Otvio Bagatini XLIII

Resumo de Imunologia
Prof. Marilia Chaves Andrade
Introduo Imunologia

Certezas que embasam a imunologia:

- Sistema imune como um sistema de defesa;
- Reconhecimento especfico de materiais estranhos;
- Memria imunolgica: vacinas.
A imunologia surge associada medicina, sem relao com a biologia. Descobertas
de uma Bacteriologia emergente conferiam "arte" mdica instrumentos para a
cura e preveno de doenas (vacinas);
Antiguidade:
- Medicina Hipocrtica (460 a.c) apoia-se na cosmologia natureza e cosmos
perfeitos no havia interveno mdica;
Renascimento (Sc. XVI a XVIII):
- A Revoluo Cientfica, a vacinao anti-varola, o nascimento da clnica e a
emergncia da indstria qumica transformaram a medicina;
Perodo fundador da Imunologia:
- Favorecedores da teoria dos germes de Pasteur:
1546 - Girolamo Fracastoro publica um livro sobre o contgio da varola;
1733 - Voltaire (in Cartas) 60% pop. Infectada (20% morriam e 80%
ficavam com sequelas). Nessa poca ento comearam medidas profilticas
aspirao de p seco de crostas de varola no sc. XV costume chins
que consistia na inoculao de material retirado das pstulas de um enfermo
na pele de um indivduo so. Este adquiria a enfermidade em forma mais
branda do que atravs do contgio natural. Contudo, apesar de sua relativa
benignidade, a doena se manifestava com todo o seu cortejo sintomtico,
deixando, por vezes, cicatrizes no rosto e no corpo das pessoas inoculadas;
1750 - Lady Montagu de Constantinopla Variolizao se estende aos pases
do ocidente graas a ela;
1798 Edward Jenner- comprova a crena popular do poder profiltico da
variolizao - Uma mulher, de nome Sara Nelmes, havia adquirido a varola
bovina ordenhando vacas doentes. Jenner inoculou a linfa retirada de uma
vescula da mo direita de Sara Nelmes na pele do brao de um menino de 8
anos, de nome Jacobo Phipps. A criana desenvolveu a conhecida reao
eritmato-pustulosa no local da escarificao e escassos sintomas gerais.
Decorridas 6 semanas Jenner inoculou o pus da varola humana na criana,
com resultado negativo. Estava descoberta a vacina.
- 1870 Teoria dos Germes de Pasteur - a maioria das doenas infecciosas so
causadas por germes;
- Inicia-se ento o perodo fundador da imunologia:
1890 - von Behring e Kitasato Imunidade antitoxina diftrica substncia
neutralizante especfica anticorpos;
1901 - 1o. Prmio Nobel von Behring Soroterapia;
Paul Erlich anticorpos contra outras toxinas que no so necessariamente
de origem bacteriana;
Teoria Humoral
X
Teoria Celular
von Behring (1890 1901)
Metchinikoff
Paul Erlich (1880 1904)
Elie Metchinikoff dizia que a finalidade da inflamao era trazer as clulas
fagocitrias para a rea invadida para que pudessem tragar as bactrias
invasoras contradizendo a teoria prevalente na poca (teoria humoral, de
Paul Ehrlich) que dizia que a finalidade da inflamao era trazer os
mediadores do soro at a regio, e estes reagiriam com o antgeno
estrangeiro;

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1908 - Prmio Nobel para Metchinikoff e Erlich ambas as teorias estavam

certas descoberta do anticorpo;
Apenas 10 anos aps a descoberta de que o corpo tem a capacidade de defesa,
que foram descobertos os anticorpos (como essa defesa ocorre);
A imunologia possibilita ento o estudo de:
- Mecanismos de patogenicidade;
- Desenvolvimento de vacinas;
- Tratamento de alergias (resposta imunolgica a agentes incuos);
- Autoimunidade (resposta imunolgica contra si mesmo);
- Imunodeficincia (defeitos da resposta imunolgica);
- Resposta imunolgica a transplantes;
Tudo isso permite a manipulao desse sistema (imune) para tratar doenas
(imunossupresso e imunorregulao);
A atividade imunolgica toda integrada. Quanto mais contato, maior o
amadurecimento do sistema. Isso ocorre preferencialmente na juventude, pois com
o envelhecimento o sistema vai perdendo a eficcia e enrijecendo suas
interaes, ou seja, elas vo ficando mais fixas/estveis. Portanto, imunizar uma
pessoa mais velha bem mais difcil do que imunizar uma pessoa mais jovem;
A nossa imunidade se divide em imunidade inata e imunidade adquirida:
- Imunidade inata: respostas rpidas a uma extensa gama de micrbios. Temos as
defesas externas (pele, membranas mucosas e secrees) e internas (clulas
fagocitrias, protenas antimicrobianas, resposta inflamatria e clulas NK);
- Imunidade adquirida: respostas lentas a micrbios especficos. Nesse caso temos
as repostas humorais (anticorpos) e resposta celular mediada imunidade celular
(linfcitos citotxicos);
Clulas do sistema imune:
- Todas as clulas do sistema imune surgem a partir da medula ssea aps o
nascimento. No embrio, esse rgo o fgado;
- O sistema de produo ocorre em ilhas no interior da medula ssea, com linhas
de diferenciao linfoide e mieloide;
- Cada clula possui diversos subtipos, e sua classificao ocorre principalmente
pela sua morfologia. Alm disso, sua atividade e seu fentipo tambm so utilizados
para diferenciao;

