Metabolismo dos triacilgliceris e do etanol; Rui Fontes

Metabolismo dos triacilgliceris e do etanol

1O tecido adiposo contm cerca de 95% dos lipdeos do organismo e constitui a mais abundante reserva energtica do organismo. Num indivduo normal de 70 kg, valores de 10-20 kg de triacilgliceris so normais1 e se, por exemplo, admitirmos um indivduo com uma despesa energtica de 2400 kcal/dia, 15 kg de gordura seriam suficientes para suprir essa despesa durante 2 meses (15000 g x 9,3 kcal/g = 139500 kcal; 139500 kcal / 2400 kcal/dia = 58,1 dias). A mobilizao desta gordura (hidrlise e libertao de cidos gordos para o plasma sanguneo) e a sua oxidao ocorrem sobretudo quando a insulina baixa durante o jejum ou quando se faz exerccio fsico. A sua formao predomina quando, aps as refeies, a lpase de lipoprotenas do tecido adiposo hidrolisa os triacilgliceris dos quilomicra e os cidos gordos libertados vo formar os triacilgliceris dos adipcitos. Para alm das reservas de triacilgliceris presentes no tecido adiposo (e noutros tecidos) e que constituem a esmagadora maioria da gordura do organismo tambm h triacilgliceris no plasma sanguneo que esto maioritariamente ligados s VLDL. Embora haja uma grande variabilidade, uma concentrao de triacilgliceris plasmticos de cerca de 1 mM (0,9 g/L) um valor normal em jejum. Se considerarmos que, num indivduo normal com 70 kg, h cerca de 3 L de plasma sanguneo, a quantidade total de triacilgliceris plasmticos em jejum (maioritariamente nas VLDL) seria de cerca de 2,7 g (0,9 g/L x 3L). Uma refeio tpica ocidental pode ter cerca de 30 g de triacilgliceris. Este valor uma pequena fraco dos triacilgliceris acumulados nas reservas mas cerca de 10 vezes superior aos que existem no plasma: se todos esses triacilgliceris entrassem instantaneamente no plasma haveria uma subida de concentrao para 10 vezes o valor basal. Mas no isso que acontece: 3 a 5 horas aps uma refeio contendo lipdeos atinge-se um pico de concentrao que pode ser de 1,5 a 2 mM (no mximo, o dobro do valor basal [1]). A subida de concentrao menos acentuado do que os clculos anteriores permitiriam supor porque (i) o processo absortivo dos lipdeos lento, (ii) a sntese heptica de VLDL diminui aps as refeies 2 e (iii) os processos de hidrlise dos triacilgliceris plasmticos (lpase de lipoprotenas actuando nos quilomicra), de esterificao e armazenamento no tecido adiposo esto estimulados neste perodo. Aps a ingesto, a digesto e a absoro de lipdeos da dieta formam-se os quilomicra que, via linfticos, so vertidos no sangue. Este processo absortivo muito lento e, por isso, a concentrao mxima de quilomicra s se atinge cerca de 4 hora aps a refeio [2]. A lpase de lipoprotenas uma ectoenzima presente na membrana citoplasmtica das clulas endoteliais dos capilares de tecidos extrahepticos (como o tecido adiposo, os msculos e a glndula mamria activa) e catalisa a hidrlise dos triacilgliceris dos quilomicra promovendo a sua converso em quilomicra remanescentes. A actividade da lpase de lipoprotenas do tecido adiposo aumenta aps a ingesto de alimentos mas acontece o contrrio no caso dos msculos esquelticos e cardaco. A activao da lpase de lipoprotenas do tecido adiposo mediada pela insulina que estimula a sua sntese nos adipcitos e a sua migrao para o endotlio [3]. Assim, o processo de activao da lpase de lipoprotenas do tecido adiposo um processo que decorre no mesmo espao temporal em que os quilomicra esto aumentados e os triacilgliceris dos quilomicra so maioritariamente hidrolisados neste tecido. Os cidos gordos da resultantes so captados pelos adipcitos e, de seguida, activados (via aco da sinttase de acil-CoA) e esterificados. Estas transformaes criam um gradiente que favorece a sua captao para dentro dos adipcitos. Actualmente, pensa-se que o transporte transmembranar dos cidos gordos parcialmente mediado por transportadores proteicos e parcialmente no mediado.

