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Acute toxoplasmosis: a review of diagnostic methods based in evidences and a proposal of management during pregnancy
Resumo
A toxoplasmose aguda uma doena que se apresenta geralmente com curso benigno, embora o risco de sua transmisso fetal com conseqentes leses e abortamento assuma grande importncia quando adquirida durante a gestao. Com o advento de novas metodologias diagnsticas de ttulos de anticorpos em substituio reao de imunofluorescncia indireta, sabe-se que nveis residuais de anticorpos da classe IgM podem persistir por muitos anos aps a infeco aguda materna. O teste de avidez de IgG surge como ferramenta essencial na diferenciao da doena aguda ou pregressa. O diagnstico da infeco fetal primordial para a instituio do tratamento intra-tero de forma a minimizar as complicaes para a vida extra-uterina. Objetivou-se com a presente reviso a abordagem atualizada da toxoplasmose durante a gestao, embasada em evidncias cientficas como forma de orientao aos tocoginecologistas, propondo um protocolo de condutas em casos de gestantes portadoras da infeco pelo T. gondii.
Ernesto Antonio Figueir-Filho1 Celso Nanni Junior1 Glauco Batista Almeida1 Thiago Dias Fernandes1 1 Virglio Gonalves de Souza Jnior Silvana Maria Quintana2 2 Geraldo Duarte
Palavras-chave Toxoplasmose/diagnstico Toxoplasmose congntia Gravidez Cuidado pr-natal Complicaes parasitrias na gravidez Medicina baseada em evidncias Keywords Toxoplasmosis/diagnostic Toxoplasmosis, Congenital Pregnancy Prenatal Care Pregnancy Complications, Parasitc Evidence Based Medicine
Abstract
Acute toxoplasmosis generally assumes a benign course, therefore based on the vertical transmission risk with consequent miscarriage and fetal lesions it has a huge importance when acquired during pregnancy. Once new antibody-diagnostic methodologies have been substituting the indirect immunofluorescence reaction, it is well known that IgM residual antibody levels are detected in maternal serum years after the real acute infection. The IgG avidity test emerges as an essential tool in differing the acute and chronic toxoplasmosis infection. Diagnose of fetal intrauterine infection is primordial in order to establish the treatment, reducing most of the extra uterine complications. It was aimed with the present review an uptodated and evidence based approach of toxoplasmosis during pregnancy as way of orientation to the gynecologists and obstetricians and to propose a management protocol of pregnant women with T. gondii infection.
Departamento de Gineco-Obstetrcia da Faculdade de Medicina da Universidade Federal de Mato Grosso do Sul (FAMED UFMS). 2 Departamento de Ginecologia e Obstetrcia da Faculdade de Medicina de Ribeiro Preto da Universidade Federal de So Paulo (FMRP USP).
FEMINA | Novembro 2007 | vol 35 | n 11
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AT U A L I Z A O
Toxoplasmose aguda: reviso de mtodos diagnsticos baseada em evidncias e proposta de protocolo de seguimento durante a gestao
Introduo
