PROGRAMA DE EDUCAO CONTINUADA A DISTNCIA

Portal Educao

CURSO DE

CONCEITOS BSICOS DE
FARMACOLOGIA CLNICA

Aluno:
EaD - Educao a Distncia Portal Educao

AN02FREV001/REV 4.0

CURSO DE

CONCEITOS BSICOS DE
FARMACOLOGIA CLNICA

Ateno: O material deste mdulo est disponvel apenas como parmetro de estudos para este
Programa de Educao Continuada. proibida qualquer forma de comercializao ou distribuio
do mesmo sem a autorizao expressa do Portal Educao. Os crditos do contedo aqui contido
so dados aos seus respectivos autores descritos nas Referncias Bibliogrficas.

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SUMRIO

1 INTRODUO
2 FARMACOLOGIA CLNICA
2.1 CONCEITOS IMPORTANTES
3 FARMACOTERAPIA
3.1 FARMACOCINTICA CLNICA
3.1.1 Depurao
3.1.2 Volume de Distribuio
3.1.3 Tempo de meia-vida
3.1.4 Biodisponibilidade
3.2 FARMACODINMICA
4

CONSIDERAES

FARMACOCINTICAS

FARMACODINMICAS

NA

TERAPUTICA
REFERNCIAS BIBLIOGRFICAS

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1 INTRODUO

Neste material sero abordados conceitos e princpios da farmacocintica

clnica, da farmacovigilncia, da pesquisa clnica e da farmacoteraputica nas
principais

patologias,

enfatizando

os

principais

esquemas

teraputicos,

farmacodinmica dos frmacos, assim como suas propriedades farmacocinticas,

seus efeitos colaterais e suas contraindicaes.
A Farmacologia pode ser definida como o estudo dos efeitos das
substncias qumicas sobre a funo dos sistemas biolgicos. Como cincia, a
farmacologia surgiu em meados do sculo XIX, constituindo uma das numerosas e
novas cincias biomdicas baseadas mais em princpios de experimentao do que
em dogma, que surgiram nesse notvel perodo. Antes desse surgimento, a
civilizao utilizou amplamente remdios base de ervas, como redigido nas
farmacopeias, florescendo a profisso de boticrio, porm nada formava princpios
cientficos aplicados teraputica. A necessidade de melhorar a qualidade da
interveno teraputica dos mdicos, baseadas nas observaes clnicas e em seus
diagnsticos, e que se mostrava incompetente quando se tratava da terapia, assim
iniciou-se a farmacologia. Entretanto, o seu estabelecimento como cincia s foi
possvel aps a construo de bases de fisiologia, patologia e qumica.
Em seus primrdios, antes do advento da qumica orgnica sinttica, a
farmacologia ocupava-se exclusivamente com a compreenso dos efeitos das
substncias naturais, principalmente extratos vegetais. Um avano significativo na
qumica de isolamento de compostos ativos presentes em plantas foi a purificao
da morfina a partir do pio (Papaver sominiferum) pelo botnico alemo Friedrich
Sertrner, em 1805. Outras substncias formaram rapidamente descobertas,
embora suas estruturas ainda permanecessem desconhecidas, esses compostos
mostravam que as substncias qumicas eram responsveis pelos efeitos
produzidos por extratos vegetais sobre os organismos vivos, e no foras vitais ou
mgicas como se acreditavam.

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Os primeiros farmacologistas dedicaram a ateno em substncias

derivadas de plantas, como quinina, atropina, efedrina, estricnina e outras.
No incio do sculo XIX, o avano da qumica sinttica revolucionou a
indstria farmacutica e, com ela, a cincia da farmacologia. Novos agentes
sintticos, como os barbitricos e os anestsicos locais, comearam a aparecer,
assim como a era da quimioterapia antimicrobiana, em 1909. Paralelamente a esse
avano, a fisiologia estava fazendo um rpido progresso, com a descoberta de
neurotransmissores, hormnios e mediadores inflamatrios e a tentativa de se
explicar a atuao desses nas funes biolgicas. A bioqumica tambm emergiu
como cincia distinta no incio do sculo XX, e a descoberta de enzimas e
elucidao das vias bioqumicas proporcionaram outra base para a compreenso
dos efeitos dos frmacos. Atualmente, a medicina baseia-se em grande parte em
frmacos como principal instrumento da terapia.

FIGURA 01 O DESENVOLVIMENTO DA FARMACOLOGIA

FONTE: Rang & Dale, 2004.

