Diazepam

Diazepam
Levi Afonso Soares Magalhes*

Uma gama de agentes atua no sistema nervoso central, atenuando

sua funo, produzindo sonolncia e calma. Os benzodiazepnicos fazem
parte desse grupo, sendo os mais amplamente utilizados na atualidade.
Os benzodiazepnicos pertencem ao grupo de substncias que tm
limitada capacidade de depresso central profunda. Usados isoladamente,
podem at instituir o coma, em altas doses, entretanto, esse e outros
fenmenos, como anestesia cirrgica, depresso respiratria e falncia
cardiovascular s ocorrem quando utilizados em associao a outras
substncias depressoras do sistema nervoso central. So normalmente
usados como sedativos, amnsicos, ansiolticos, relaxantes musculares e
anticonvulsivantes.
Em meados de 1950 houve o surgimento de uma nova classe de
frmacos, com ao tranqilizante, as 1,4 benzodiazepinas, possuidoras
de ao semelhante sobre o sistema nervoso central. Hoffmann La Roche
dedicou-se pesquisa desses compostos, sendo que os testes obtidos no
Departamento de Farmacologia do Dr. Lowell Randall acenaram para a
descoberta de um novo grupo de substncias, com caractersticas superiores
s j existentes1.

* Ttulo Superior em Anestesiologia Sociedade Brasileira de Anestesiologia

Instrutor co-responsvel do CET/SBA do Hospital Geral de Bonsucesso/MS

71

Anestesia Venosa

Pesquisa subseqente, promovendo acrscimos na estrutura qumica

inicial das benzoheptoxdiazina, levou sntese e posterior liberao para
uso clnico do clordiazepxido. A pesquisa incessante promoveu a substituio
na estrutura qumica do clordiazepxido, sendo sintetizado em 1959 o
diazepam. O novo frmaco mostrou, em testes laboratoriais, ser de trs a
dez vezes mais potente que o seu antecessor; recebeu o nome de Valium
e foi comercializado a partir de 1963.
Classificao Farmacolgica
O diazepam pertence ao grupo farmacolgico dos benzodiazepnicos,
por possuir na sua estrutura o ncleo que os caracteriza. composto de um
anel benzeno, fundido a um composto diazepnico de sete membros, com
caracterstica anelar. Em virtude dos benzodiazepnicos possurem um
substituinte 5 aril (Anel C) e um anel 1,4 diazepina, passaram a ser
denominados de 5 aril 1,4 benzodiazepina2.

O acrscimo dos seguintes elementos compe a estrutura qumica

do diazepam:
- CH3 no R1
= O no R2
- H no R3
- Cl no R7
- H no R2
72

Diazepam

Farmacocintica
O diazepam ainda um dos benzodiazepnicos mais comumente usados
em todo o mundo. Seus efeitos esto relacionados sua ao quase exclusiva
no sistema nervoso central. Os mais marcantes so a sedao, a hipnose,
relaxamento muscular, amnsia e atividade anticonvulsivante.
As suas vias de administrao podem ser intravenosas, bucal (oral
ou sublingual), intramuscular e, em preparaes especiais, por via retal. Na
via intravenosa obtm-se uma concentrao plasmtica mais alta e mais
rpida que nas outras vias. A administrao por via oral de absoro
varivel, podendo demorar at duas horas para atingir a concentrao
plasmtica ideal. A via sublingual evita o metabolismo de primeira passagem
pelo fgado. A administrao por via intramuscular se caracteriza por
absoro irregular, mais lenta que a via oral, bastante dolorosa e, em alguns
casos, pode provocar necrose muscular.
Em situaes especiais, tais como no tratamento da crise convulsiva,
em crianas pequenas com acesso venoso difcil, possvel usar a via retal
para administrar o diazepam, sendo formulado, usando propilenoglicol a 50%
em gua3.
De todos os benzodiazepnicos, o diazepan possui uma das mais altas
solubilidades lipdicas, o que confere ao frmaco um grande volume de
distribuio, em torno de 2,0 l.kg-1. Essa caracterstica o permite atravessar
rapidamente a barreira hemato-enceflica, assim como distribuir-se aos
tecidos gordurosos perifricos, apresentando uma meia vida superior a 24
horas. Possui, portanto, dois modelos compartimentais de distribuio, que
so: o compartimento sangneo central e o perifrico composto de gordura
e msculo. No plasma, 95% apresentam-se combinados s protenas
sangneas, com a depurao plasmtica acima de 10 ml.kg-1.min-1. No
sistema nervoso central, que o seu principal local de ao, o nvel desejado
da droga rapidamente atingido, tendo em vista que a regio altamente
vascularizada2.
A distribuio para o compartimento perifrico determina a durao
da ao do diazepam. Na mulher, o volume de distribuio discretamente
maior que no homem, entretanto, no h varincia em relao ao clearance
plasmtico e meia vida.
O diazepam sofre metabolizao pelo sistema de oxirredutazes do
Citocromo P-450, atravs das enzimas 3A4, 2C8 e 2C9, que promovem Ndemetilao, produzindo, assim, um metablito ativo, o nordiazepam. Este,
73

