Clnica Mdica Caso 5 (continuao): FISIOPATOLOGIA: http://dspace.c3sl.ufpr.br/dspace/bitstream/handle/1884/16285/Disserta%C3%A7%C3%A3o%20Mestrado% 20UFPR%2003-08-08%20Corre%C3%A7%C3%A3o%20final.pdf?

f?sequence=1 Ao picar o hospedeiro, o mosquito transfere as formas promastigotas de Leishmania pela saliva que inoculada na pele. Os promastigotas so ento fagocitados pelos macrfagos e multiplicam-se para se tornar amastigotas dentro dos fagolisossomos que os separam das clulas de defesa do hospedeiro. Quando o macrfago se rompe, amastigotas livres penetram as clulas hospedeiras e disseminam-se do local da picada. Estes percorrem pelo corpo do hospedeiro, inicialmente por rgos do sistema linftico e reas drmicas remotas para criar infeco generalizada (LITTLE, 2006). A via de disseminao de Leishmania pode ser a hematognica e/ou linftica. Leishmania chagasi raramente tem sido encontrada no sangue perifrico humano de indivduos considerados imunocompetentes (NEVES, 2005). A Leishmania chagasi um parasito de clulas do sistema mononuclear fagocitrio (SMF), principalmente do bao, fgado, linfonodos e medula ssea. Entretanto, no curso da infeco, outros rgos e tecidos podem ser afetados (CIMERMAN, 1999). Caso a infeco se instale, os parasitos induzem uma infiltrao focal ou difusa de macrfagos no parasitados, alm de infiltrado de linfcitos e clulas plasmticas, com focos de plasmacitognese. As alteraes mais particulares so encontradas em tecido esplnico, heptico, sanguneo, pulmonar e renal (REY, 2001b). A infeco inicialmente no apresenta sintomas, mas tardiamente pode progredir a doena sintomtica ao menos que a replicao das amastigotas seja cessada pelo mecanismo imunolgico. Indivduos que so capazes de resistir a uma infeco de modo a resolver e eliminar o parasita ou restringir a infeco e permanecer assintomtico so clinicamente resistentes. Animais que so predispostos para desenvolverem uma infeco e doena sintomtica so considerados suscetveis. (LITTLE, 2006). A patogenia da doena determinada por mltiplos fatores que envolvem os hospedeiros e os parasitos, alm dos fatores genticos determinantes da susceptibilidade para a infeco e para a cura e ainda o estado imunolgico e nutricional do indivduo. ALTERAES ESPLNICAS E HEPTICAS: Alteraes esplnicas como esplenomegalia na doena estabelecida ou crnica so achados evidentes na necropsia. Ao corte o rgo apresenta superfcie vermelha amarronzada e o tecido frivel e congesto. Ocorre hiperplasia e hipertrofia das clulas do Sistema Mononuclear Fagocitrio (SMF), os macrfagos e as clulas plasmticas podem ser observados densamente parasitados, na polpa branca e vermelha (ANDREOLI, 1998). No fgado pode-se encontrar hiperplasia e hipertrofia das clulas de Kupffer, em geral densamente parasitadas pela forma amastigota. freqente a presena de infiltrado difuso de clulas plasmticas e linfcitos, intraparenquimal. Podem ser observados fibrose septal e portal, leve ou moderada, ao longo do infiltrado inflamatrio. Uma caracterstica marcante do calazar a hepatomegalia. (ANDREOLI, 1998; NEVES, 2005; REY, 2001a). Silveira et al. (2006), examinaram tecidos hepticos de 34 ces infectados com Leishmaniose visceral, caracterizando clinicamente ces como: assintomticos, oligossintomticos e sintomticos. Estes autores observaram que 8 ces eram assintomticos, destes, 37% estavam negativos e os 63% positivos apresentaram graus variados de infeco parasitria. Esta infeco causou leses hepticas que foram caracterizadas por congesto portal, hemorragias nos sinusides e hepatcitos com leve vacuolizao. Em 17 ces oligossintomticos, 35% eram negativos e 65% apresentaram graus variados de infeco parasitria com predominncia de clulas mononucleares. Nove ces foram sintomticos, sendo todos positivos, apresentando extensa congesto venosa portal com infiltrado de clulas mononucleares e alguns eosinfilos, muitos granulomas difusos pelo tecido com