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Em geral, a percentagem de gordura no organismo aumenta com o valor do ndice de massa corporal (BMI; massa/altura2) e, para um mesmo valor neste ndice, a percentagem de gordura maior nas mulheres que nos homens. Embora haja uma grande variabilidade, de acordo com um estudo de Jackson et al. [(2002) Int J Obes Relat Metab Disord 26: 789-96] um valor de BMI de 21 kg/m2 corresponder, em mdia, a 13,5% de gordura no homens e a 23% de gordura nas mulheres. (O valor do BMI mdio dos estudante do 1 ano da FMUP 21 kg/m2). 2 A sntese e libertao de VLDL diminui aps as refeies mas a sua concentrao aumenta no plasma porque os quilomicra competem com as VLDL pela sua ligao lpase de lipoprotenas. A diferena entre a concentrao dos triacilgliceris plasmticos neste perodo (1,5-2 mM) e a concentrao basal (1 mM) no se deve apenas aos triacilgliceris dos quilomicra que podem representar menos de metade dessa diferena [Griffiths et al. (1994) Am J Clin Nutr. 59: 53-9].

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No perodo que se segue a uma refeio que contenha lipdeos, os processos de captao e esterificao dos cidos gordos esto estimulados nos adipcitos e so mais rpidos que o processo de hidrlise (que est inibido) ocorrendo acumulao de gordura3. Nos adipcitos no existe cnase de glicerol; assim, todo o glicerol formado pela aco das lpases de lipoprotenas (e hormono-sensvel) perde-se para o plasma sanguneo sendo depois metabolizado no fgado e rim (os rgos onde existe a cnase do glicerol). O glicerol-3-fosfato necessrio para a sntese de triacilgliceris no tecido adiposo tem origem na dihidroxiacetona-fosfato que reduzida a glicerol-3-fosfato por aco cataltica da desidrognase do glicerol-3-fosfato (ver equao 1). No perodo que se segue s refeies a dihidroxiacetona-fosfato origina-se maioritariamente a partir da glicose via gliclise. O transporte transmembranar de glicose mediado pelo GLUT 1 e pelo GLUT 4 e, quer a insulina, quer a protena estimuladora da acilao promovem a entrada de glicose para os adipcitos mobilizando GLUT 4 para a membrana citoplasmtica. A protena estimuladora da acilao uma citocina dos adipcitos que tem uma aco parcrina e cuja sntese e libertao estimulada pelos quilomicra [4]. No perodo ps-prandial, para alm de promoverem a entrada de glicose para os adipcitos, a insulina e a protena estimuladora da acilao promovem a acumulao de triacilgliceris nos adipcitos porque inibem a liplise citoplasmtica (ou seja, inibem a lpase hormono-sensvel) e, simultaneamente, estimulam a esterificao. O processo de sntese de triacilgliceris a partir de acis-CoA (cidos gordos activados) e glicerol-3-fosfato envolve a aco cataltica de transfrases de acilo e da fosftase do cido fosfatdico que so enzimas do retculo endoplasmtico. Enquanto a insulina estimula a sntese da acil-transfrase do glicerol-3-fosfato (ver equao 2), a protena estimuladora da acilao estimula a acil-transfrase do diacilglicerol (ver equao 3), ou seja, respectivamente, o primeiro e o ltimo passos do processo de esterificao. dihidroxiacetona-fosfato + NADH glicerol-3-P + NAD+ glicerol-3-P + acil-CoA 1-monoacilglicerol-3-fosfato + CoA 1,2-diacilgicerol + acil-CoA triacilglicerol + CoA (1) (2) (3)

