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Rev Med (So Paulo). 2011 jan.-mar.;90(1):3-14.

Estimulao magntica transcraniana e aplicabilidade clnica: perspectivas na conduta teraputica neuropsiquitrica Transcranial magnetic stimulation and clinical applicability: perspectives in neuropsychiatric therapeutics
Haniel Alves Arajo1, Ricardo Ferrareto Iglesio2, Guilherme Sacchi de Camargo Correia3, Diego Toledo R. M. Fernandes4, Ricardo Galhardoni4, Marco Antonio Marcolin5, Manoel Jacobsen Teixeira6, Daniel Ciampi de Andrade4

Arajo HA, Iglesio RF, Correia GSC, Fernandes DTRM, Galhardoni R, Marcolin MA, Teixeira MJ, Andrade DC. Estimulao magntica transcraniana e aplicabilidade clnica: perspectivas na conduta teraputica neuropsiquitrica/ Transcranial magnetic stimulation and clinical applicability: perspectives in neuropsychiatric therapeutics. Rev Med (So Paulo). 2011 jan.-mar.;90(1):3-14. RESUMO: Estimulao magntica transcraniana (EMT) uma tcnica conhecida desde o comeo dos anos 90 e que atualmente tem ganhado destaque devido a sua segurana e possvel aplicabilidade para tratar diversas patologias neuropsiquitricas refratrias. A fim de clarificar os possveis usos da EMT e suas variaes no campo da clnica como forma de tratamento, procedemos reviso da literatura selecionando os artigos nas reas em que a tcnica de EMT j tem sido largamente utilizada, a saber: AVC, Dor, Doena de Parkinson e Depresso. Essas doenas possuem elevada morbidade, possuindo grandes implicaes na qualidade de vida devido ao elevado grau de incapacidade associado e ao fato de ainda carecerem de mtodos teraputicos totalmente eficientes. Nesse contexto, a EMT emerge como ferramenta promissora, apresentando bons resultados, os quais fornecem margem para aplicaes diretas na prtica clnica. necessrio, todavia, o desenvolvimento de mais estudos randomizados, para se padronizar e aperfeioar as abordagens dessa tcnica no tratamento de tais patologias. DESCRITORES: Estimulao magntica transcraniana; Acidente cerebral vascular; Dor/terapia; Doena de Parkinson/terapia; Depresso/patologia. AbSTRACT: Transcranial Magnetic Stimulation (TMS) is a technique that emerged in the 90s and has currently become recognized for its safety and potential applicability in the treatment of neuropsychiatry diseases. To clarify the possible uses of TMS and its variations in the clinical scope as a treatment, we proceeded a literature review selecting articles in the areas where the technique of TMS has already been widely used: Stroke, Pain, Parkinsons Disease and Depression. These diseases have high morbidity, with large implications for the quality of life due to the high degree of disability and the fact that we still lack of fully efficient therapeutic methods. In this context, EMT emerges as a promising tool with amazing results, which provide scope for direct applications in clinical practice. However, the development of more randomized studies is necessary, in order to standardize and improve the approaches of this technique in the treatment of such pathologies. KEywORDS: Transcranial magnetic stimulation; Stroke; Pain/ therapy; Parkinson disease/therapy; Depression/pathology.

COMU 2010 - rea Monografias. 1. Acadmico do 3o Ano de Medicina da Faculdade de Medicina da Universidade de So Paulo. 2. Acadmico do 5o Ano de Medicina da Faculdade de Medicina da Universidade de So Paulo. 3. Acadmico do 2o Ano de Medicina da Faculdade de Medicina da Universidade de So Paulo. 4. Grupo de Dor do Departamento de Neurologia do Hospital das Clnicas da Faculdade de Medicina da Universidade de So Paulo. 5. Grupo de Estimulao Magntica Transcraniana do Instituto de Psiquiatria do Hospital das Clnicas da Faculdade de Medicina - USP. 6. Professor Titular de Neurocirurgia, Departamento de Neurologia do Hospital das Clnicas da Faculdade de Medicina - USP. Endereo para correspondncia: Haniel A. Arajo. Al. Santos, 2486, Apt 71. So Paulo, SP. e-mail: haniel.araujo@usp.br

Arajo et al. Estimulao magntica transcraniana e aplicabilidade clnica.