macrfagos infectados e/ou com hemossiderina, plasmcitos e linfcitos, alterao gordurosa dos hepatcitos (esteatose macro e microvesicular), degenerao hidrpica em graus variados e sinusides dilatados ou obstrudos por clulas inflamatrias. ALTERAES NO TECIDO HEMATOPOITICO: A eritropoiese e a granulopoiese so normais no incio do processo infeccioso. Durante as fases mais adiantadas da infeco, ocorre desregulao da hematopoiese, caracterizada pela diminuio da produo celular, com reflexo no quadro hematolgico em perodos sucessivos de hiperplasia no setor histiocitrio e hipoplasia de medula ssea e por

fim, aplasia (NEVES, 2005). As plaquetas tambm esto diminudas nos quadros graves e letais, principalmente nas fases mais adiantadas da doena, o que facilita a gnese de hemorragias (BEVILACQUA, 1998; NEVES, 2005). A anemia o achado mais freqente nos pacientes doentes, em geral a anemia normoctica e normocrmica. Entre os mecanismos envolvidos na anemia est destruio dos eritrcitos no bao, a fagocitose e a hemlise, que podem ser imunologicamente mediadas. A medula ssea em geral encontrada com hiperplasia e densamente parasitada. ALTERAES NOS LINFONODOS: Os linfonodos encontram-se freqentemente edemaciados quando os animais apresentam-se sintomticos. Ocorre reatividade nos centros germinativos dos folculos linfides, reflexo do aumento na celularidade perifolicular. Na zona paracortical h depleo das clulas T e presena de plasmcitos e macrfagos parasitados. A presena destes plasmcitos explica, em parte, a hipergamaglobulinemia presente durante a infeco. ALTERAES IMUNOLGICAS: Na infeco por Leishmania, citocinas inflamatrias so liberadas predominantemente pelos moncitos e linfcitos, onde agem como substncias 22mediadoras (NEVES, 2005). Os moncitos ativados liberam citocinas prinflamatrias do tipo fator de necrose tumoral (TNF-) e IL-1. Os linfcitos T helper obtidos a partir do clone TH-0 originam 2 fentipos diferentes de citocinas: TH-1 e TH-2. O TH-1 expresso pela produo das linfocinas: Interferon-, TNF-, IL-2, IL-3 e IL-12. Este tipo de resposta basicamente intracelular, a nvel de macrfagos a exemplo do que acontece nas infeces virais. O TH-2 estimulado pelos linfcitos B, responsveis basicamente contra as infeces parasitrias, este expresso pela produo de IL-3, IL-4, IL-5, IL-6 e IL-10, sendo que a produo de IL-5 traduzida pela eosinofilia, de IL-3 pela proliferao dos mastcitos e da IL-4 pela produo de imunoglobulina E. A doena classicamente descrita nestes casos a sndrome da resposta inflamatria sistmica (sepse) que est relacionada conseqente manifestao do hospedeiro reao inflamatria desencadeada frente a uma infeco grave por leishmania, onde h produo excessiva de mediadores de processos intra e extracelulares, tais como xido ntrico (ON), importante radical livre, gasoso, inorgnico, incolor, envolvido no relaxamento vascular e tem papel importante na proteo dos vasos sanguneos, resultando em inibio da adeso e agregao plaquetria, alm de ser potencialmente txico em situaes de estresse oxidativo, gerao de intermedirios do oxignio e deficincia do sistema antioxidante (BENJAMIM, 2001; CERQUEIRA et al, 2002; DUSSE et al., 2003). A principal conseqncia desta resposta inflamatria o comprometimento de muitos rgos e o quadro de choque com evoluo para a sndrome da insuficincia de mltiplos rgos, que acompanhada de alta mortalidade em seres humanos e nos animais (BENJAMIM, 2001; DUSSE et al., 2003; ROITT, 1997). A resposta TH-1, com liberao de TNF e IL-2, induziu leses semelhantes ao do choque sptico em vrios modelos animais (ratos) e estudos clnicos em humanos (MARKS et al., 1990; SCHADE,1990). Pentoxifilina e amrinone atuam a nvel de pr-traduo e so inibidores da fosfodiesterase que aumenta os nveis de AMPc intracelular. Essas duas drogas diminuem a produo celular de TNF- (BEUTLER et al., 1986; SCHADE, 1990). O mesmo ocorre com os corticosterides que