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No processo de hidrlise dos triacilgliceris dos adipcitos participam trs hidrlases citoplasmticas distintas: lpase de triacilgliceris do tecido adiposo, lpase hormono-sensvel e lpase dos monoacilgliceris. No entanto, porque a lpase hormono-sensvel foi a primeira a ser descoberta e porque a que tem papel relevante na regulao do processo frequente que, quando se discute a liplise intracelular dos adipcitos, apenas esta seja mencionada [5]. Na liplise cada molcula de triacilglicerol liberta trs molculas de cidos gordos e uma de glicerol. A lpase hormono- sensvel regulada por fosforilao/desfosforilao induzida por hormonas sendo activada por fosforilao e inactivada por desfosforilao. Nos seres humanos, as hormonas que tm maior relevncia na liplise no tecido adiposo so (i) as catecolaminas (efeito estimulador) e a (ii) insulina (efeito inibidor) [6]. As catecolaminas (adrenalina e noradrenalina) promovem a liplise via ligao aos receptores adrenrgicos 1 que promovem o aumento da actividade da adenilcclase; a adenilcclase leva formao de AMP cclico que estimula a PKA; a PKA promove a fosforilao e consequente activao da lpase hormono-sensvel. A PKA tambm promove a fosforilao de uma outra protena (perilipina) que se situa periferia da gotcula (ou gotculas) de gordura presente no citoplasma dos adipcitos. Quando a perilipina est no estado desfosforilado impede o acesso da lpase hormonosensvel ao seu substrato mas, quando fosforilada pela PKA, deixa de ser um entrave aco da lpase; assim, a fosforilao da perilipina estimula a aco da lpase. A aco estimuladora das catecolaminas na liplise importante na mobilizao de cidos gordos do tecido adiposo para o msculo durante o exerccio fsico [7]. aco das catecolaminas ope-se a insulina que promove a desfosforilao e consequente inactivao da lpase hormono-sensvel; durante o jejum a insulina est baixa estando favorecida a liplise. Um dos mecanismos pelos quais a insulina inibe a liplise , no tecido adiposo, a sua aco activadora na fosfodiestrase, uma enzima que hidrolisa o AMP cclico:

Nos roedores, existe no citoplasma dos adipcitos (em todos os estados metablicos) um ciclo ftil de hidrlise (catalisada pela lpase hormono-sensvel) e re-sntese (esterificao) de triacilgliceris. No entanto, no caso do homem, a percentagem de cidos gordos libertados na liplise intracelular que no passam para o plasma e so de imediato reesterificados parece ser, pelo menos na ausncia de doena e de aces de medicamentos, pouco relevante [Coppack et al. (1999) Am J Physiol 276: E233; Frayn NK (2010) Metabolic Regulation. A Human Perspective. 3rd Ed. Blackwell pg. 183].