INTRODUO estimulao cerebral ganhou grande impulso na neuropsiquiatria, sobretudo no comeo da segunda metade do sculo XX, com estudos eletrofisiolgicos e em aplicaes clnicas como a eletroconvulsoterapia. Recentemente, tcnicas mais modernas e eficazes foram desenvolvidas, obtendo-se maior preciso e eficcia clnica. Nesse percurso, o surgimento da Estimulao Magntica Transcraniana (EMT) representou um grande avano, abrindo caminho para a propagao da estimulao cortical na prtica clnica. A EMT gera correntes induzidas de forma no-invasiva no crebro a partir de campos eletromagnticos, podendo ser de magnitude suficiente para despolarizar neurnios. Por ser um mtodo focal e preciso de estimulao, essa tcnica pode ser utilizada tambm para estudos funcionais e mapeamento cortical. Alm disso, quando os pulsos de corrente induzida so aplicados repetidamente (EMTr) pode-se aumentar ou diminuir a excitabilidade cortical (dependendo dos parmetros de estimulao), bem como estimular o processo de reorganizao e plasticidade sinptica nas redes neuronais estimuladas, favorecendo a reabilitao neuronal1. Histrico A busca por maneiras de estimular o crtex cerebral remonta ao sculo XIX. Bartholow realizou a primeira tentativa de estmulo do crebro humano, em 1874, em um paciente vitima de traumatismo crnioenceflico. Em 1954, Jasper e Penfield2 realizaram o mapeamento do crtex motor utilizando estmulos eltricos durante cirurgias. No fim do sculo XX buscou-se desenvolver tcnicas de estimulao cortical que no fossem invasivas2. Em 1985, Barker et. al.3 demonstraram ser possvel a obteno de estimulao cerebral atravs do uso de um breve campo magntico de grande intensidade gerado por uma bobina colocada prxima ao couro cabeludo, de maneira a induzir uma corrente eltrica no crtex cerebral e despolarizar seus neurnios, provocando dessa forma a estimulao desejada de maneira indolor. Essa nova tcnica, conhecida como estimulao magntica transcraniana (EMT), permitiu considerveis avanos neurofisiologia, uma vez que a investigao funcional do crtex, de forma no invasiva tornou possvel a realizao de potenciais motores de

forma no dolorosa atravs da aplicao de pulsos nicos2. No incio dos anos 90, novos sistemas de refrigerao tornaram-se disponveis, permitindo a realizao de pulsos repetitivos de EMT. Desde o princpio percebeu-se que sesses de estimulao com pulsos repetitivos poderiam influenciar a excitabilidade cortical, e desencadear efeitos que persistiam aps o fim da sesso de estimulao1. Este fato levou os pesquisadores a testar esta forma no invasiva e no dolorosa de estimulao cortical para restaurar o funcionamento cortical aberrante presente em alguns distrbios, como o caso da depresso. Nascia a EMT repetitiva (EMTr), e um novo captulo da neuromodulao no invasiva comeava (Figura 1).

Fonte: de Andrade et al.7, p. 3.

FIGURA 1. Paciente em sesso de EMTr para tratamento de dor crnica

Mecanismo de ao envolvido na EMT O campo magntico produzido a partir de uma bobina posicionada prxima ao couro cabeludo, que o atravessa por uma corrente eltrica breve e de grande intensidade, gerando linhas de campo perpendiculares ao plano da bobina (Figura 2). A corrente induzida no crtex cerebral perpendicular a estas linhas de campo. Dessa forma, em um meio homogneo, a corrente produzida no crebro ser paralela orientao da bobina e se distribuir formando um gradiente, sendo maior nas proximidades da bobina e menor medida em que se afasta dela. A corrente mais fraca nas proximidades do centro da bobina e, no centro propriamente dito,

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no h corrente5. As nicas regies do crebro que ao serem estimuladas provocam um efeito mensurvel so o crtex motor primrio, que provoca contraes nos grupos musculares correspondentes regio estimulada que podem ser inclusive medidas em um aparelho de eletromiografia (EMG), e o crtex visual

primrio, sendo que, nesse caso, o paciente refere fosfenas e escotomas6. Tipos de bobinas Existem basicamente trs tipos de bobinas: circular, em forma de oito e duplo cone (Figura 3).

FIGURA 2. Posicionamento da bobina e sentido do campo magntico e da corrente induzida

Fonte: Ruohonen et al.4, p.10.

Fonte: de Andrade et al.7, p.5. FIGURA 3. Diferentes tipos de bobinas: A - bobina circular; B - bobina em forma de oito; C - bobina duplo cone.