Anestesia Venosa

por sua vez, hidroxilado, formando oxazepam, que sofre imediata

glicuronidao atravs de um processo de conjugao. H ainda a
possibilidade de hidroxilizao do diazepam pelo Citocromo P-450, 3A4,
formando o temazepam, que possui atividade metablica de menor
intensidade. Esses metablitos exibem limitada atividade farmacolgica, uma
vez que so rapidamente conjugados e excretados.
Os produtos do metabolismo do diazepam so excretados, na maior
parte, atravs dos rins, sendo um tero como oxazepam, um quinto conjugado
como nordiazepam, 4-hidrxi-diazepam e temazepam. A meia vida de
eliminao do diazepam diminui com a elevao da idade e a presena de
obesidade. Se h elevao da meia vida do diazepam, inversamente, o
clearence plasmtico diminui. A ao do diazepam no sistema nervoso
central pode sofrer maior interferncia devido redistribuio do que pela
metabolizao. A cintica de redistribuio do diazepam complicada pela
circulao enteroheptica, pois h absoro de produtos do metabolismo
deste no tubo digestivo, produzindo um segundo pico plasmtico de 6 a 12
horas aps a administrao inicial4.
Farmacodinmica do Diazepam
Apesar dos benzodiazepnicos exercerem efeitos qualitativamente
semelhantes, existem diferenas quantitativas na sua farmacodinmica.
Existem evidncias de que mecanismos de ao distintos para os efeitos
sedativo-hipntico, ansiolticos, anticonvulsivantes, amnsicos e relaxantes
musculares esto relacionados s subunidades especficas do receptor
GABA A.
O local de ao do diazepam no sistema nervoso central situa no
receptor de neurotransmissores inibitrios diretamente ativados pelo cido
gama amino-butrico (GABA), que so protenas ligadas membrana e que
se dividem em GABA A e GABA B. O primeiro composto de cinco subunidades que se organizam para formar um canal cloreto integral, sendo
que, apenas nesse receptor, o diazepam atua atravs de uma ligao em
local especfico, diferente do local onde o GABA age. Portando, o diazepam
um modulador de ao GABA e no um ativador direto do receptor GABA
A. Em sntese, aumenta a corrente de cloreto gerada pela ativao dos
ativadores GABA A, com elevao da freqncia de abertura deste canal
de cloreto. O aumento do influxo de ons cloro e hiper-polarizao celular
produzem menos gerao de potencial de ao2.
74