- As clulas so distribudas no sangue e na linfa (onde ficam circulantes nesses

humores), no parnquima dos rgos linfoides e esparsas em tecidos;

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- Muita da atividade das clulas mediada por receptores de membrana
(marcadores celulares). Estas clulas expressam em sua membrana agrupamentos
de diferenciao (CD), que so molculas proteicas que se projetam de sua
superfcie conferindo caractersticas diferentes a cada uma delas. Ex.: LTCD4,
LTCD8, etc. So utilizadas para identificar populaes celulares, estados de
ativao, de diferenciao, de maturao, etc.;
- Linfcitos:
Desenvolvem-se na medula ssea, so sensveis radiao e podem estar em
repouso (naive) ou ativados;
So as nicas clulas com receptores especficos para antgenos (chaves da
imunidade adaptvel);
Morfologicamente semelhantes, so heterogneos em: Linhagem, funcionamento,
fentipo e capacidade de respostas e atividades biolgicas complexas;
Linfcitos T Subdividido em duas populaes funcionalmente distintas:
Linfcitos T Helper (Th) e Linfcitos T Citolticos ou Citotxicos. No reconhecem o
antgeno na sua forma nativa, mas sim em peptdeos complexados com molculas
de MHC, atravs de receptores estruturalmente diferentes dos anticorpos, mas
relacionados;
Como populaes funcionalmente distintas expressam diferentes protenas de
membrana, os linfcitos T Helper expressam a molcula CD4, enquanto os linfcitos
T Citolticos expressam a molcula CD8;
Linfcitos B So as nicas clulas capazes de produzir anticorpos
(Imunidade humoral). Expresso de anticorpos de superfcie, que so receptores
capazes de reconhecer antgenos solveis e antgenos na superfcie de micrbios e
outras clulas. Ocorre ento ativao celular e resposta imune humoral;
Linfcitos NK Mediadores de imunidade inata; no expressam receptores
de antgeno como as clulas B ou clulas T; so importantes contra vrus e tumores;
- Sistema Mononuclear Fagocitrio:
Segunda maior populao de clulas do sistema imune, so primordialmente
clulas fagocticas;
Originam-se e desenvolvem-se na medula ssea;
So os moncitos (sangue) e macrfagos (tecidos) clulas epiteliides, clulas
gigantes, clulas Kupffer, micrglias, clulas dendrticas, macrfagos alveolares,
etc.
- Leuccitos Polimorfonucleares ou granulcitos:
Possuem inmeros grnulos no citoplasma e ncleo irregular. Podem ser:
Neutrfilos menor que o macrfago, no est presente em tecidos
saudveis. So responsveis pela fagocitose e apresentam ncleo multilobulado;
Eosinfilos defesa contra parasitas e vermes e possuem ncleo
bilobado/reniforme;
Basfilos ncleo em forma de ferradura e citoplasma repleto de grnulos
basoflicos, importantes no mecanismo das alergias;
Mastcitos importantes tambm no mecanismo das alergias (armazenam
principalmente histamina e heparina). Apresenta clula globosa e ncleo pequeno e
esfrico.

rgos Linfides Estrutura e Organizao

Os rgos linfoides compreendem o timo, medula ssea, bao, linfonodos,

adenoides, tonsilas, intestino e fgado (local de alta taxa de apoptose de
linfcitos senescentes), e so considerados tecidos organizados onde as
clulas linfoides interagem com clulas no linfoides;