Outro tipo bastante utilizado so as chamadas bobinas em formato de oito, sendo aquela com maior aplicao teraputica 7. constituda por duas bobinas, de dimetro em geral menor que as circulares, colocadas em um mesmo plano. Nessa configurao produzido um campo eltrico de maior intensidade e bem focalizado na regio do crebro correspondente juno das duas bobinas. Este campo eltrico pode ser at duas vezes maior que o campo produzido se estivessem isoladas. Existe ainda um terceiro tipo, chamado duplo cone, que se assemelha muito s bobinas em forma de oito, sendo formado por duas bobinas montadas em um ngulo que varia de 90 a 100 graus. Essa configurao possibilita o estmulo de reas mais profundas do crebro como, por exemplo, a regio correspondente s pernas no crtex motor primrio, localizada na profundidade da fissura interhemisfrica2. Segurana

A maioria das bobinas circulares formada por um fio de cobre isolado, arranjado na forma de um crculo com cerca de 5 a 10 cm de dimetro. No entanto, esta configurao, apesar de possibilitar a estimulao de reas mais profundas do crebro, no consegue produzir um estmulo muito focal. A rea de estimulao, neste caso, constitui-se de uma regio circular, medindo de 8 a 12 cm de dimetro, sendo empregada em protocolos de estimulao cortical difusa3.

Pulsos de EMT, tanto simples quanto repetitivos, so seguros de acordo com o conhecimento atual. Uma fraca cefalia tensional e pequenos espasmos musculares podem ocorrer no local da estimulao. A principal preocupao relacionada a este tipo de terapia a possibilidade do desencadeamento de atividade epileptiforme em pessoas suscetveis com frequncias de estimulao acima de 25-30Hz, as quais, por esse motivo, no

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so usadas na prtica clnica. A presena de marcapassos ou outros dispositivos eletrnicos implantveis considerada uma contra-indicao para a terapia, uma vez que pode ocorrer dano aos seus componentes internos. Implantes metlicos intracranianos como, por exemplo, clipes de aneurisma, podem sofrer o efeito de foras mecnicas ao serem expostos ao campo magntico e, portanto, tambm so uma contraindicao dessa forma de tratamento.7 Formas de estimulao Existem basicamente trs formas de se aplicar o estmulo gerado pelo campo magntico ao crtex cerebral: pulso simples, pulso pareado e estimulao magntica transcraniana repetitiva (EMTr). Pulsos simples podem ser usados para mapeamento do crtex motor e estudo do tempo de conduo do estmulo. J os pulsos pareados, so utilizados basicamente para realizar medidas de avaliao neurofisiolgica (sobretudo na avaliao da fisiologia cerebral ps-AVC e em pacientes com dor crnica). Por fim, a EMTr, constitui-se de mltiplos estmulos aplicados na forma de trens de alta freqncia, quando os pulsos ocorrem numa frequncia superior a 1Hz, e de baixa frequncia ou lenta, quando igual ou inferior a 1Hz. Tal classificao baseia-se nas diferenas fisiolgicas encontradas entre os dois tipos de estimulao, em que altas frequncias possuem efeito em geral excitatrio, enquanto as de menor valor possuem efeito inibitrio8. Principais aplicaes teraputicas de EMTr na neuropsiquiatria A estimulao cortical pode ser usada tanto para reativar estruturas hipoativas quanto para inibir estruturas hiperativas, alm de ser ferramenta til para melhorar o processo natural de reorganizao cortical. As mudanas resultantes da terapia com EMTr podem durar alm do tempo de estimulao, principalmente devido aos processos de plasticidade sinptica, fornecendo grandes perspectivas reabilitao em doenas crnicas, sobretudo em condies como AVC, dor crnica, Doena de Parkinson e depresso. AVC Acidente vascular cerebral (AVC) a principal causa de morte no Brasil e continua a ser a principal causa de incapacidade a longo prazo no mundo,

principalmente devido perda de habilidades motoras e conseqente prejuzo nas atividades da vida diria. O custo estimado com AVC nos Estados Unidos de mais de 2 trilhes de dlares nos prximos 50 anos9. Tomados em conjunto, estas estatsticas sublinham a necessidade de intervenes destinadas a melhorar o processo de neuroreabilitao ps-AVC. A recuperao funcional ps-AVC est relacionada com vrios processos plsticos que conduzem reorganizao do sistema nervoso central. Esse processo adaptativo inclui alteraes na conectividade sinptica e excitabilidade em clulas neuronais adjacentes regio isqumica ou no hemisfrio contralateral no afetado em caso de leses mono-hemisfricas. Algumas dessas alteraes podem, no entanto, ser mal-adaptativas, como a exacerbao da inibio inter-hemisfrica exercida pelo hemisfrio no afetado sobre o seu correspondente contralateral, o que importante preditor de mal prognstico na reabilitao10 (Figura 4).

Fonte: Kirton et al.16.