Diazepam

As aes perifricas do diazepam praticamente se restringem ao

no aparelho cardiovascular e relaxamento muscular.
Ao no Sistema Nervoso Central
O diazepam afeta a atividade em todo neuro-eixo, entretanto, com
diferentes graus de diferenciao. Dependendo da dose, o diazepam varia
da sedao hipnose, podendo chegar ao estupor, sem, no entanto, produzir
efeitos anestsicos. Porm, com doses pr-anestsicas, possvel que ocorra
amnsia antergrada, podendo, com isso, criar a iluso de anestesia prvia.
A descoberta de uma base molecular para os numerosos sub-tipos de
receptores talvez possa explicar as aes to distintas desse frmaco.
A tolerncia ao diazepam, assim como aos demais benzodiazepnicos,
controversa, existindo estudos que evidenciam o desenvolvimento de
dependncia ao frmaco. Em relao a seu efeito anticonvulsivante, o
diazepam possui atividade menos seletiva, quando comparado a outros
benzodiazepnicos como o clonazepam, nitrazepam e nordazepam, podendo,
inclusive, desenvolver tolerncia, com o uso prolongado.
No que concerne analgesia, seu efeito parece estar muito mais
relacionado gerao de amnsia, sem, entretanto, causar hiperalgesia.
Quanto ao seu efeito sobre a respirao, deve-se ficar atento, quando usado
em crianas, idosos, alcolatras e hepatopatas.
Na dose clnica usual, quando utilizado como medicao pranestsica, h depresso da respirao, com diminuio dos estmulos
hipxicos, efeito que pode ser mais exacerbado em pacientes portadores de
Doena Pulmonar Obstrutiva Crnica (DPOC), favorecendo a instalao
da carbonarcose4. O diazepam associado a opiide pode produzir apnia,
porm, mesmo nas intoxicaes exgenas, a necessidade de suporte
ventilatrio acontecer principalmente quando existir a associao do
diazepam ao lcool ou a outras drogas2.
Nas Apnias do Sono Obstrutivas (ASO), qualquer tipo de depressor
do sistema nervoso central est contra-indicado, inclusive o diazepam.
No sistema cardiovascular, a ao benzodiazepnica, nos indivduos
saudveis, mnima. Em doses pr-anestsicas, o diazepam reduz a presso
arterial e aumenta a freqncia cardaca 4; h uma diminuio no trabalho
ventricular esquerdo e no dbito cardaco. Ainda promove o aumento do
fluxo coronariano, provavelmente s custas da elevao nas concentraes
intersticiais de adenosina2. O diazepam no apresenta ao txica, tanto
75

Anestesia Venosa

heptica quanto renal5. No trato gastrintestinal o diazepam protege parcialmente as leses causadas pelo estresse, diminuindo a produo de suco
gstrico. Esses sinais e sintomas esto relacionados ansiedade, sendo a
ansilise um dos efeitos desse frmaco2.
Uso Clnico
Em pacientes saudveis
A fim de que se obtenha a ao mxima indicada e esperada, de
extrema importncia que a escolha, tanto do frmaco quanto da via de
administrao, obedea aos critrios clnicos que o momento impe, seja no
tratamento da ansiedade, como anticonvulsivante, no relaxamento muscular
e/ou como sedativos-hipnticos.
A administrao do diazepam pode ser realizada pela via bucal
(sublingual e oral), intramuscular, retal e intravenosa. As propriedades fsicoqumicas e farmacocinticas contribuem deliberadamente para o uso clnico
deste frmaco. Sua absoro plena e o seu tempo de ao o caracterizam
como um agente de longa durao, ou seja, com meia vida acima de 24
horas.
A via sublingual pode ser usada, obedecendo sempre a criteriosa
indicao clnica, pois, depois de absorvido, o diazepam no sofre o
metabolismo de primeira passagem, mas para que isto realmente ocorra
fundamental que a mucosa esteja ntegra e mida a fim de que no haja
interferncia na absoro e ao farmacolgicas.
A ao por via intramuscular, com certeza, no a mais indicada,
sendo desaconselhada em virtude de ser extremamente dolorosa no local
da injeo e de poder causar necrose do msculo envolvido. A absoro
irregular, acarretando incerteza na resposta clnica. H relatos de atenuao
desse quadro, quando essa via utilizada em pacientes atlticos com
musculatura e vasculatura desenvolvidas.
A via retal, objeto de trabalhos cientficos, tem como indicaes
clnicas a sedao pr-anestsica e ao anticonvulsivante em crianas,
quer seja por estratgia teraputica ou por dificuldade de acesso venoso,
num quadro de crise convulsiva. Necessita de formulao adequada,
especfica para essa via de administrao, com propilenoglicol a 50%,
devendo estar acondicionado em recipiente de vidro, pois o plstico o adsorve,
e ser estocado no mximo por dois meses. As outras formulaes existentes
76