O Toxoplasma gondii, protozorio responsvel pela toxoplasmose, de distribuio geogrfica mundial, com alta prevalncia sorolgica na maioria das populaes (Castilho-Pelloso et al., 2005; Spalding et al., 2005). A transmisso da doena pode ocorrer atravs da ingesto de gua ou alimentos contaminados com oocistos, de carnes mal cozidas ou cruas contendo cistos; ou transmisso vertical, via placenta, da gestante infectada para o feto. Outras formas de transmisso menos comuns incluem a transfuso de sangue, transplante de rgos contaminados e acidentes laboratoriais (Mozzatto & Procianoy, 2003). A toxoplasmose tem curso geralmente benigno, entretanto, devido ao risco de transmisso vertical com conseqentes leses fetais e abortamentos, assume grande importncia quando adquirida durante a gestao (Leo et al., 2004). O comprometimento do feto resulta de infeco aguda ou da reativao da doena em gestante com infeco crnica e que apresentou disfuno imunolgica durante a gravidez (Mozzatto & Procianoy, 2003). No feto, a toxoplasmose pode levar morte ou manifestar-se por coriorretinite, micro ou macroencefalia, hidrocefalia, calcificaes cerebrais, retardo mental, estrabismo e convulses. O feto infectado tambm pode nascer livre de sintomas e desenvolver problemas em longo prazo (Vidigal et al., 2002). O diagnstico sorolgico da toxoplasmose aguda durante a gestao baseado na demonstrao de aumento significante do nvel srico de imunoglobulina G (IgG) ou na presena de anticorpos tipo imunoglobulina M (IgM) especficos. No entanto, altos ttulos de IgG especficos para toxoplasmose esto presentes em indivduos normais, na maioria das populaes. A persistncia de anticorpos IgM especficos em algumas situaes muitas vezes ocasiona complicaes na interpretao de testes sorolgicos, principalmente quando h suspeita de toxoplasmose materna aguda. Portanto, a determinao do teste de avidez dos anticorpos IgG um importante marcador sorolgico. Valores reduzidos de avidez esto predominantemente relacionados sntese recente de anticorpos, enquanto que valores elevados condizem com produo antiga dos mesmos. Desse modo, o teste de avidez de anticorpos IgG surge como importante marcador do perodo no qual ocorreu realmente a infeco aguda, em casos de IgM reagente (Bertozzi et al., 1999). A taxa de transmisso materno-fetal da toxoplasmose varia principalmente de acordo com a idade gestacional no momento da infeco materna. Quando esta ocorre antes da 15. semana de gestao, pode resultar em transmisso transplacentria menor que 5%, podendo atingir 80%, se prxima do termo. Entretanto,
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as taxas de comprometimento fetal so menores se a transmisso ocorre nos ltimos trimestres e extremamente graves quando a transmisso vertical ocorre no primeiro trimestre gestacional, conforme exposto na Figura 1. O diagnstico precoce, assim como o tratamento antiparasitrio adequado da me, capaz de reduzir a taxa de transmisso para o feto e, por conseqncia, o nmero de seqelas nos casos com a infeco intra-uterina j estabelecida (Castro et al., 2001).
1 trimestre
3 trimestre
Figura 1 - Gravidade da transmisso fetal X taxa de transmisso vertical do T. gondii. Modificado de Couto et al. (2003).
Toxoplasmose aguda: reviso de mtodos diagnsticos baseada em evidncias e proposta de protocolo de seguimento durante a gestao
interferncia do fator reumatide e falso-negativos pela competio dos anticorpos da classe IgG (Leser & Rodrigues, 2005). Nas tcnicas imunofluorimtrica e de quimiluminescncia, a seqncia da reao semelhante do ELISA, porm a revelao do produto feita por um sinal fluorescente ou luminomtrico de emisso muito intensa e rpida, revelada automaticamente em leitor especfico, permitindo a avaliao de elevado nmero de amostras concomitantemente, com grande rapidez e confiabilidade. Seus resultados so superponveis aos do ELISA convencional (Duarte, 2004).