FIGURA 4. Ressonncia magntica coronal esquematizando a inibio inter-hemisfrica aps AVC subcortical (crculo tracejado). A excitabilidade relativamente maior no M1 (crtex motor primrio) do hemisfrio no afetado (seta verde), o qual exerce inibio sobre o M1 contralateral atravs de fibras transcalosas (setas amarelas)

A estimulao magntica transcraniana (EMT) pode servir como uma ferramenta para avaliao de redes inibitrias e facilitatrias em cada hemisfrio, bem como para a avaliao de interconexes neuronais, sendo til no diagnstico de mecanismos de adaptao e reorganizao cortical em resposta a protocolos de neurorreabilitao. Alm disso, a terapia com (EMTr) uma maneira no-invasiva de se produzir potentes mudanas na excitabilidade cortia e induzir neuroplasticidade, fundamentais para a recuperao funcional nesses pacientes11.

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A aplicao de EMTr modula, sobretudo, o desequilbrio de atividade cortical induzido pelo AVC. Nesse sentido, a maioria dos estudos visaram reduo da excitabilidade do hemisfrio no afetado com EMTr de baixa freqncia ou o aumento da excitabilidade do hemisfrio afetado com estmulos de alta freqncia10. Pulsos de baixa freqncia (1Hz) podem suprimir processos inibitrios a partir do hemisfrio no afetado promovendo assim a reativao do hemisfrio afetado e promoo da plasticidade e recuperao funcional. Essa estratgia mostrou-se efetiva em um estudo de hemiparesia em que observou-se melhora no tempo de reao e desempenho motor no membro afetado por 2 semanas aps a sesso de EMTr12. Outra estratgia a utilizao de parmetros de estimulao para aumentar a excitabilidade cortical (EMTr de alta freqncia) na rea afetada. Inicialmente, Khedr et al.13 aplicaram 3Hz EMTr no hemisfrio ipsilesional ao longo de um perodo de 10 dias a pacientes que sofrem de acidente vascular cerebral isqumico agudo. Foram obtidos resultados significativos em vrias escalas de incapacidade para acidente vascular cerebral (Scandinavian Stroke Scale ,NIH Stroke Scale, Barthel Index Scale). Trs tipos bsicos de acometimentos de acidente vascular cerebral tem sido abordados por estudos clnicos com EMTr: AVC motor com fraqueza muscular, negligncia visoespacial, e afasia. Nos estudos destinados melhora da funo motora, a estimulao cortical feita sobre crtex motor primrio, seja no hemisfrio afetado (em ensaios com EMTr estimulatrio de alta freqncia), seja no contralateral rea infartada (para estmulos inibitrios de baixa freqncia). Os estudos obtiveram melhora no aprendizado, tempo de reao e funo motora.no membro partico; sendo que a durao e magnitude dos efeitos da EMTr aumentam com o nmero de sesses aplicadas11. Na negligncia espacial aps um AVC parietal, alm da leso isqumica, a hiperatividade no lobo parietal saudvel tambm fundamental no quadro clnico. Portanto, nesses pacientes foram realizados estudos em que os autores aplicaram EMTr de baixa freqncia (1 Hz) no lobo parietal saudvel, mostrando redues satisfatrias na negligncia por seis semanas14. Em pacientes que apresentam uma afasia refratria aps AVC, a aplicao teraputica de EMTr de baixa freqncia (1Hz) realizada na rea de Broca homloga no hemisfrio no afetado (no dominante). Naeser et al.15 observaram melhora na nomeao de figuras entre dois e oito meses aps sesso de EMTr com esses parmetros.

Comparados ao grupo placebo, nota-se que os pacientes recebendo EMTr ativo mostraram, em geral, uma melhora significativa medida pelas escalas de deficincia; o que permite concluir que EMTr pode ser usado tanto na reabilitao da fase crnica, como na forma de complemento terapia fsica normal e reabilitao farmacolgica na fase aguda do AVC. DOR CRNICA A dor crnica tem durao prolongada, que pode se estender de vrios meses a vrios anos e est quase sempre associada a um processo de doena crnica. Tambm possui alta prevalncia - oscila entre 7 e 40% da populao e, como conseqncia, cerca de 50 a 60% dos que sofrem dela ficam parcial ou totalmente incapacitados - segundo dados da Sociedade Brasileira para o Estudo da Dor. De fato, a dor crnica resulta em significante perda funcional e de produtividade, e relativamente onerosa ao sistema de sade. Analgsicos geralmente provm algum alvio, mas intervenes farmacolgicas para dor central so inespecficas e podem causar efeitos colaterais (como sonolncia, comprometimento de memria, fraqueza), os quais resultam em administrao de doses geralmente insuficientes. Neste cenrio, a estimulao cortical tem emergido como uma modalidade interessante, eficaz e promissora na investigao de novas abordagens para o alvio da dor. Na dcada de 90, foi observado significante alvio da dor neuroptica no responsiva a tratamento farmacolgico com estimulao epidural do crtex motor com implantao de eletrodos15 (Figura 5). No entanto, por ser uma forma invasiva de estimulao e por exercer efeito focal, estudos com EMTr comearam a ser desenvolvido-se visando-se ao desenvolvimento de uma ferramenta menos invasiva para pacientes com dor crnica18. Mais recentemente, efeitos impressionantes da EMTr foram observados em sndromes dolorosas como fibromialgia 18. Isto nos leva a pensar que EMTr pode ser empregado como uma ferramenta teraputica por si s, para controle de sndromes dolorosas refratrias na prtica clnica. Dor neuroptica A dor neuroptica caracterizada por leso do sistema somatosensitivo e causa dores em queimor e em choques eltricos na rea do corpo topograficamente relacionada leso neuronal. Afeta 7% da populao geral e est presente em at 65% dos pacientes com dor oncolgica.