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So classificados como primrios (produtores de clulas do Sistema Imune

timo e medula ssea) e secundrios (rgos que tm ativao do Sistema
Imune restante dos rgos);
Temos um rico Sistema Imune associado a locais de contato do organismo
com o meio externo. Nesse caso, principalmente nas mucosas oral,
respiratria, intestinal e geniturinria;
A qualidade do Sistema Imune est muito mais relacionada eficcia das
interaes do que ao nmero de clulas;

Timo:
- Localizado no mediastino superior, um rgo bilobado, sendo que cada
lobo dividido em vrios lbulos. Possui uma regio cortical (mais externa) e
uma medular (mais interna);
- Responsvel pela proliferao e diferenciao de clulas precursoras em
linfcitos T;
- Cresce at a puberdade e involui gradativamente com a idade;
- A ontogenia de linfcitos ocorre principalmente durante a vida fetal;
- Mais de 90% das clulas geradas nesse rgo sofrem apoptose;
- Os timcitos, produzidos na medula ssea, so liberados na corrente
sangunea e penetram no tecido do timo, permanecendo no crtex. Essa
penetrao ocorre, pois essas clulas j saem da medula com alguns
marcadores molculas de adeso vascular expressas na membrana e que
permitem adeso ao vaso que possuem ligantes especficos que s se
ligam a protenas presentes na microcirculao do timo;
- Alm dos timcitos (maioria), temos no crtex tambm os macrfagos,
clulas dendrticas e clulas epiteliais corticais;
- Durante a passagem da regio cortical para a regio medular os timcitos
amadurecem em linfcitos T, e so, ento, liberados para a corrente
sangunea. Nem todos os timcitos que entram no crtex do timo
amadurecem, pois muitos sofrem apoptose (processo de seleo do timo
atravs de interaes). Apenas 2% saem como linfcitos T maduros;
- Alm dos linfcitos T maduros, temos na medula do timo tambm as
clulas dendrticas e clulas epiteliais medulares;

Medula ssea:
- No apresenta drenagem linftica;
- Presena de microrregies ou ilhotas com predominncia de determinadas
populaes celulares;
- No existe delimitao das reas de produo de linfcitos nem de
moncitos;
- Aps diferenciao, as clulas penetram nos seios vasculares e caem na
circulao sangunea e so distribudas aos diversos rgos;

Linfonodos:
- Tambm chamados de gnglios ou ndulos linfticos, os linfonodos esto
distribudos ao longo dos vasos linfticos que drenam as diversas regies do
organismo;
- Linfa: lquido reabsorvido nos tecidos conjuntivos (cerca de 3 a 4 litros
dirios);
Poro lquida: varia em composio dependendo do stio drenado;
transporte de macromolculas e clulas;
Tm composio semelhante ao sangue, com restos celulares e vrias
substncias, alm de glbulos brancos (linfcitos);
- Capilares linfticos iniciais (nos tecidos): apresentam forma de um dedo de
luva, sendo revestidos por uma membrana basal e uma camada de clulas
endoteliais descontnua;

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- Apresenta uma regio central altamente vascularizada, o que facilita a
entrada/sada de clulas do rgo. Tudo o que est na linfa entra em contato
com as clulas do rgo: macrfagos, linfcitos T/B, etc.;
- O sistema linftico paralelo ao sistema circulatrio e recolhe o lquido
tissular que no retornou pelo sistema venoso, constitudo por linfa, vasos
linfticos e rgos linfticos;

- Os principais linfonodos (palpveis) so os cervicais, axilares e inguinais;

- Circulao de linfcitos no organismo:

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Bao:
- Localizado na regio abdominal esquerda superior, situado atrs do
estmago;
- Importante no controle das infeces sistmicas;
- Formado pela polpa branca e polpa vermelha:
Polpa vermelha arterolas e vnulas; rede de capilares sinusides; entre os
capilares h uma grande quantidade de moncitos e clulas dendrticas,
alm de neutrfilos, eritrcitos, linfcitos e plasmcitos;
Polpa branca tecido linfide formado por ndulos (grande quantidade de
linfcitos, principalmente linfcitos B), ou envolvendo as arterolas formando
uma bainha periarteriolar (grande quantidade de linfcitos, principalmente
linfcitos T);

Migrao de Leuccitos para Tecidos Inflamados

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Migrao Celular:
- Ocorre na vnula ps-capilar devido a algumas caractersticas prprias,
como presso do fluxo sanguneo reduzida, menor calibre (clulas mais
prximas da extremidade da vnula) e por possuir um endotlio alto (clulas
com forma mais prismtica):

- Essas clulas (HEV) so encontradas fisiologicamente nos rgos linfoides.