Toxoplasmose aguda: reviso de mtodos diagnsticos baseada em evidncias e proposta de protocolo de seguimento durante a gestao
A transmisso do parasito rara no incio da gestao, sendo o acometimento fetal mais grave nesse perodo (Wirden et al., 1999). As anomalias ultra-sonogrficas podem ser observadas em 30% dos fetos contaminados, principalmente no primeiro (65 a 76%) e segundo trimestres (22 a 25%) (Fiedman et al., 1999; Hohlfield et al., 1994). A incidncia de anomalias ultra-sonogrficas varia de 18,1% a 36,4%, estando associadas idade gestacional da infeco fetal, sendo que as alteraes observadas com mais freqncia so: dilatao ventricular, calcificaes intracranianas e microcefalia associada ou no hidrocefalia. J as anomalias extracerebrais, compatveis com infeco fetal sistmica, so encontradas em 65% dos casos, quando a infeco fetal ocorre no primeiro trimestre, e em 25% das vezes, quando ocorre no segundo trimestre da gestao (Duarte, 2004). Os resultados demonstram que a toxoplasmose congnita pode se manifestar de forma grave durante a gravidez, ressaltando-se a importncia da ultra-sonografia para estabelecer o prognstico fetal e na monitorizao do tratamento, permitindo a elaborao de conduta ps-natal adequada com o objetivo de reduzir a gravidade das seqelas nas crianas afetadas (Couto & Leite, 2004). A IgM diagnosticada no sangue fetal, atravs da cordocentese, utilizada como mtodo diagnstico de contaminao fetal, apresenta especificidade de 96,7%, sensibilidade de 52%, valor preditivo positivo de 48,8% e negativo de 97,4%. A IgM fetal pode estar presente de forma inconstante devido imaturidade do sistema imunitrio do feto, tornando-se difcil a interpretao do diagnstico na presena isolada desse tipo de anticorpo (Duarte, 2004). J em recm-nascidos, a positividade de anticorpos da classe IgM, 10 dias aps o parto, define ou confirma a infeco congnita. Os anticorpos especficos da classe IgG tm valor relativo, tendo em vista a possibilidade de transferncia passiva materna. A meiavida desses anticorpos de aproximadamente quatro semanas e, nos casos de no-infeco, espera-se que desapaream em seis a 18 meses, dependendo dos nveis iniciais. Desse modo, o mtodo diagnstico de escolha para infeco fetal ainda a PCR no lquido aminitico (Duarte, 2004; Leser & Rodrigues, 2005).
associada sulfadiazina para os fetos j infectados foi proposto h aproximadamente 15 anos, permanecendo como a abordagem padro at o presente (Wallon et al., 2002). A espiramicina possui ao bacteriosttica sobre o T. gondii e altas concentraes dessa medicao na placenta poderiam impedir a replicao do taquizoto, aumentando a eficcia dos mecanismos imunolgicos placentrios. Acredita-se que sua utilizao possa reduzir em 50 a 60% o risco de contaminao fetal. importante ressaltar que a espiramicina pode prevenir infeco fetal, mas no permite tratamento dos fetos j infectados, uma vez que os macroldios no atravessam a barreira placentria, sendo utilizados na dosagem de 3 g/dia ou 9 mUI/dia (Couto et al., 2003; Duarte, 2004). A pirimetamina e a sulfadiazina atuam de forma competitiva com a enzima diidrofolato sintetase, resultando em diminuio da sntese de cido folnico. Essa diminuio leva falha da diviso nuclear do parasita, pois inibe a formao de enzimas necessrias para a reproduo do T. gondii, como purinas e pirimidinas. A pirimetamina, droga que atravessa a barreira hematoenceflica permitindo o tratamento de doena neurolgica fetal, utilizada na dose de 50 mg/dia e sulfadiazina na dose de 3 g/dia (Couto et al., 2003; Duarte, 2004). O cido folnico previne ou corrige os distrbios hematolgicos ocasionados pela pirimetamina e sulfadiazina, atuando como intermedirio na transferncia de carbonos para a sntese de purinas e pirimidinas. Vale destacar que o taquizoto no possui mecanismos de transporte ativo em sua membrana que permitam sua absoro. A dose recomendada de 10 mg/dia ou pelo menos 10 mg duas vezes por semana (Couto et al., 2003; Duarte, 2004). Reviso sistemtica de 26 estudos de coorte com 1.438 gestantes tratadas demonstrou reduo de 52% (OR 0,48 IC a 95%, 0,280,80) na transmisso materno-fetal se o tratamento foi iniciado em at trs semanas da seroconverso materna. Entretanto, no houve reduo das manifestaes clnicas, independentemente do esquema utilizado (The Syrocot, 2007).