Diazepam

no mercado no so indicadas para esta via de absoro, devido as

dificuldades de absoro comprometedoras do resultado desejado.
A administrao do diazepam pela via oral a mais comumente
utilizada e no sofre qualquer interferncia pela ao do suco gstrico,
atingindo o pico plasmtico em 60 minutos. Por via venosa, o pico plasmtico
atingido no mximo em 15 minutos aps a administrao.
Doses comumente usadas do Diazepam
USO
Pr-medicao
Sedao
Induo

VIA
oral
IV
IV

DOSE
0,2 a 0,5 mg.kg-1
(mximo 15mg)
0,04 a 0,2 mg.kg-1
0,3 a 0,6 mg.kg-1

O comportamento clnico do diazepam nos adultos jovens e idosos

apresenta variaes devido a alteraes na sua meia vida de eliminao e
no seu volume de distribuio, podendo esses valores serem at duas vezes
maiores nos idosos sem, entretanto, existirem diferenas significativas no
clearance nos dois grupos estudados6. Os pacientes idosos apresentam maior
sensibilidade aos efeitos promovidos pelo diazepam, sendo essas respostas
clnicas mais pronunciadas quando mltiplas doses so necessrias, podendo
estar relacionadas presena de metablitos que potencializam o efeito do
frmaco original7.
O uso clnico do diazepam na terapia anticonvulsivante histrico e
de eficcia comprovada na doses de 5 a 10 mg IV, podendo ser repetido a
cada 15 minutos, numa dose total mxima de 30 mg. Atualmente, com a
descoberta de outros grupos farmacolgicos mais ativos no tratamento das
convulses de origem epiltica, o uso do diazepam se restringe apenas aos
episdios convulsivos de instalao aguda, relacionados estimulao
qumica ou eltrica do sistema nervoso central8.
Nas doenas espsticas de origem medular, o diazepam promoveu
uma contribuio clnica relevante, porm no sem riscos de aes colaterais,
como depresso respiratria por ao central em pacientes normalmente
debilitados pela sua doena neurolgica original, o que o levou, nesses casos,
a ser abandonado como estratgia teraputica.
O seu uso em gestantes em trabalho de parto, nas doses teraputicas
77

Anestesia Venosa

(10mg/IV), contribuiu para depresso fetal em recm natos, com menores

ndices de Apgar 9. O diazepam atravessa a barreira placentria e
excretado no leite materno.
Em anestesia, o diazepam foi usado pela primeira vez em 1964, como
agente indutor na Neuroleptoanalgesia, recebendo essa associao a
denominao de Anestesia Valium Combinada, sendo que, desde ento,
o diazepam passou a ser usado em diferentes associaes com finalidades
anestsicas, como droga adjuvante para intervenes diagnstico teraputicas (endoscopias, cateterizao cardiovascular, procedimentos
radiolgicos, radiodiagnstico e demais investigaes por imagem), para
sedao ps-operatria e em pacientes com suporte ventilatrio mecnico,
pois alia as propriedades sedativo-hipnticas, amnsicas, relaxantes
musculares e ansiolticas10.
A sedao pelo diazepam pode causar depresso respiratria, mesmo
em pacientes previamente saudveis, por reduo da resposta do centro
respiratrio ao estmulo pelo CO2, ocorrendo diminuio do volume minuto,
da ventilao alveolar, do pH, da PO2 arterial, e elevao do PCO2 arterial,
sendo esse efeito potencializado quando a via de administrao venosa e
o paciente se encontra debilitado. Esse quadro minimizado durante a
induo anestsica por ser mandatria a oxigenao e a ventilao assistida
e/ou controlada, sendo sempre preconizada vigilncia plena com
monitorizao apropriada e oxigenoterapia10.
Nos pacientes peditricos assim como nos adultos, o uso do diazepam
amplamente empregado, por ter caractersticas previsveis e eficcia
comprovada. Tem sido usado como ansioltico, sedativo ou hipntico. Por
via intravenosa, em doses variando de 0,2 a 0,4 mg.kg-1, permite uma
induo suave, embora lenta. Seus efeitos so duradouros, permanecendo
por at 24 horas, em virtude da ao sedativa promovida por seus
metablitos, dentre eles o desmetil-diazepam 11. O diazepam, quando
utilizado com finalidades pr-anestsicas, por via oral, na dose de 0,1mg.kg-1,
pode ser dissolvido em pequenas quantidades de lquidos de sabor agradvel,
de forma a interferir minimamente no volume gstrico residual. A via
intramuscular deve ser descartada devido possibilidade de ocorrer
necrose muscular.
Alguns autores preconizam o uso do diazepam nas doses de 0,2 a
0,4mg.kg-1 em associao com a cetamina, com finalidades aditivas e, como
forma de minimizar o comportamento excitatrio deste ltimo frmaco, usado
com freqncia em pediatria12.
78