Nas inflamaes, os mediadores estimulam essa alterao no endotlio,
permitindo assim a migrao em outros rgos/tecidos que no os linfticos;
- As clulas que sofrem migrao so os leuccitos (Sistema Imune) que
podem estar em repouso (naive) ou ativados;
- As clulas do endotlio (HEV) passam a expressar receptores (molculas de
adeso) em sua superfcie, o que permite a migrao:

- Esse processo especfico para cada tipo celular, atravs da produo de

fatores quimioatraentes para cada clula;
- As ligaes das integrinas so mais fortes por serem glipoprotenas ligadas
a protenas. As selectinas so mais fracas/instveis por serem glicoprotenas
ligadas a carboidratos;
- Na interao entre as integrinas da clula e as integrinas do endotlio so
eliminadas enzimas que auxiliam no rompimento de interaes entre duas
clulas do endotlio, o que permite a passagem do leuccito por entre essas
clulas. Enquanto ele passa, o prprio leuccito realiza interaes entre
essas clulas endoteliais atravs das integrinas e CD31 (molculas de
adeso);
- J existem alguns estudos que mostram leuccitos realizando a diapedese
pelo meio de clulas endoteliais, e no entre elas;
Molculas de adeso:
- Selectinas: L Selectin (leuccitos), P Selectin (plaquetas) e E Selectin
(endotlio);
- Integrinas: 41, 47, 61, L2, M2, X2;
- A expresso das selectinas mais precoce e a das integrinas mais tardia,
e ambas ocorrem no endotlio e nos leuccitos. Portanto, o estmulo deve
durar por um tempo maior para as integrinas serem expressas. Um desses
estmulos o prprio contato do leuccito com o endotlio;

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- A expresso das selectinas diminui numa fase seguinte de ativao celular,
por clivagem destas molculas, e a das integrinas aumenta com a ativao
celular;
- Alm das selectinas e integrinas existe tambm a superfamlia das Igs (Ex.:
CD31 localizado nas junes intercelulares das clulas endoteliais, tambm
so expressas em plaquetas e leuccitos. Sua expresso aumenta com a
ativao celular) que so protenas expressas nas clulas endoteliais. Em
alguns casos so expressas mesmo em repouso, noutros, s so expressas
significamente com a ativao celular;
- Envolvimento das molculas de adeso em cada etapa da migrao celular:
Migrao
Quimiocinas

Rolamento
Selectinas
Integrinas

Adeso
Integrinas
Quimiocinas
Superfamlia
(CD31)

Diapedese
Integrinas
Superfamlia
(CD31)

Igs

Igs

Quimiotaxia:
- A quimiotaxia o recrutamento de clulas atravs de fatores/substncias
qumicas que atuam como mediadores e podem ser:
Quimiocinas: IL-8, RANTES, MCP-1, etc.;
Citocinas: IL-1, TNF, IL-4, IL-5, etc.;
Fatores de complemento: C3a, C5a, etc.;
Outros mediadores: PAF, etc.;
- As quimiocinas so pequenas protenas quimiotticas produzidas pelas
clulas estimuladas pela agresso (inflamatrias) e que atraem os leuccitos
para a regio. Estes sofrem ento diapedese (passagem para o tecido
inflamado);
- Essas quimiocinas tambm so divididas em famlias: CXC, CC, C, ...;
- Cada uma dessas quimiocinas agem em clulas especficas via receptores.
Esses receptores so serpentinides (atravessam 7x a membrana celular) e
so expressos nas superfcies dos leuccitos:

- Os quimiotticos liberados so produzidos de acordo com as caractersticas

da leso e do tecido atingido, e formam um gradiente de concentrao,
importante para direcionar os leuccitos at a regio de inflamao;
- As quimiocinas fazem parte de uma grande famlia de citocinas;
- Os outros mediadores possuem essas mesmas caractersticas de ao;
Fatores de crescimento:
- Fatores de crescimento nada mais so do que mediadores que estimulam a
diferenciao e produo de clulas;
- Cada clula possui um fator de crescimento que estimula mais ou menos a
sua diferenciao/produo;

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Ex.: Eosinfilos IL-5. Em um processo inflamatrio ocasionado por algum
parasita/verme, por exemplo, ocorre liberao intensa de IL-5 e eutaxina. O
primeiro estimula um aumento na produo de eosinfilos na medula ssea
e o segundo a atrao/quimiotaxia dos mesmos at a regio agredida;