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A farmacologia no se apresenta hoje como uma cincia isolada, encontramse diversos compartimentos que constituem subdivises convenientes, como:

Farmacocintica;

Farmacologia Bioqumica;

Farmacologia Molecular;

Farmacologia dos Sistemas;

Quimioterapia;

Farmacogenmica;

Farmacogentica;

Farmacoepidemiologia;

Farmacoeconomia.

2 FARMACOLOGIA CLNICA

Ramo da farmacologia que estuda os frmacos e suas aplicaes clnicas.

Consideram os efeitos dos frmacos descobertos em laboratrios de pesquisa e
desenvolvimento, sobre o aspecto clnico e suas consequncias a respeito da sade
da populao, proporcionando maior segurana e racionalidade s prescries de
medicamentos.

2.1 CONCEITOS IMPORTANTES

Frmaco: substncia definida, com propriedades ativas, produzindo efeito

teraputico.

Pr-frmaco: molcula sem atividade farmacolgica que se transforma em

molcula farmacologicamente ativa aps biotransformao. Ex.: enalapril.
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Droga: qualquer substncia capaz de interagir com o organismo produzindo

algum efeito.

Medicamento: produto farmacutico, tecnicamente obtido ou elaborado,

com finalidade profiltica, curativa, paliativa ou para fins de diagnstico (Portaria
344/98 Anvisa).

Remdio (re = novamente; medior = curar): substncia animal, vegetal,

mineral ou sinttica; procedimento (ginstica, massagem, acupuntura e banhos); f
ou crena; influncia: usados com inteno benfica.

Placebo (placeo = agradar): substncia sob a forma de medicamento, mas

no medicamento. Administrado com a finalidade de causar um efeito sugestivo.
- Placebo inerte: amido, acar e soluo fisiolgica.
- Placebo ativo: frmaco em dose subteraputica.
- Placebo negativo (nocebo): causa reao adversa ao medicamento.

O placebo utilizado na excluso, na sugesto durante a avaliao de

frmacos e no tratamento de pacientes ansiosos, manacos e psicticos.
O efeito placebo consiste em um conjunto de fatores no farmacolgicos que
influenciam o efeito teraputico.

3 FARMACOTERAPIA

3.1 FARMACOCINTICA CLNICA

Ramo da Farmacologia que estuda o movimento dos frmacos no organismo

considerando os processos de absoro, distribuio, biotransformao e excreo
dos frmacos. A farmacocintica clnica relaciona os efeitos farmacolgicos de um

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frmaco a uma concentrao alcanvel do frmaco no sangue ou no plasma,

traando assim, uma relao quantitativa entre a dose e o efeito, como uma
estrutura para interpretar as dosagens das concentraes de frmacos nos lquidos
orgnicos.
A importncia da farmacocintica no atendimento do paciente se baseia na
melhora da eficcia teraputica que pode ser obtida pela aplicao de seus
princpios ao escolher e modificar a posologia.
As variveis fisiolgicas e fisiopatolgicas determinam o ajuste da dose para
cada paciente em funo dos parmetros farmacocinticos, como a depurao, o
volume de distribuio, o tempo de meia-vida de eliminao e a biodisponibilidade.

3.1.1 Depurao

o conceito mais importante ao se planejar um esquema racional para a

administrao prolongada de frmacos. Em um regime teraputico deseja-se manter
concentraes estveis de frmacos em uma janela teraputica segura, ou seja,
associada uma eficcia teraputica e a uma toxicidade mnima. Essa estabilidade
ser alcanada quando a taxa de eliminao do frmaco for igual taxa de
administrao do frmaco:
velocidade da dose = CL x Css
Em que CL a depurao da circulao sistmica e Css a concentrao
estvel do frmaco. Se a concentrao estvel do frmaco no sangue ou no plasma
for conhecida, o que ir ditar a taxa na qual o frmaco deve ser administrado, ser a
taxa de depurao do frmaco pelo paciente.
A depurao um conceito extremamente til na farmacocintica clnica, em
razo do seu valor ser constante para um determinado frmaco, na faixa de
concentrao utilizada na clnica. Os princpios de depurao so semelhantes
queles da fisiologia renal, como a depurao de creatinina que definida como a
taxa de eliminao da creatinina na urina relativa sua concentrao plasmtica.
Traando um paralelo, a depurao de um frmaco sua taxa de eliminao por

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todas as vias reguladas pela concentrao do frmaco (C) em algum lquido

corporal:
CL = taxa de eliminao / C
Dessa forma, quando a depurao constante, a taxa de eliminao do
frmaco diretamente proporcional concentrao do mesmo. A depurao indica
o quanto de volume de lquido biolgico (plasma ou sangue) que dever ser
completamente removido para ser eliminado. Assim, expressa em volume por
unidade de tempo. A eliminao dos frmacos ocorre como resultado dos processos
renais, hepticos ou em outros rgos. Outra importncia na definio de
depurao, a compreenso dos efeitos das variveis patolgicas e fisiolgicas na
eliminao dos frmacos, particularmente no que diz respeito a um determinado
rgo.