Toxoplasmose aguda: reviso de mtodos diagnsticos baseada em evidncias e proposta de protocolo de seguimento durante a gestao
3) Gestante IgM reagente e IgG reagente com teste de avidez de IgG maior que 60% colhido antes da 12 semana de gravidez
Apesar da IgM estar presente, trata-se provavelmente de IgM residual, uma vez que a avidez dos anticorpos IgG mostra-se superior a 60%, indicando infeco ocorrida h mais de 12 semanas. A infeco ocorreu fora do perodo de risco para o feto, no havendo necessidade de tratamento da gestante, conforme estudo atual (Figueir-Filho et al., 2005).
5) Gestante IgM reagente e IgG reagente com teste de avidez maior que 30% e menor que 60%, colhido antes ou aps a 12 semana de gestao
Os resultados nessas situaes clnicas infelizmente ainda so inconclusivos, devendo cada caso ser analisado individualmente. Nessa situao, pode-se recomendar a utilizao materna de espiramicina 3 g/dia ou 9 mUI/dia at o trmino da gestao. A busca ativa da infeco fetal nesse caso ainda no consenso, entretanto, at que estudos mais consistentes sejam realizados, a indicao dever ser individualizada.
4) Gestante com IgM reagente e IgG reagente com teste de avidez de IgG menor que 30% colhido antes ou aps a 12 semana de gravidez
Os anticorpos IgM e os valores reduzidos de avidez de anticorpos IgG indicam que a infeco ocorreu h menos de 12 semanas, sendo necessariamente o caso de toxoplasmose aguda materna. Neste caso, iniciar o tratamento materno com espiramicina na dose de 3 g/dia ou 9 mUI/dia e realizar a busca ativa da infeco fetal atravs da amniocentese para pesquisa da PCR no lquido amnitico (Figueir-Filho et al., 2005). Aps o resultado da PCR, existem duas situaes possveis: PCR no LA negativa (feto no infectado): Recomenda-se a manuteno da dose de 3 g/dia ou 9 mUI/dia de espiramicina at o momento do parto. Preconiza-se ainda, a realizao de ultrasonografia mensal at o trmino da gestao. Aps o nascimento, realizar pesquisa de anticorpos IgM no sangue do recm-nato no quinto dia de vida, tomografia computadorizada enceflica, fundoscopia, alm de teste auditivo. Encaminh-lo para controle
Consideraes Finais
A proposta de protocolo de seguimento da toxoplasmose durante a gestao baseia-se no pr-natal e seus respectivos exames, preveno e tratamento materno e fetal. Em estudo atual, o teste de avidez de anticorpos IgG antitoxoplasma realizado em 126 gestantes (92% da amostra) para diferenciar os casos agudos dos crnicos foi processado, em mdia, com 16 semanas de gestao. Houve relao significativa (p=0,001) entre o teste de avidez baixo (<30%) e infeco fetal, bem como ausncia de toxoplasmose fetal quando a avidez estava elevada (>60%), conforme exposto nas Tabelas 1, 2 e 3 (Figueir-Filho et al., 2005; Figueir-Filho et al., 2006).
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Toxoplasmose aguda: reviso de mtodos diagnsticos baseada em evidncias e proposta de protocolo de seguimento durante a gestao
Tabela 1 - Resultados do teste de avidez dos anticorpos IgG antitoxoplasma gondii em pacientes com IgM reagente
Avidez > 60% 30-60% < 30% Total
Fonte: Figueir-Filho et al., 2005.