Diazepam

Em hepatopatias
O fgado, por ser o principal rgo na inativao das drogas, pode se
tornar alvo dos efeitos adversos, fato pouco freqente devido a sua grande
reserva funcional. Na doena heptica crnica, necessrio intenso
comprometimento do fgado para que ocorra interferncia no metabolismo
do diazepam, mas, na doena aguda, tanto o metabolismo como a ao do
diazepam sofrem alteraes. Nos hepatopatas, em decorrncia da diminuio
plasmtica das concentraes de albumina e globulinas, a frao livre
plasmtica do diazepam maior e, por conseguinte, seus efeitos mais intensos
e prolongados. A presena de ictercia, conseqncia da elevao dos nveis
de bilirrubina plasmtica, pode deslocar o diazepam de sua ligao com a
albumina, aumentando a frao livre da droga. Nas hepatopatias h maior
volume de distribuio do diazepam. Estas alteraes funcionais podem
prolongar a ao do diazepam por at trs vezes, seja por menor
biotransformao do frmaco original e de seus metablitos ativos, como
pelo maior volume de distribuio.O uso crnico do diazepam no parece
interferir nas atividades enzimticas do Citocromo P-450, como ocorre com
o clordiazepxido5. A inibio enzimtica encontrada nas hepatopatias
relacionadas ao uso de etanol e decorrente do uso de bloqueadores H,
como cimetidina ou ranitidina, favorece a ao mais intensa do diazepam,
sendo, nesses casos, necessrio o ajuste da dose, reduzindo a 1/3 da dose
recomendada.
Em nefropatias
Na doena renal, o diazepam tem seus efeitos mais pronunciados e
prolongados devido ao fato de o frmaco e seus metablitos serem solveis
em gua e eliminados pelos rins. Tambm, devido ao aumento da frao
livre da droga decorrente da hipoproteinemia presente nesses casos. Como
conseqncia dos fatos anteriormente citados, ocorre acmulo de
oxazepam (um dos metablitos do diazepam), conjugado ao cido
glicurnico, que passar a ser eliminado pela bile, sendo ento metabolizado
pela microflora do trato gastrintestinal em oxazepam, onde reabsorvido,
gerando sua reciclagem, com os efeitos benzodizepinicos mais
pronunciados13.

79

Anestesia Venosa

Em doenas neurolgicas
O uso do diazepam em pacientes com doena neurolgica enceflica
se manifesta com profunda hipnose, podendo induzir um grave estado
comatoso. Essa deteriorizao de origem farmacolgica compromete
avaliaes clnicas seqenciais do paciente, mascarando situaes
diagnsticas e prognsticas.
Em doena pulmonar
Os pacientes portadores de doenas pulmonares crnicas ou agudas
podero ter agravamento de sua funo respiratria, em decorrncia da
ao central do frmaco, com a precipitao de um quadro de insuficincia
respiratria. Devido aos riscos inerentes ao uso do frmaco, sua indicao
dever ser criteriosa, e, quando indicada, acompanhada de monitorizao,
com oximetria de pulso, gasometria arterial, capnometria, freqncia
respiratria, volume corrente e volume minuto10.
Efeitos Adversos
Doses plasmticas elevadas e constantes do diazepam produzem
tontura, fadiga, lentido na reao, incoordenao motora, confuso mental
e motora e amnsia antergrada2.
As alteraes cognitivas so menos intensas do que o comprometimento
motor. As habilidades psicomotoras relacionadas conduo de veculos
automotores esto bastante comprometidas e devem ser evitadas14. A
associao do diazepam com etanol potencializa os efeitos anteriormente
citados, existindo uma relao direta dose-efeito mais pronunciada em idosos.
Merece ateno a participao dos metablitos do diazepam atravs do ciclo
entero-heptico mecanismo de rebote aps a administrao da dose inicial,
ocorrendo um fenmeno tardio conhecido como ressaca diazepnica.
A incidncia de reaes adversas alrgicas, hematolgicas e
hepatotxicas, relacionadas aos benzodiazepnicos, muito baixa,
principalmente quando relacionadas ao diazepam2. Durante um tratamento
clnico, apenas um pequeno nmero de pacientes aumenta a ingesto do
frmaco. J em dependentes qumicos, o uso abusivo do diazepam faz parte
de um padro, objetivando potencializar os efeitos do lcool e/ou opiides,
ou para reduzir a toxicidade da cocana2.
80