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sem AMP cclico a PKA fica inactiva e no h fosforilao nem da lpase hormono-sensvel nem da perilipina [6]. A insulina, para alm de inibir a liplise, tambm favorece o processo de esterificao mas, durante o jejum, a insulina est baixa e, consequentemente, o processo de esterificao est desfavorecido. Assim, durante o jejum, os cidos gordos so libertados para o plasma e viajam no plasma ligados albumina. Como j referido, as catecolaminas estimulam a liplise actuando directamente nos adipcitos, mas tambm tm um efeito indirecto porque inibem a libertao de insulina nas clulas dos ilhus pancreticos. 6Durante o jejum porque a liplise muito mais rpida que a esterificao, o saldo dos dois processos resulta na libertao lquida de cidos gordos livres dos adipcitos para o plasma. No jejum no h quilomicra, e porque a insulina plasmtica est baixa os adipcitos tm maior sensibilidade aco lipoltica das catecolaminas [6]. No jejum, a concentrao plasmtica dos cidos gordos livres est aumentada e (exceptuando os casos particulares do crebro, eritrcitos e medula renal) os cidos gordos so usados como combustveis pelos tecidos (nomeadamente o fgado e os msculos esquelticos e cardaco). Um jejum de 10-12 horas faz aumentar a concentrao de cidos gordos livres plasmticos de um valor de cerca de 0,05 mM para cerca de 0,5 mM, um aumento de cerca de 10 vezes. No jejum prolongado e na diabetes estes valores so mais elevados podendo ser 2 mM ou superiores. Uma parte dos cidos gordos captados pelo fgado, em vez de sofrer oxidao, esterificada e os triacilgliceris formados so incorporados nas VLDL (que so libertadas para o plasma). Embora haja sntese e secreo de VLDL em todos os estados nutricionais, durante o jejum a secreo de VLDL pelo fgado est estimulada porque a insulina, que tem efeito inibidor neste processo, est baixa. Os triacilgliceris das VLDL so hidrolisados pela lpase de lipoprotenas dos capilares dos tecidos extrahepticos e, na ausncia de quilomicra (jejum), a aco da lpase nas VLDL no sofre a aco inibidora competitiva dos triacilgliceris dos quilomicra, estando, por isso, a velocidade de hidrlise dos triacilgliceris das VLDL aumentada. O balano dos dois processos (estimulao da secreo de VLDL no fgado e da hidrlise dos seus triacilgliceris nos tecidos perifricos) favorece mais o processo hidroltico permitindo compreender que os triacilgliceris das VLDL baixem durante o jejum [8]. O destino dos cidos gordos libertados pela aco da lpase de lipoprotenas depende do estado metablico e do tecido (msculos ou tecido adiposo) onde a lpase opera. Durante o jejum, a sntese heptica e a hidrlise dos triacilgliceris das VLDL no endotlio dos capilares do tecido adiposo fazem parte de um ciclo de substrato que inclui (1) a captao de cidos gordos pelo fgado e (2) a sua subsequente esterificao, (3) a libertao para o sangue dos triacilgliceris formados incorporados nas VLDL, (4) a hidrlise dos triacilgliceris das VLDL pela lpase de lipoprotenas do tecido adiposo (5) cujos cidos gordos podem viajar no plasma ligados albumina e serem captados pelo fgado. Durante o jejum, os adipcitos esto a libertar cidos gordos para o plasma e os cidos gordos libertados pela lpase de lipoprotenas no so captados pelos adipcitos. Ao contrrio do que acontece com a lpase de lipoprotenas do tecido adiposo, a actividade da lpase de lipoprotenas dos msculos est mais activa durante o jejum que no estado ps-prandial. Quando, em vez da lpase de lipoprotenas do tecido adiposo, intervm a lpase dos tecidos musculares esquelticos ou cardaco, o ciclo de substrato acima referido interrompido: nos tecidos musculares esquelticos ou cardaco, o destino predominante dos cidos gordos libertados das VLDL a sua oxidao [7]. O exerccio fsico induz a sntese da lpase de lipoprotenas muscular e, assim, esta actividade aumenta no perodo que se segue ao exerccio. Nessa fase o destino predominante dos cidos gordos libertados dos triacilgliceris das VLDL a sua captao pelas fibras musculares e a subsequente reconstituio das reservas intramusculares de triacilgliceris que foram hidrolisados (e oxidados) durante o exerccio fsico [5]. , no entanto, de sublinhar que a maior parte dos cidos gordos oxidados ou armazenados nos msculos tm origem nos cidos gordos libertados no tecido adiposo e no na hidrlise dos triacilgliceris plasmticos. No fgado, parte do glicerol-3-fosfato necessrio para a esterificao pode resultar da fosforilao (via cnase do glicerol que existe nos hepatcitos) do glicerol que se liberta durante a liplise (lpase hormono-sensvel e lpase de lipoprotenas). Tambm pode resultar da converso da glicose em dihidroxiacetona-fosfato (gliclise) e da subsequente reduo desta por aco da desidrognase do glicerol-3-fosfato. Durante o jejum, estando a gliclise inibida, uma outra parte do glicerol-3-fosfato