bloqueiam a traduo do RNAm e do TNF em macrfagos, reduzindo a secreo de TNF aps a endotoxemia (GRIESMAN, 1982; KASS; FINLAND, 1958). Sabe-se que o TNF estimula a liberao de outras citocinas, como a IL-1 e IL-6, Interferon- e IL-12. A interleucina-1 formada por duas molculas diferentes; IL-1 e IL-1. Quando administrada em animais ou seres humanos, produz vrios efeitos observados semelhante ao TNF exgeno, como febre, anorexia, sonolncia e hipotenso (KRIEGLER et al., 1988; LIBERT et al., 1990). A IL-1 produz aumento na concentrao de fatores estimuladores de colnia, de IL-6, aumento das protenas de fase aguda heptica, reabsoro ssea, inibio da lipoprotena-lipase e sntese do colgeno (FISCHER, 1991). Lima; Peiro; Vasconcelos, (2006) avaliaram a produo de IL-6 e TNF- no soro de 16 ces naturalmente infectados por L. chagasi. A alta produo de IL-6 observada neste grupo sugere que esta citocina possa ser um marcador de doena ativa, por outro lado outras citocinas devem estar envolvidas com a hipergamaglobulinemia observada na infeco. A Leishmaniose visceral caracterizada pela incapacidade do macrfago em destruir as formas amastigotas. Em animais doentes, tem sido observada a produo de nveis elevados de IL10. O aumento de IL-10 em sinergismo com IL-4 parece ser fundamental na progresso da doena, sendo que ambas so capazes de inibir a ativao de macrfagos pelo TNF produzido pelas clulas TCD4+ a transcrio do TNF- e a produo de perxido de hidrognio (H2O2) (NEVES, 2005).

A produo de anticorpos, principalmente IgG, se apresenta elevada quando h infeco crnica. Entretanto, como a ativao do Linfcito B policlonal, a maioria das imunoglobulinas inespecfica. Devido a este fato o organismo no tem capacidade de controlar por mecanismos celulares a infeco. A deteco de anticorpos especficos contra Leishmania importante, principalmente para o diagnstico. Dossi et al. (2006), investigaram em 30 ces assintomticos naturalmente infectados por L. chagasi a produo de IgG contra antgenos totais de Leishmania. Os resultados indicaram que h uma diferena na produo de citocinas no bao e no fgado, e que alta produo das citocinas IL-10 e TFN-, quando comparado com a produo de TFN-, sugere a predominncia da resposta imunolgica para o tipo 24 TH-2 onde estes eventos perpetuam a infeco, tornando a doena progressiva e eventualmente letal, se no controlada.

TRATAMENTO CALAZAR (LEISHMANIOSE VISCERAL): Primeira escolha: antimnio pentavalente (Antimoniato N-metil-glucamina - GLUCANTIME). Visando padronizar o esquema teraputico, a Organizao Mundial de Sade (OMS) recomenda que a dose deste antimonial seja calculada em mg Sb +5/Kg/dia. (Sb+5 = significando antimnio pentavalente). O nico comercializado no Brasil Antimoniato N-metil glucamina que se apresenta comercialmente em frascos de 5ml que contm 1,5g do antimoniato bruto, correspondente a 405mg de Sb +5, e cada ml contm 81mg de Sb+5. A dose recomendada de 20mg/ Sb+5 /Kg/dia, IV ou IM, com limite mximo de 3 ampolas/dia, por no mnimo 20 e no mximo 40 dias consecutivos. Modo de aplicao as injees devem ser feitas por via endovenosa (EV) ou intramuscular (IM) com repouso aps a aplicao. A via IM pode apresentar o inconveniente da dor local. Sugerese, ento, alternncia dos locais, preferindo-se a regio gltea. Em casos de pacientes desnutridos, com pouca massa muscular e naqueles com trombocitopenia, deve-se dar preferncia via EV. A via EV melhor, pois permite a aplicao de grandes volumes sem o inconveniente da dor local. A aplicao deve ser lenta (durao mnima de 5 minutos), com agulha na (calibre 25x7 ou 25x8) e sem necessidade de diluio. Vale ressaltar que no existe diferena entre as vias EV e IM, no que diz respeito eccia e segurana da droga. Observao: O antimoniato de N-metilglucamina indicado no tratamento de mulheres com LV que estejam em perodo de amamentao, pois a concentrao de Sb+5 no leite materno pequena (3,5g