Diazepam

Referncias Bibliogrficas
1 . Sternbach L H - The Discovery of CNS Active 1,4 Benzodiazepines em : Costa
E The Benzodiazepines , 1 Ed , New York- Raven Press, 1983; 1-6.
2 . Charney D S, Mihic J S, Harris A - Hipnticos e Sedativos em: Gilman A G,
Hardman J G, Limbrid L E. As Bases Farmacolgicas da Teraputica, 10 Ed,
Rio de Janeiro - Mc Graw-Hill Interamericana do Brasil LTDA, 2003;303-313.
3 . O Sullivan C, Harvey A S - The use of rectal Diazepam for the treatment of
prolonged convulsions. Aust Preser, 1998;21:35-36.
4 . Morgan Jr G E, Mikhail MS, Murray MJ et al - Clinical Anesthesiology , 3 Ed,
USA, The Mc Graw Hill Companies Inc , 2002;160-161.
5 . Braz J R C - Benzodiazepnicos e o Fgado. Rev Bras Anestesiol, 1984;34:183186.
6 . Herman R J, Wilkinson G R - Disposition of Diazepam in Young and Eladerly
subjects after acute and chronic dosing. Br J Clin Pharmacol 1996;42:147-155.
7 . Rasmussen L S , Steentoft A , Rasmussen H et al - Benzodiazepines and
postoperative cognitive dysfunction in elderly. British Journal of Anaesthesia,
1999;83:585-589.
8 . McNamara J - Frmacos eficazes no tratamento das Epilepsias em: Gilman A G,
Hardman J G , Limbrid L E As Bases Farmacogicas da Teraputica , 10 Ed,
Rio de jneiro Mc Graw Hill Interamericana do Brasil LTDA- 2003;402-403.
9 . Wang C , Cheng Y , Liang J - Effect of Diazepam on fetus after intravenous
admnistration during the active phase in labour Hunan Yike Da Xue Xue Bao
-1999; 24: 53-55
10 . Weidler B - Intravenous Use of Benzodiazepines em : Costa E -The
Benzodiazepines from molecular biology to clinical practice , 1 Ed , New York
Raven Press, 1983;349-351.
11 . Souza de M L M - Anestesia em Pediatria em: Yamashita A M, Takaoka F,
Auler Junior J O C et al - Anestesiologia SAESP. 5 ed. So Paulo. Editora
Atheneu, 2001;952-956.
12 . Minossi J P, Picano H C, Paulucci P R V et al - Herniorrafia Inguinal em
Crianas: Valor da anestesia local associada. Arq. Gastroenterol, 2002;39:204208.
13 . Kaplan S A , Jack M L Metabolism of Benzodiazepines : Pharmacokinetic
and Pharmacodynamic considerations em : Costa E - The Benzodiazepines
from Molecular Biology to Clinical Practice , 1 Ed , New York Raven Press ,
1983; 173-199.
14 . Evers A S, Crowder C C - Anestsicos Gerais em: Gilman A G ,J G , Limbrid L E
As Bases Farmacolgicas da Teraputica , 10 Ed , Rio de Janeiro Mc Graw
Hill Interamericana do Brasil Ltda - 2003;257-264.

81