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Fonte: Imagem cedida pelo Servio de Neurocirurgia Funcional de nossa Instituio.

FIGURA 5. Estimulao epidural do crtex motor para tratamento de dor crnica

A proposta da EMTr reverter as mudanas mal-adaptativas que ocorrem no crebro como resultado da dor crnica. Pacientes com dor de origem central parecem ser os melhores candidatos para esse tratamento, j que a dor desses pacientes principalmente originada da disfuno do sistema nervoso central (SNC). Muitos estudos focaram em dor ps-acidente vascular cerebral e ps-leso medular19. Em pacientes com dor neuroptica, estudos com tomografia por emisso de psitron (PET) revelaram que estimulao do crtex motor primrio (M1) capaz de ativar o tlamo (lateral ou medial), algumas reas do crtex lmbico (rbito-frontal, prfrontal, crtex cingular anterior), e a estrutura cinzenta periaquedutal, todas implicadas no processo da dor. De fato, a estimulao cortical mostrou ser capaz de ativar o sistema opiide endgeno20. Encontramos inibio intracortical defeituosa avaliada por pulso pareado na EMT do crtex motor correspondente regio dolorosa do paciente, mas a estimulao no M1 pode restaurar a atividade oscilatria e o mecanismo inibitrio defeituoso. Em um estudo a inibio intracortical foi restaurada com concomitante alvio da dor aps uma sesso de EMTr aplicado a 10Hz no crtex motor21. Oscilaes corticais na frequncia de 10 ou 20Hz produzem inibio no crtex motor que abolido na presena de dor crnica. Estimulao cerebral usando EMTr parece, em geral, ser efetiva, com melhora da dor de 30-45% na escala visual analgica (EVA) de dor21. Uma metaanlise recente avaliou os efeitos de estimulao cerebral no-invasiva em dor, e mostrou que a taxa de resposta em estudos com EMTr foi de 45,3% e o nmero de pacientes que responderam a tcnica,

no grupo ativo, foi significativamente maior quando comparado com o grupo sham19. Ressalta-se que uma importante limitao da tcnica de EMTr a curta durao dos efeitos analgsicos. Contudo, estratgias para seu prolongamento ainda so alvo de investigao. Khedr et al.22 verificaram o efeito cumulativo de sesses repetidas, obtendo durao da analgesia at 14 dias aps a estimulao, o mesmo foi relatado por Passard em pacientes com fibromialgia e Picarelli et al.23 em pacientes com sndrome complexa de dor regional. Assim, a EMT se destaca como ferramenta promissora no controle de dor neuroptica em pacientes refratrios s medicaes habituais. Dor visceral Esse tipo de dor caracteriza-se por sinalizaes lgicas a partir de receptores perifricos nas vsceras ocas do corpo. Alguns estudos avaliaram os efeitos analgsicos da EMTr nessas condies dolorosas no neuropticas, sendo que resultados significativos foram obtidos, permitindo a inferncia de que EMTr tambm pode ser til para esse tipo de dor, o que representa interessantes abordagens no que tange sedao ps operatria com possibilidade de melhor prognstico com a reduo no consumo de opiides. Fregni et al.25 mostraram efeitos analgsicos com EMTr a 1 Hz estimulando crtex somatosensorial secundrio (S2) direito em uma srie de pacientes com dor visceral devido a pancreatite. Encontraram uma reduo mdia na escala visual analgica (EVA) de 62% logo aps o termino da estimulao, que foi um impressionante resultado nessa condio clnica. Finalmente, Borckardt et al.26 mostraram