Sb/ml), fato que no implicaria na absoro pelo recm-nascido. Contra-indicaes: esta droga no pode ser administradas em gestantes, portadores de insuficincia renal ou heptica; arritmias cardacas e doena de Chagas. Deve-se fazer acompanhamento clnico e com exames complementares para deteco de possveis manifestaes de intoxicao (hemograma, uria, creatinina, AST(TGO) e ALT(TGP) e ECG. Efeitos colaterais: artralgias, mialgia, prurido, adinamia, anorexia, nuseas, vmitos, plenitude gstrica, pirose, dor abdominal, febre, fraqueza, cefalia, tontura, palpitao, insnia, nervosismo, choque pirognico, edema, herpes zoster, insuficincia renal aguda e arritmias. Segunda escolha: quando houver resistncia ao antimonial, a droga de segunda linha a Anfotericina B. A dose diria de 1mg/kg de peso/dia (limite mximo de 50mg por dia), entretanto deve ser iniciada com 0,5mg/kg de peso/dia at se atingir a dose total entre 1 a 1,5g. Cada mg deve ser reconstituda em 10 ml de gua destilada e, no momento da administrao, a soluo deve ser diluda em soro glicosado a 5% na proporo de 1mg para 10 ml. Devido ao risco de precipitao, a Anfotericina B no deve ser misturada com outros medicamentos ou solues que contenham eletrlitos e deve ser infundida ao abrigo da luz. Deve ser sempre administrada, por via endovenosa, em infuso lenta de 4-6 horas com limite mximo de 50mg/dose/dia, em dias consecutivos, por um perodo de 14 dias, e sob orientao e acompanhamento mdico, em hospitais de referncia, em virtude de sua toxicidade.

Dose e via de aplicao tem sido demonstrado que doses menores do medicamento podem ser utilizadas sem prejuzo da eccia, com consequente diminuio de sua toxicidade. No Brasil, a dose preconizada de 1mg/kg/dia, durante 14 a 20 dias consecutivos, no devendo ultrapassar a dose mxima diria de 50mg. A deciso quanto durao do tratamento deve ser baseada na evoluo clnica, considerando a velocidade da resposta e a presena de co-morbidades. Sempre administr-la por via endovenosa, em infuso lenta de 2 a 6 horas. Recomendaes deve-se: 1) Monitorar funo renal, potssio e magnsio sricos; 2) Repor o potssio quando indicado; 3) Seguir as orientaes quanto diluio e ao tempo de infuso; 4) Em caso de eventos adversos durante a infuso do medicamento, administrar antitrmicos ou antihistamnicos, meia hora antes da infuso, evitando-se o uso de cido acetil saliclico; 5) Na disfuno renal, com nveis de creatinina acima de duas vezes o maior valor de referncia, o tratamento dever ser suspenso por 2 a 5 dias e reiniciado em dias alternados, quando os nveis de creatinina reduzirem; 6) Antes da reconstituio, o p liolizado da anfotericina B deve ser mantido sob refrigerao (temperatura 2 a 8C) e protegido contra a exposio luz. Esses cuidados no so necessrios durante o perodo de infuso. Contraindicao contraindicada a administrao da anfotericina B em pacientes com insucincia renal ou hipersensibilidade aos componentes da formulao. Efeitos adversos so inmeros e frequentes, todos dose dependentes, sendo altamente txica para as clulas do endotlio vascular, causando ebite, considerada um paraefeito comum. Durante a infuso poder ocorrer cefaleia, febre, calafrios, astenia, dores musculares e articulares, vmitos e hipotenso. A infuso rpida (menos de 1 hora) responsvel pela instalao de hiperpotassemia, determinando alteraes cardiovasculares, s vezes com parada cardaca, caso a infuso seja muito rpida. Ao longo do tratamento, podero surgir sobrecarga hdrica e hipopotassemia. Alteraes pulmonares, como desconforto respiratrio, dispnia e cianose tambm so descritas. Em caso de efeitos colaterais com o uso da anfotericina B, o paciente pode ser medicado com uma dessas drogas (por exemplo, o diclofenaco, que deve ser administrado 2 horas antes do incio da infuso). As complicaes renais com o uso da anfotericina B so as mais importantes - graus variados de comprometimento renal ocorrem em praticamente todos