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resulta da transformao de aminocidos, do lactato ou do piruvato. O processo de sntese de glicerol3-fosfato a partir destes precursores designa-se por gliceroneognese; a gliceroneognese uma gliconeognese mais curta no envolvendo as fosftases da frutose-1,6-bisfosfato e da glicose-6fosfato. A converso do piruvato em glicerol-3-fosfato implica a aco de muitas enzimas de que destacaramos a carboxlase do piruvato, a carboxicnase do fosfoenolpiruvato e a desidrognase do glicerol-3-fosfato (as outras so comuns gliclise e catalisam reaces fisiologicamente reversveis). No tecido adiposo, no existe a cnase do glicerol, mas existe a carboxlase de piruvato, a carboxicnase do fosfoenolpiruvato e a desidrognase do glicerol-3-fosfato. No tecido adiposo, pelo menos durante o jejum (quando a captao de glicose e a gliclise esto inibidas), o glicerol-3-fosfato usado na sntese de triacilgliceris tem origem na gliceroneognese4 [9-10]. 10No perodo que se segue a uma refeio que contenha lipdeos, uma parte dos triacilgliceris plasmticos est nos quilomicra mas, independentemente do estado metablico do organismo, a maioria dos triacilgliceris plasmticos est nas VLDL. Os triacilgliceris incorporados nas VLDL resultam da esterificao de cidos gordos no retculo endoplasmtico do fgado enquanto os constituintes proteicos das VLDL nascentes so sintetizados nos ribossomas. Os cidos gordos que so incorporados nas VLDL podem ser de diferentes origens: (i) cidos gordos livres plasmticos, (ii) hidrlise lisossmica dos triacilgliceris dos quilomicra remanescentes e IDL captados pelos hepatcitos e (iii) lipognese de novo. Durante o jejum, a velocidade de sntese de VLDL, estimulada pela baixa de insulina, aumenta e, neste estado metablico, os cidos gordos que, no fgado, contribuem para a formao de VLDL provm, em ltima anlise, do tecido adiposo; maioritariamente da liplise dos triacilgliceris intracelulares mas tambm da aco da lpase de lipoprotenas nos triacilgliceris das VLDL circulantes. No homem, com uma dieta mista sem excesso de glicdeos, o contributo da lipognese de novo para os cidos gordos das VLDL pequeno. Se considerarmos um determinado intervalo de tempo (um ms ou um ano, por exemplo) e admitirmos que as reservas de glicognio (e a quantidade total de protenas) so iguais no incio e no fim do intervalo de tempo considerado, a variao da massa de triacilgliceris do organismo (quase toda no tecido adiposo) equivalente diferena entre a energia metabolizvel dos nutrientes da dieta e a despesa energtica. Assim, ignorando as eventuais variaes na massa de glicognio5 e na massa de protenas do organismo, a variao na massa de triacilgliceris do organismo reflecte o balano energtico (nulo, positivo ou negativo) no intervalo de tempo considerado. Se, mantendo estes pressupostos, a massa de triacilgliceris do organismo se manteve constante deve concluir-se que a massa de triacilgliceris que sofreu liplise no intervalo de tempo considerado foi, no mesmo intervalo de tempo, substituda por triacilgliceris que foram sintetizados e armazenados. Isto no significa que a velocidade de sntese foi sempre igual de hidrlise: a seguir s refeies predominou a esterificao e, pelo menos, nas horas que precederam a primeira refeio da manh predominou a liplise. Quando h balano energtico negativo uma parte das reservas que sofreu liplise no substituda. A situao inversa ocorre quando h balano energtico positivo. Dado que, na dieta tpica ocidental, a lipognese de novo muito pouco expressiva e que as variaes nas reservas de glicognio podem, em certas condies (ver nota 5), ser ignoradas, tambm podemos concluir que, quando h balano energtico positivo, uma parte das gorduras que comemos no oxidada mas sim armazenada no tecido adiposo. Um dos aspectos etiolgicos relevantes na diabetes tipo II (a forma mais comum de diabetes) a incapacidade das clulas em responder normalmente insulina (h resistncia insulina). Na diabetes tipo II, se tivermos em conta a elevada concentrao de glicose plasmtica e a aco estimuladora que estas concentraes deveriam ter nas clulas , a secreo de insulina est sempre diminuda. Na fase mais precoce do processo patognico, a concentrao de insulina plasmtica pode estar aumentada relativamente ao normal mas, mesmo nesta fase, no suficiente para assegurar um

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De acordo com Nye et al. [(2008) Trends Endocrinol Metab. 19, 356-61] a gliceroneognese pode ter, na sntese do glicerol-3-fosfato e na esterificao que ocorre nos adipcitos, um papel mais relevante que o que lhe habitualmente atribudo. 5 No adulto, se admitirmos que a comparao entre o tempo inicial e final do intervalo considerado foi feita considerando o mesmo estado nutricional (por exemplo, sempre de manh antes do pequeno almoo), estas variaes sero praticamente nulas.