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reduo do consumo de morfina em 20 pacientes submetidos cirurgia gstrica de Bypass aps estimulao do crtex prefrontal esquerdo por EMTr a 10 Hz, para controle da dor. O efeito principal ocorreu durante as primeiras 24 horas aps a interveno, mas ainda foi significante nas 48 horas aps. Este estudo sugere o uso de EMTr como uma ferramenta poupadora de opiide no perodo ps operatrio para tratar dor nociceptiva aguda primria. Outras sndromes dolorosas Passard et al.18 avaliaram o efeito de 10 sesses dirias consecutivas da EMTr a 10Hz no crtex motor (M1) de pacientes com fibromialgia. Encontraram um efeito analgsico persistente e uma melhora mantida na qualidade de vida acima de 30 dias aps o perodo de estimulao. Johnson et al.24, por sua vez, avaliaram o efeito de uma simples sesso da EMTr a 20Hz no M1 em pacientes com lombalgia. Os autores encontraram uma reduo mdia da escala visual analgica de dor de 28%. Doena de Parkinson A doena de Parkinson (DP) uma doena degenerativa, crnica e progressiva, que acomete em geral pessoas idosas com considervel prevalncia. Ela ocorre pela perda de neurnios do SNC na substncia negra com depleo de dopamina, causando uma ativao anormal dos gnglios da base e reas corticais, incluindo o crtex motor primrio (M1), o crtex premotor e crtex prefrontal. As disfunes motoras so mais bvias ao olho clnico que as variaes dos problemas no motores, incluindo nesse caso os distrbios de humor e cognitivos27. A doena de Parkinson ainda incurvel e, o tratamento farmacolgico, sobretudo com L-Dopa e procedimentos neurocirrgicos de estimulao cerebral profunda ainda possuem limitaes importantes que tornam necessria a abordagem de novas tcnicas teraputicas. O uso do EMTr pode ser considerado uma alternativa teraputica estimulao cerebral profunda para a DP, e isso se d talvez devido a resultados positivos dos estudos realizados com pacientes de DP e EMTr28. A literatura aponta que o primeiro estudo com EMTr em Parkinson ocorreu por volta de 1994, e que durante a estimulao a 5Hz em M1, houve melhora do tempo de reao dos movimentos27. No h consenso sobre qual o melhor protocolo para estimulao de pacientes com

Parkinson, dessa forma os estudos existentes so heterogneos, o que dificulta afirmarmos qual a melhor rea e frequncia para estimulao. Em linhas gerais estudos que utilizaram-se do crtex motor primrio para a estimulao e a bobina em forma de oito, obtiveram como resultados uma melhora medida atravs da escala de avaliao unificada da doena de Parkinson-III (EAUDP), reduo da rigidez e bradicinesia contralateral a estimulao e melhora da fala. A frequncia de estimulao nesses casos variou entre 0.5 e 25HZ29. Quando a estimulao ocorre em crtex pr-motor, houve, em geral, normalizao do potencial motor evocado em pacientes com uso de medicamentos, mas no houve efeito em pacientes sem medicao, sendo que a variao de estimulao foi entre 1 e 5Hz28. Na rea motora suplementar quando a estimulao foi realizada com baixa frequncia (1Hz) houve reduo da discinesia com efeito na EAUDP-III, e 10Hz aumento do tempo de reao e deteriorao da escrita. Quando a frequncia foi de 5Hz no houve efeito significante. A Figura 6 ilustra a relao das reas estimuladas a partir da estimulao cortical por EMTr e a as estruturas por elas ativadas relacionadas aos efeitos teraputicos de procedimento. As conexes entre crtex motor primrio, pr-motor e rea motora suplementar justificam a possibilidade de obteno de resultados teraputicos estimulando-se cada uma dessas reas. Essas regies projetam-se para os ncleos da base, sendo que essas projees podem aumentar ou reduzir a liberao de dopamina atravs da via glutamatrgica no striatum, a qual fortemente influenciada pelo sistema dopaminrgico da via mesocorticolmbica28. Em relao aos distrbios de humor e cognitivos, usando-se ainda a bobina em forma de oito, a estimulao no crtex dorso-lateral pr-frontal com frequncias de 5 a 15 Hz, revelou melhora da depresso com escores similares aos obtidos com o uso de fluoxetina, alm de melhoras no desempenho cognitivo e motor27. De certa forma, tanto altas quanto baixas frequncias de estimulao tendem a melhorar o humor, pois as semelhanas das anormalidades que ocorrem com o humor do paciente de Parkinson so parecidas com as que sofrem os pacientes de depresso maior. Em um estudo em que a rea de escolha para a estimulao foi a rea motora bilateral e pr-frontal com estimulao de alta frequncia, houve melhora do tempo de caminhada e diminuio da bradicinesia na mo direita27.