Tabela 2 - Associao entre os testes de avidez dos anticorpos IgG para toxoplasmose realizados no primeiro trimestre gestacional e a infeco fetal
Avidez Baixa (<30%) Elevada (>60%) Total Infeco fetal Presente Ausente 3 (5%) 6 (9%) 0 (0%) 57 (86%) 3 (5%) 63 (95%) % 9 (14%) 57 (86%) 66 (100%)
n 77 38 11 126
Avidez (poca da realizao) 27% (18 semanas) 28,8% (36 semanas) 26% (23 semanas) 33,8% (12 semanas)
Alteraes observadas nos exames complementares Hidrocefalia fetal, parto pr-termo e natimorto Alteraes placentrias e do SNC compatveis com toxoplasmose Calcificaes cerebrais peritalmicas Nenhuma Malformao enceflica grave, hidrocefalia; bito aos nove meses
Ttulos reagentes de anticorpos IgM podem permanecer por mais de um ano, no indicando necessariamente infeco aguda (Montoya et al., 2002). A avidez de IgG demonstra grande valor na diferenciao de infeco crnica, ocorrida h mais de 12 semanas, na qual apresenta valores elevados (>60%), da infeco recente, ocorrida h menos de 12 semanas, cuja avidez encontra-se reduzida (<30%) (Figueir-Filho et al., 2005; Figueir-Filho et al., 2006; Moron et al., 2003). Em situaes clnicas de gestantes com resultado IgM reagente para toxoplasmose com idade gestacional inferior a 12 semanas, recomenda-se a realizao, na mesma amostra, do teste de avidez de anticorpos IgG (Figueir-Filho et al., 2005; Figueir-Filho et al., 2006). Aproximadamente 40% dos pacientes IgM ELISA no reagentes apresentam avidez baixa ou intermediria e muitas gestantes IgM ELISA reagentes exibem resultados inconclusivos. Desse modo, a principal utilidade do teste de avidez dos anticorpos IgG concentrase no primeiro trimestre da gestao, naquelas gestantes com IgM reagente, nas quais valores elevados de avidez podem indicar
que a infeco primria ocorrera em perodo anterior gestao, existindo risco reduzido para o feto, no havendo, nesses casos, necessidade de tratamento (Figueir-Filho et al., 2005; Figueir-Filho et al., 2006; Montoya et al., 2002; Remington et al., 2004). Em recente editorial da Revista Brasileira de Ginecologia e Obstetrcia, a autora ressaltou que ainda pairam dvidas sobre a importncia da toxoplasmose como problema de sade pblica, questionando-se a eficcia da estratgia de triagem e tratamento antenatal, demonstrada em estudos do tipo antes-depois, mas no avaliada em estudos clnicos randomizados. Segundo a mesma autora, os pesquisadores brasileiros j acumularam experincias que devem ser compartilhadas e somadas para a busca de um consenso com os gerentes em sade (Amaral, 2005). At o presente momento, as evidncias cientficas indicam o protocolo de condutas ora proposto. Todavia, sendo a cincia mutvel, pesquisas mais aprofundadas envolvendo a toxoplasmose durante o perodo gestacional ainda so necessrias para o estabelecimento definitivo de protocolo de assistncia a mulheres grvidas expostas ao T. gondii.
Leituras suplementares
1.
Amaral E. Um programa de triagem populacional para toxoplasmose? Rev Bras Ginecol Obstet. 2005; 27: 439-41. usefulness of IgA detection and IgG avidity determination in a patient with a persistent IgM antibody response to Toxoplasma gondii. Rev Inst Med Trop So Paulo. 1999; 41: 175-7.
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Toxoplasmose aguda: reviso de mtodos diagnsticos baseada em evidncias e proposta de protocolo de seguimento durante a gestao
6. Couto JC, Melo RN, Rodrigues MV, Leite JM. Diagnstico Prnatal e Tratamento da Toxoplasmose na Gestao. Femina. 2003; 31: 85-90.
15. Leser P, Rodrigues EBN. Toxoplasmose. In: Schor N, editor. Guia de medicina
ambulatorial e hospitalar. Barueri: Manole; 2005. p.162-3.
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Toxoplasma specific immunoglobulin G for confirmatory testing of pregnant women. J Clin Microbiol 2002; 40: 2504-8.
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Daffos F. Toxoplasmose congnitale. Nouveauts em diagnostic prnatal. Md Foetale Echogr Gyncol. 1994; 20: 6 Conduta nas infeces ginecolgicas e obsttricas. 2 ed. Ribeiro Preto (SP): FUNPEC Editora; 2004. p.179-86.
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