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metabolismo normal: na diabetes tipo II, porque a insulina no actua de forma normal e/ou porque h diminuio da sua secreo, h sempre deficit de insulina. Este deficit de insulina vai, no fgado, via estimulao da glicogenlise e da gliconeognese, aumentar a libertao de glicose para o sangue e, nas fibras musculares, diminuio da sua captao. So mais conhecidos os efeitos do deficit insulnico no metabolismo glicdico, mas os efeitos no metabolismo lipdico e, em particular, no metabolismo das lipoprotenas tambm relevante. No tecido adiposo, o deficit de insulina provoca aumento da liplise intracelular (desinibio da lpase hormona sensvel) e diminuio da actividade da lpase de lipoprotenas do endotlio dos capilares. O aumento da liplise dos triacilgliceris armazenados nos adipcitos provoca, tal como no jejum, aumento dos cidos gordos livres no sangue 6 . Uma das consequncias do aumento da concentrao plasmtica de cidos gordos livres o aumento da sua captao pelo fgado que os utiliza para sintetizar VLDL [11]. Quer o aumento da sntese de VLDL heptica quer a diminuio da hidrlise dos triacilgliceris das VLDL (diminuio da actividade da lpase de lipoprotenas) explicam que, na diabetes tipo II, haja aumento das VLDL no plasma. De facto o deficit de insulina tambm ajuda a explicar o aumento da sntese de VLDL j que a insulina tem o efeito oposto: diminui a secreo de VLDL pelo fgado [11]. Por outro lado, este aumento das VLDL vai provocar um aumento da velocidade de troca entre os triacilgliceris das VLDL e os steres de colesterol das HDL (aumento na actividade da protena de transferncia de steres de colesterol CETP) diminuindo o colesterol associado s HDL. A competio entre as VLDL (cuja concentrao est aumentada) e as LDL vai tambm diminuir as trocas entre as LDL e as HDL. Isto leva formao de partculas de LDL com tamanho diminudo porque, por um lado, diminui a entrada de steres de colesterol nas partculas de LDL e por outro, os triacilgliceris das LDL que no foram transferidos para as HDL acabam hidrolisados pela lpase de lipoprotenas heptica. A diminuio do colesterol associado s HDL e a diminuio de tamanho das partculas de LDL so factores de risco de aterosclerose que est muito aumentado na diabetes tipo II. 13A metabolizao do etanol inicia-se com a sua oxidao sequencial em acetaldedo (=etanal) e acetato. Embora tambm possa ocorrer nas clulas do estmago, no fgado que a maior parte do etanol ingerido se converte em acetato. No fgado existem trs sistemas enzmicos envolvidos na oxidao do etanol a acetaldedo, (i) um citoslico, (ii) outro do retculo endoplasmtico e (iii) um outro nos peroxissomas. O sistema com maior relevncia quantitativa o citoplasmtico, a enzima chama-se desidrognase do etanol e o oxidante o NAD+ (ver equao 4). De notar que o NADH formado pela aco da desidrognase do etanol s pode ser oxidado pelo O2 aps a aco das lanadeiras do malato ou do glicerol-3-fosfato. No retculo endoplasmtico o sistema enzmico que converte o etanol em acetaldedo no envolve o NAD+ mas o NADPH. O sistema do retculo endoplasmtico denomina-se Sistema Microssmico de Oxidao do Etanol (MEOS), o oxidante o O2 (ver equao 5) e envolve a actividade de um citocromo P450, o CYP2E1. A sua relevncia aumenta quando a concentrao plasmtica de etanol excede 0,5 g/L e, porque a sntese de CYP2E1 induzida pela ingesto crnica de etanol, no alcoolismo crnico. De importncia menor a aco da catlase dos peroxissomas (ver equao 6). O acetaldedo formado entra para as mitocndrias dos hepatcitos e aqui, por aco cataltica da desidrognase de aldedos, ocorre a oxidao do acetaldedo a acetato sendo o NAD+ o agente oxidante (ver equao 7). Uma pequena parte do acetato , aps activao a acetil-CoA nas mitocndrias (sinttase de acetil-CoA: ver equao 8), oxidado no ciclo de Krebs do prprio fgado ou, numa parte ainda menor, usado como substrato da lipognese

O aumento da liplise e a diminuio da esterificao no significa necessariamente que o diabtico tipo II esteja continuamente a perder massa gorda e a emagrecer. Como em todos os outros humanos (e mamferos) o balano energtico que determina as variaes na massa global de triacilgliceris do organismo. No diabtico tipo II as alteraes nas actividades das duas lpases e da acil-transfrase do glicerol-3-fosfato e na sntese de VLDL fazem com que, independentemente do saldo global (nulo, negativo ou positivo) nos processos de esterificao e liplise, haja um aumento na concentrao dos lipdeos circulantes (cidos gordos livres e triacilgliceris das VLDL). Um dos tipos de medicamentos que pode ser usado na teraputica da diabetes tipo II o grupo das glitazonas que so agonistas dos receptores nucleares PPAR do tecido adiposo. No tecido adiposo, estes medicamentos estimulam a sntese da carboxicnase do fosfoenolpiruvato (e, consequentemente, a gliceroneognese e a esterificao) e da lpase de lipoprotenas levando diminuio dos cidos gordos livres e dos triacilgliceris plasmticos. Estes efeitos levam a que o doente tenha tendncia a aumentar de peso mas ajudam a corrigir as alteraes nas concentraes dos lipdeos plasmticos e a glicemia. Um dos factores que contribui para a resistncia insulina o aumento dos cidos gordos livres plasmticos; assim, a sua diminuio induzida pelas glitazonas ajuda a aumentar a captao de glicose pelas fibras musculares e a baixar as concentraes de glicose no plasma.