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Fonte: Lefaucher et al.28, p.127. Legenda: CN: ncleo caudado; GPe e Pi: globo plido externo e interno; Put: putamen; SMA: rea motora suplementar; SNc: parte compacta da substncia negra; STN: ncleo subtalmico; Thal: ncleo motor talmico(ventral lateral e ventral anterior)

FIGURA 6. Estruturas neurais potencialmente envolvidas nos efeitos anti-parkinsonianos da estimulao do crtex motor

DEPRESSO A EMTr uma tcnica capaz de auxiliar o tratamento de distrbios psiquitricos, tais como: transtorno bipolar, transtorno obsessivo compulsivo, esquizofrenia e depresso. Seu uso no tratamento de depresso promissor devido prevalncia dessa patologia que varia entre 10 a 15% na populao e, sobretudo, aos casos de depresso resistentes ao tratamento farmacolgico e outras tcnicas convencionais (aproximadamente 15% dos casos - Berlim e Turecki30), sendo a EMTr uma das possveis tcnicas a serem utilizadas nesses quadros clnicos. Na depresso, a estimulao ocorre no crtex pr-frontal dorsolateral31. Uma meta-anlise incluindo 33 protocolos clnicos com estimulao do crtex pr-frontal demonstrou reduo geral de 33,6% nas

escalas de depresso nos indivduos estimulados34. Os efeitos da EMTr, contudo, no dependem apenas da ao despolarizante dos estmulos magnticos nos neurnios do crtex pr-frontal. Sua ao se deve, tambm, aos efeitos dos estmulos em outras regies cerebrais do sistema lmbico (giro do cngulo, crtex rbito-frontal, amgdala, nsula e o hipocampo), j que estas esto conectadas ao crtex pr-frontal dorsolateral32 (Figura 7). Pode-se verificar que uma estimulao de baixa frequncia (1Hz) no crtex pr-frontal dorsolateral esquerdo leva diminuio da atividade local, bem como em reas conectadas a esta, caso do crtex orbito-frontal, do ncleo caudado e do cerebelo. J estimulaes de alta frequncia (20Hz), no mesmo local, apresentam efeitos diferentes. Nesses casos h diminuio de atividade apenas em algumas regies do crebro (crtex pr-frontal

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dorsolateral esquerdo e crtex orbito-frontal), e, em outras, como o cerebelo e o tronco cerebral, o efeito foi oposto33. Os efeitos opostos das estimulaes de baixa e alta frequncia revelam a possibilidade de a EMTr ser utilizada em diversos quadros clnicos, j que diferentes frequncias de impulsos magnticos levam a diferentes efeitos no crebro34. Embora a frequncia dos pulsos magnticos seja fundamental para os efeitos da EMTr, o fator determinante principal para essa tcnica o local que ser estimulado. Assim, o posicionamento da bobina fundamental para a eficincia do tratamento.

Nesse caso, para se encontrar o crtex pr-frontal dorsolateral deve-se encontrar o crtex motor para, aps, posicionar a bobina a determinada distncia deste, sobre o crtex desejado. A dependncia da posio de outras regies cerebrais diminui a acurcia dessa tcnica que, em casos de variaes anatmicas, pode levar ao posicionamento incorreto da bobina. A eficcia do tratamento pode ser ampliada, ento, pela utilizao de equipamentos de neuronavegao. Essa utilizao permite o posicionamento preciso da bobina, levando, assim, a estimulao adequada do crtex pr-frontal35.

Fonte: Padberg et al. 31, p.5.

FIGURA 7. Imagens de ressonncia magntica aps sesses de EMTr. As reas coloridas revelam as reas lmbicas que foram ativadas aps o tratamento

A EMTr pode, tambm, ser combinada com outras tcnicas para o combate da depresso. Podese, por exemplo, combinar os efeitos das sesses de estimulao com tratamento com frmacos, como amitriptilina e venlafaxina. Nesse caso, deve-se adequar a frequncia e a quantidade de sesses de EMTr. Com isso, os efeitos do tratamento so ampliados, bem como sua permanncia31. J em pacientes com quadro de depresso

resistentes ao tratamento, a EMTr apresenta-se efetiva na ausncia de frmacos, seu efeito, porm, depende da frequncia dos impulsos magnticos, do nmero de sesses e da intensidade desses impulsos. Em casos de pacientes com quadros no psicticos, a estimulao apresenta eficcia semelhante quela obtida pela eletroconvulsoterapia31. Esse resultado corrobora com a hiptese de ao da EMTr em vias dopaminrgicas, ativando-as. Tal possibilidade

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Arajo et al. Estimulao magntica transcraniana e aplicabilidade clnica.

