i n s ome of t h e c a s e s t h e b l ood -
s u g a r h a s b e e n l ow e re d i n a c orre s p on d i n g n u mb e r i t h a s b e e n i n c re a s e d . Th i s
i n d i c a t e s t h e i mp ort a n c e , h ow e v e r, of c a re f u l l y ob s e rv i n g t h e e f f e c t of t re a t -
me n t on t h e b l ood - s u g a r of t h e i n d i v i d u a l p a t i e n t .
SU MMARY.
1. Th e a v e ra g e b l ood - s u g a r l e v e l i n 5 2 u n t re a t e d c a n c e r c a s e s , a s d e t e r-
mi n e d b y t h e Ha g e d orn - J e n s e n me t h od , i s 2 0 mg . / 10 0 c c . a b ov e n orma l .
2 . Tre a t e d c a n c e r c a s e s a n d c a s e s of n on - ma l i g n a n t ( b e n i g n ) g row t h s a l s o
s h ow b l ood - s u g a r v a l u e s h i g h e r t h a n n orma l , t h e t re a t e d c a s e s b e i n g , on t h e
w h ol e , a l mos t a s h i g h a s t h e u n t re a t e d .
3 . Pu re l y me d i c a l c a s e s d o n ot , i n g e n e ra l , s h ow a n i n c re a s e i n t h e b l ood -
s u g a r l e v e l .
4 . Re l a t i on s b e t w e e n b l ood - s u g a r, p rog n os i s a n d t re a t me n t a re d i s c u s s e d .
Ou r a p p re c i a t i on i s d u e t o Dr E. F. Sc h roe d e r of t h i s l a b ora t ory f or h i s
a d v i c e .
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THE HYPERGLYC AEMI A OF C ANC ER 8 9 7
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