os pacientes ao longo do tratamento. As alteraes renais so totalmente reversveis, quando a droga usada nas doses recomendadas. LEUCEMIA DE CLULAS PILOSAS HAIRY CELL LEUKEMIA: A leucemia de clulas pilosas (LCP) uma doena linfoproliferativa crnica que corresponde a 2% de todas as leucemias linfoides do adulto, sendo mais comum em homens (5:1) com idade mdia de 55 anos. Caracteriza-se pela infiltrao das clulas B neoplsicas na medula ssea (MO), associada puno aspirativa seca da MO decorrente da fibrose reticulnica, alm de pancitopenia importante, monocitopenia e suscetibilidade a infeces por Aspergillus, Histoplasma, Cryptococcus e Pneumocystis carini e esplenomegalia. Ocasionalmente, pode ocorrer adenomegalia e hepatomegalia em estgios avanados da doena e manifestaes cutneas. O diagnstico baseia-se na presena de esplenomegalia e no achado de linfcitos vilosos no sangue perifrico e na MO, com reao citoqumica positiva para fosfatase cido tartarato-resistente (FATR), a qual no achado especfico para LCP. Os achados de pancitopenia (anemia, leucopenia e trobocitopenia progressivas), so complicaes hematolgicas bastante comuns na LCP. AGENTE TRANSMISSOR LEISHMANIOSE (FLEBOTOMDEOS - MOSQUITO PALHA): Quem transmite a doena o inseto fmea, que nasce saudvel e s se contamina aps a primeira picada em que carregam o parasita (Leishmania). Elas transmitem a leishmaniose na segunda picada, quando injetam os protozorios na corrente sangunea da vtima. Os flebotomneos so pequenos insetos de cor clara, conhecidos como mosquito palha. Costumam picar ao entardecer e durante a noite, e suas larvas se criam na terra, em locais sombreados perto das rvores, folhagens e galinheiros.

O desenvolvimento de cada espcie varia muito. Baseando o ciclo tendo L. longipalpis como modelo, as fmeas realizam a ovipostura em lugares midos que contenham matria orgnica em decomposio e protegidos da luz. A embriognese se completa em seis a nove dias, quando ocorre a liberao da larva, que passa a se alimentar de matria orgnica. A temperatura e umidade mais elevadas favorecem o desenvolvimento larval. O perodo de desenvolvimento larval tem durao de 14-19 dias, seguido da formao da pupa. Aps, aproximadamente, 9 dias ocorre a metamorfose para inseto adulto. A forma adulta um inseto pequeno (2-3 mm). Apresenta cabea posicionada para baixo, asas lanceoladas e corpo recoberto de pilosidades. Em geral apresenta vo silencioso e curto, o que torna sua presena muitas vezes imperceptvel. Prximo a esid~encias e instalaes humanas a hematofagia predominantemente crepuscular e noturna. Entretanto as fmeas podem ser ativas mesmo durante o dia nos locais midos, escuros ou sombreados onde repousam, como nas florestas. O mosquito palha tem importncia com inseto espoliador, uma vez que a hematofagia perturba o repouso do homem, podendo causar-lhe manifestaes atpicas. Entretanto este inseto destaca-se como vetor de doenas humanas, entre as quais as leishmanases so as mais importantes. A espoliao humana pode ser evitada com o uso de repelentes sobre o corpo e sobre as roupas ou mosquiteiros. Os efeitos danosos da presena do mosquito podem ser minimizados pela construo das moradias humanas distando em torno de 400-500 m da borda de reas bem florestadas. Em casos de infestao em reas com a presena de espcies mais adaptadas ao ambiente humano (antropoflicas), o controle do mosquito tambm pode ser realizado pela aplicao de inseticidas no local e pela destinao adequada do lixo orgnico. LEUCEMIA MIELIDE AGUDA: Patogenia: Crescimento descontrolado e exagerado de blastos de caracterstica mielide; Mutaes envolvendo protoncogenes; Mutaes envolvendo genes supressores. Classificao: FAB (M0 a M7). Reviso da classificao da OMS - LMA com alteraes citogenticas recorrentes - LMA com displasias em vrias linhagens - LMA relacionada com quimioterapia - LMA no inclusa nas outras categorias, usar critrios FAB