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[12]. A maior parte do acetato formado no fgado transportada para o plasma sanguneo sendo, aps captao pelas clulas dos tecidos extra-hepticos e activao a acetil-CoA (ver equao 8), usado como combustvel [12-13]. etanol + NAD+ acetaldedo + NADH etanol + NADPH + O2 acetaldedo + NADP+ + 2 H2O etanol + H2O2 acetaldedo + 2 H2O acetaldedo + NAD+ acetato + NADH acetato + CoA + ATP acetil-CoA + AMP + PPi 14(4) (5) (6) (7) (8)

O etanol um nutriente: o seu valor calrico (7 kcal/g) superior ao dos glicdeos e protenas (4 kcal/g) e inferior ao dos lipdeos da dieta (9 kcal/g). Se admitirmos que a converso etanol acetaldedo ocorreu via desidrognase do etanol (ver equao 4), que a lanadeira operante a lanadeira do malato e que na activao do acetato se gastam duas ligaes ricas em energia do ATP (ver equao 8) conclumos que, como consequncia da oxidao completa (a CO2) de uma molcula de etanol, pode haver a formao lquida de cerca de 13 ligaes ricas em energia do ATP7. O etanol um nutriente que, ao contrrio dos glicdeos e dos lipdeos, no forma substncias de reserva sendo rapidamente oxidado (cerca de 6 g/h) at desaparecer do organismo. Para um determinado nvel de consumo de ATP existe uma velocidade de oxidao de nutrientes que permite manter a velocidade de formao de ATP igual velocidade de hidrlise. Quando o organismo est a usar etanol como combustvel poupa os outros nutrientes, em particular os cidos gordos mas tambm a glicose [13-14]. Tendo em conta este efeito inibidor da oxidao do etanol na oxidao dos cidos gordos poderia pensar-se que um dos efeitos da ingesto de etanol seria o aumento da concentrao plasmtica de cidos gordos mas acontece exactamente o contrrio. O acetato plasmtica provoca, nos adipcitos, inibio da liplise intracelular e, consequentemente, diminuio na concentrao plasmtica de cidos gordos livres [12-13]. Tendo em conta o efeito inibidor da oxidao do etanol na oxidao da glicose poderia pensar-se que um dos efeitos da ingesto de etanol seria um aumento na glicemia; no entanto, porque a ingesto de etanol tambm provoca diminuio da gliconeognese heptica [15] o computo geral a ausncia de efeito na glicemia [12-13]. A ingesto crnica de etanol pode levar acumulao de triacilgliceris nos hepatcitos, uma condio que se designa de esteatose heptica (ou fgado gordo). Esta condio pode eventualmente evoluir para hepatite e cirrose. Entre os factores que esto na patogenia da esteatose heptica alcolica destacaramos que o etanol tem, no fgado, um efeito inibidor na AMPK e activador no SREBP-1c: consequentemente vai haver diminuio na oxidao heptica dos cidos gordos que vo ser desviados para a esterificao [16]. Esta activao da sntese de triacilgliceris no compensada por aumento na secreo de VLDL (a ingesto de etanol no afecta a secreo de VLDL [17]) e os triacilgliceris formados acumulam-se nos hepatcitos.

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Este clculo pressupe a formao de 5 ATPs como consequncia da oxidao das 2 molculas de NADH formadas na converso etanolacetato e de 10 ATPs na oxidao de uma molcula de acetil-CoA no ciclo de Krebs. Pressupe tambm o gasto de 2 ligaes ricas em energia do ATP na activao do acetato a acetil-CoA; so duas e no uma porque nesta reaco se forma AMP (e no ADP; ver equao 8).

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