3.1.2 Volume de Distribuio

O volume o segundo parmetro til ao considerar os processos de

distribuio dos frmacos. O volume de distribuio relaciona a quantidade de
frmaco no corpo com a concentrao de frmaco no sangue ou plasma (C),
dependendo do lquido dosado. Esse volume necessariamente no se refere a um
volume identificado, mas considerado como volume hipottico de fluido no qual o
frmaco deve se dissolver, a fim de atingir a mesma concentrao em que se
encontra no plasma.
V= quantidade de frmaco no corpo/ C
O volume de distribuio de um frmaco, portanto, reflete a extenso em
que ele est presente nos tecidos extravasculares. Pode variar amplamente,
dependendo dos graus relativos de ligao s protenas plasmticas e teciduais, do
coeficiente de partio lipdica do frmaco. Alguns frmacos tm seu volume de
distribuio alterados em funo da idade, do sexo, do peso corporal do paciente, da
hemodinmica e da presena de doena.

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3.1.3 Tempo de meia-vida

o tempo necessrio para as concentraes plasmticas ou a quantidade

de frmaco no corpo serem reduzidas em 50%. O tempo de meia-vida pode ser
rapidamente determinado e utilizado para tomar decises sobre a posologia.
Observa-se que esse parmetro se altera em funo tanto da depurao, como do
volume de distribuio. Uma relao aproximada til entre o tempo de meia-vida
com relevncia clnica, a depurao e o volume de distribuio em estado de
equilbrio (Vss) dada por:
t = 0,693 x Vss/ CL
A depurao como visto anteriormente, a medida da capacidade corporal
de eliminar um frmaco, era de se esperar que medida que a depurao diminui,
devido a um processo patolgico, o tempo de meia-vida aumentasse. Entretanto, na
prtica clnica observa-se que esse fato s ocorre quando a patologia no altera o
volume de distribuio. Por exemplo, o tempo de meia-vida do diazepam aumenta
com a idade, todavia, no a sua depurao que se altera em funo da idade, mas
o volume de distribuio. Embora no possa ser utilizado isoladamente como
indicador para avaliar a eliminao de frmacos, o tempo de meia-vida fornece um
indicao do tempo necessrio para alcanar o estado de equilbrio aps o incio ou
a alterao de um esquema posolgico (ex. quatro tempos de meias-vidas para
obter aproximadamente 94% de um novo estado de equilbrio), o tempo de remoo
de um frmaco do corpo e meios de avaliar o intervalo adequado entre as doses.

3.1.4 Biodisponibilidade

Consiste na velocidade e na extenso de absoro de um frmaco a partir

de uma forma de administrao. A frao de biodisponibilidade a frao da dose
administrada que chega inalterada circulao sistmica, sendo considerada para
via intravenosa igual a 100% e para outras vias de administrao menor que 100%.

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Quando os frmacos so administrados por uma via sujeita a perda por

efeito de primeira passagem*, a velocidade da dose e a dose sofrem alterao.
Dessa forma:
F x velocidade da dose = CL x Css
Onde

velocidade

da

dose

deve

ser

corrigida

pela

frao

de

biodisponibilidade.
Aps a administrao de uma dose de um frmaco, seus efeitos mostram
um padro caracterstico como representado no grfico concentrao versus tempo
da figura 2, em que o incio de ao do frmaco precedido por um perodo de
atraso, seguido de amplitude do efeito que cresce at alcanar o mximo do efeito e
depois declnio. Caso no seja administrado outra dose, o efeito do frmaco
desaparecer. Tal evoluo temporal reflete o que foi descrito anteriormente, as
propriedades farmacocinticas de cada frmaco, sua absoro, sua distribuio e
sua eliminao.

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FIGURA 02 - PRINCPIO DO PLAT DE ACMULO DO FRMACO COM DOSES

ORAIS REPETIDAS

A rea inferior sombreada representa a administrao intravenosa. A rea superior alcanada aps
alcance do plat da concentrao plasmtica.
FONTE: KD Tripathi, 2006.