justificada pelas aes antidepressivas obtidas com dopamina em pacientes com depresso resistentes ao tratamento. Desse modo, elucida-se uma das vias de atuao da EMTr. Embora todas essas vias no sejam totalmente esclarecidas, a conjuno de tcnicas diversas de anlises com a estimulao permite a elaborao e comprovao de hipteses sobre os mecanismos de ao da EMTr, revelando seu efeito direto sobre determinadas vias nervosas e, assim, seus efeitos macroscpicos nos diversos tratamentos. PERSPECTIVAS FUTURAS A EMTr uma tcnica recente, embora j agregue grande potencial no tratamento de doenas neuropsiquitricas. Os estudos clnicos atuais apresentam importantes resultados teraputicos em doenas de alta prevalncia e importantes causadoras de incapacidade. Todavia, os protocolos de EMTr ainda precisam ser otimizados, j que a heterogeneidade desses distrbios exige diferentes abordagens como diferentes freqncias de estimulao e alvos corticais - visando padronizao

e amplificao da eficcia da tcnica. importante ressaltar que, alm dos efeitos teraputicos descritos nessa reviso, recentemente a EMT adquiriu nova aplicao prtica, representando tambm um importante potencial no neurodiagnstico e compreenso dos processos fisiolgicos e funcionais da atividade cerebral a partir do desenvolvimento de sistemas estereotxicos e de neuronavegao para EMT36. Atravs desse novo mtodo, regies especficas do crtex podem ser selecionadas precisa e diretamente de imagens de ressonncia magntica que captam os campos eletromagnticos gerados pela EMT e suas representaes so renderizadas tridimensionalmente, podendo ento ser investigadas e mapeadas. A navegao tambm prov maior preciso e confiabilidade em aplicaes clnicas de EMTr, favorecendo o posicionamento correto da bobina com localizao precisa da rea cerebral a ser estimulada (Figura 8). Protocolos clnicos com neuronavegao demonstram resultados teraputicos mais efetivos37, j que erros no posicionamento da bobina so importantes fatores de menor eficcia teraputica.

Fonte: Imagem obtida em nosso grupo de pesquisa

FIGURA 8. Neuronavegao guiada por EMT do crtex motor resultou em definio precisa da regio de posicionamento da bobina em paciente com dor crnica devido avulso total do plexo braquial

Comparada a outros mtodos de imagem (como a ressonncia magntica funcional), a navegao por EMT tem a vantagem de prover informao funcional da rea analisada devido sua influncia direta e ativa no crtex cerebral. As principais aplicaes iniciais da navegao com

EMT so a localizao e mapeamento de reas corticais em neurocirurgias para resseco de tumores38, tratamento de epilepsia e colocao de implantes para tratamento de dor crnica. Outras aplicaes clnicas incluem medidas da integridade e recuperao motora ps-AVC39.

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Rev Med (So Paulo). 2011 jan.-mar.;90(1):3-14.

Devido ao crescente nmero de resultados significativos em ensaios clnicos e ao grande potencial de desenvolvimento, sobretudo com a neuronavegao, a EMT vem rapidamente ganhando mais espao no horizonte clnico. Em outubro de 2008, o Food and Drugs Administration (FDA) aprovou o procedimento nos EUA para o tratamento da depresso em adultos refratrios a pelo menos um tipo de medicao. Para o tratamento de dor neuroptica refratria essa tcnica j pode ser usada para selecionar pacientes para estimulao epidural do crtex motor com eletrodos implantados40 e aliviar a dor dos que esto na lista de espera para cirurgia. Na Doena de Parkinson, embora os mtodos tradicionais ainda mostrem-se mais benficos, a EMTr mostra-se como possvel alternativa complementar estimulao cerebral profunda, melhorando a definio de alvos e parmetros da estimulao a ser aplicada no procedimento neurocirrgico21. Finalmente, no tratamento do AVC, o EMTr tem demonstrando boas perspectivas na neurorreabilitao e recuperao, sobretudo de funes motoras13. As potenciais aplicabilidades da EMT tambm REFERNCIAS
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extrapolam para outros campos da medicina. Na dor visceral, por exemplo, destacam-se as abordagens de sesses de EMTr aps procedimentos cirrgicos com importante reduo (40%) no consumo de morfina e melhora do ps-operatrio25,26. A estimulao cerebral no ps-operatrio uma metodologia em expanso nos novos ensaios clnicos, que pode representar grandes benefcios com reduo na dependncia de opiides e melhora do ps-operatrio, bem como promover a difuso da tcnica de EMTr para novos horizontes clnicos. A utilizao de estimulao magntica transcraniana , portanto, uma alternativa teraputica vivel e com grandes potencialidades em diversas disfunes neuropsiquitricas de alta prevalncia; alm de ser importante para a compreenso dos processos de adaptao patolgicos que se seguem aps leses cerebrais. A expanso desse procedimento exige a ampliao de pesquisas para o desenvolvimento de novos paradigmas, tecnologias, ou associando estratgias existentes (como modulao combinada de frmaco com estimulao cerebral no invasiva).

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