A intensidade do efeito de um frmaco est relacionada com sua

concentrao acima de uma concentrao mnima eficaz, enquanto que a durao
desse efeito um reflexo da exteso de tempo, no qual o nvel do frmaco est
acima desse valor. Tais consideraes se aplicam tanto aos efeitos teraputicos
desejados, como os efeitos adversos dos frmacos. Dessa forma, cada frmaco
possui uma faixa teraputica de concentrao eficaz sem toxicidade inaceitvel,
relao essa denominada janela teraputica.
O ndice teraputico constitui uma medida da margem de segurana de um
frmaco. expressa numericamente como uma relao entre a dose do frmaco
capaz de causar letalidade (dose letal 50) em 50 % da populao e a dose que
proporciona efeito teraputico desejado em 50% da populao (dose eficaz 50).

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O conhecimento deste ndice para cada frmaco proporciona uma medida

de segurana na utilizao de frmacos, como digoxina e ltio que possuem baixo
ndice teraputico. A margem de segurana tanto maior quanto maior o valor do
ndice, sendo extremamente reduzido e, portanto muito perigoso o consumo do
medicamento quando o valor se aproxima a 1.

3.2 FARMACODINMICA

A farmacodinmica pode ser definida como o estudo dos efeitos bioqumicos

e fisiolgicos dos frmacos e de seus mecanismos de ao no organismo. A partir
do estudo da farmacodinmica possvel delinear as interaes qumicas ou fsicas
entre a molcula do frmaco e o alvo teraputico e caracterizar toda a rota de suas
aes. Esse estudo favorece a utilizao racional do frmaco, serve de base para o
desenvolvimento de novos agentes teraputicos e proporciona melhor entendimento
da regulao bioqumica e fisiolgica.
A maioria dos efeitos farmacolgicos resulta da interao do frmaco com
elementos macromoleculares do organismo. Tais interaes alteram a funo do
elemento pertinente, iniciando assim, alteraes bioqumicas e fisiolgicas
caractersticas da resposta ao agente teraputico (Figura 3). O termo receptor
refere-se a qualquer componente macromolecular funcional do organismo que venha
interagir com o agente qumico e possa ter sua funo biolgica modulada ou
alterada.

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FIGURA 03 - TIPOS DE ALVOS PARA OS FRMACOS

FONTE: Rang e Dale, 2004.

A ligao de uma droga a um receptor determinada pelas seguintes foras:

pontes de hidrognio; ligao inica; fora de Van der Waals e ligao covalente. H
diferentes tipos de receptores (Figura 4) com os quais ligantes endgenos e drogas
podem interagir, incluindo: receptores hormonais, receptores ligados enzima
tirosina-quinase, receptores acoplados protena G e receptores ligados a canais
inicos.
Muitas substncias tm potencial para serem frmacos, porm os fatores
que determinam se uma substncia vai se comportar como frmaco so afinidade e
atividade intrnseca. Define-se como afinidade a medida da tendncia de ligao de
um frmaco ao receptor. A atividade intrnseca consiste na habilidade do frmaco
de, uma vez ligado ao receptor, desencadear a sua funo de sinalizao celular,
resultando em modificao do efeito fisiolgico.

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FIGURA 04 TIPOS DE RECEPTORES-ALVOS PARA AO DOS FRMACOS

FONTE: Rang e Dale, 2004.

Os frmacos que interagem com os receptores podem atuar como agonistas

ou antagonistas. O agonista o frmaco que ligado ao receptor fisiolgico mimetiza
os efeitos reguladores dos compostos endgenos de sinalizao. O agonista total
um composto capaz de proporcionar uma resposta mxima, aps a ocupao e
ativao do receptor e o agonista parcial aquele composto que pode ativar o
receptor, mas no gerar uma resposta mxima do sistema. J um agonista inverso
aquele capaz de estabilizar o receptor em sua conformao inativa.

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FONTE: O autor.

A curva dose-resposta utilizada na farmacologia serve como mtodo grfico

para avaliar de forma descritiva a habilidade do frmaco de produzir ou alterar
efeitos fisiolgicos. O eixo da abscissa do grfico representa a dose do frmaco e o
eixo das coordenadas a sua eficcia. Portanto, para uma determinada dose
extrapola-se no grfico a eficcia do frmaco. O grfico tambm pode ser expresso
na forma de curva sigmoide, em que o eixo da abscissa convertido a log da dose
do frmaco. Para eficcia de 50% de um determinado frmaco extrapola-se na curva
a dose correspondente, essa dose denominada como concentrao eficaz de 50
% (CE50) (Figura 5).
FIGURA 05 CURVA DOSE VERSUS RESPOSTA

FONTE: O autor.

O antagonista o frmaco capaz de se ligar ao receptor sem exercer efeito

regulatrio. Os tipos mais comuns de antagonismo entre os frmacos so: qumico
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(ex.: agentes quelantes e metais pesados); funcional (ex.: histamina e omeprazol);

farmacocintico (varfarina e fenobarbital); reversvel e irreversvel.
O antagonismo do tipo reversvel caracteriza-se como o tipo mais comum e
importante de antagonismo. Na presena do antagonista, a curva dose/resposta do
agonista desviada para a direita (Figura 6). Entretanto, no se observa alterao
da inclinao da curva ou da capacidade mxima de resposta do agonista. A relao
dose/efeito do agonista aumenta de modo linear com o aumento da concentrao do
antagonista. A ligao deste tipo de antagonista reversvel ao receptor e o
bloqueio superado com o aumento da dose do agonista so algumas caractersticas
destes frmacos antagonistas, como observado na figura 6 (esquerda).
O antagonista irreversvel um frmaco geralmente bastante reativo
quimicamente capaz de formar ligao covalente com o receptor, inativando-o.
Como observado no grfico abaixo (direita), mesmo aumentando-se a concentrao
do agonista, a noradrenalina, na presena de doses crescentes do antagonista
irreversvel, a dibenamina, a eficcia significativamente reduzida. O contrrio se
observa no grfico a esquerda em que doses maiores de noradrenalina garantem a
eficcia mxima do agonista mesmo na presena do antagonista reversvel, a
tolazolina.

FIGURA 06 CURVA DOSE VERSUS RESPOSTA DE ANTAGONISMO.

FONTE: O autor.

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O antagonismo competitivo no qual uma substncia compete pelo stio de

ligao com o frmaco agonista total possui relevncia clnica. Frmacos como
flumazenil

naloxona,

antagonistas

competitivos

dos

receptores

de

benzodiazepnicos e opioides, promovem reverso do quadro de intoxicao

causado por superdose de frmacos benzodiazepnicos e analgsicos opioides,
como ser abordado ao longo do curso.
Esse tipo de antagonismo, no afeta a eficcia mxima nem proporciona
efeito farmacodinmico, apenas impede a interao do agonista em seu alvo. Dessa
forma, como observado na figura 7 o aumento da concentrao de antagonista
competitivo (B) requer uma maior concentrao de agonista (A) para deslocar a
molcula do antagonista do seu stio de ligao e promover o mesmo percentual de
eficcia.

FIGURA 7 ANTAGONISMO COMPETITIVO (GOODMAN E GILMAN, 2006).

FONTE: Goodman e Gilman, 2006.

4 CONSIDERAES FARMACOCINTICAS E FARMACODINMICAS NA

TERAPUTICA

As variaes interpacientes e intrapacientes na distribuio de um frmaco

deve ser considerada ao se escolher um regime farmacolgico. Pode ocorrer uma

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grande variao em suas propriedades farmacocinticas entre os indivduos que

utilizam um mesmo frmaco. A distribuio e eliminao so parmetros
farmacocinticos que refletem essa variabilidade. Os frmacos extensamente
metabolizados de forma lenta, podem apresentar acentuada diferena na taxa de
eliminao entre os indivduos. Estudos mostram que muitos frmacos tm sua
eliminao influenciada pelas condies fisiolgicas e patolgicas das funes
orgnicas.
Indivduos com comprometimento da funo renal ou heptica tm a
eliminao do frmaco prejudicada e maior variabilidade em relao a sua
distribuio. A idade avanada e as doenas renais e hepticas podem alterar a
resposta dos frmacos nos tecidos-alvo, devendo ser uma prioridade na
determinao das doses teraputicas para esse grupo de pacientes.
Durante a terapia farmacolgica pode-se tambm observar em alguns
pacientes, uma reduo gradual rpida do efeito de um determinado frmaco
administrado de modo contnuo ou repetidamente, fenmeno conhecido como
dessensibilizao. A tolerncia tambm observada em situaes em que o
tratamento inclui frmacos como os analgsicos opioides, esse fenmeno definido
como

uma

reduo

desenvolvimento

leva

mais
dias

gradual
ou

da

resposta

semanas.

origem

uma
dos

substncia,

cujo

fenmenos

de

dessensibilizao e tolerncia podem ser explicadas em alterao dos receptores;

perda de receptores; exausto de mediadores intracelulares e adaptao fisiolgica.
A idiossincrasia uma resposta a determinada droga qualitativamente
anormal e inesperada, que difere das suas aes farmacolgicas normais. So
causadas por variabilidade gentica no metabolismo da droga, ou por mecanismos
imunolgicos (reaes alrgicas).

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REFERNCIAS BIBLIOGRFICAS

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