Posicionamento Ocial SBD n 01/2014

CoNdUTA TERApUTIcA No DIAbETEs TIpo 2: ALGoRITMo SBD 2014

ndice
-3PREFCIO -6MDULO 1 OBJETIVOS E LIMITAES DAS DIRETRIZES E CONSENSOS MDICOS -7MDULO 2 DIAGNSTICO DO PR-DIABETES DIAGNSTICO E PREVENO DO DIABETES -9MDULO 3 ALGORITMO SBD 2014 PARA O TRATAMENTO DO DIABETES

- 13 MDULO 4 RESUMO DO PERFIL TERAPUTICO DOS FRMACOS UTILIZADOS NO TRATAMENTO DO DIABETES TIPO 2

- 20 MDULO 5 ORIENTAO TERAPUTICA PARA INSULINIZAO NO DIABETES TIPO 2

- 24 MDULO 6 NOVOS FRMACOS COM LANAMENTO NO BRASIL PREVISTO AT DEZEMBRO/2014

PREFCIO
A Sociedade Brasileira de Diabetes vem sendo solicitada por instituies pblicas e privadas a se posicionar ocialmente quanto a vrios conceitos e recomendaes relativos a importantes aspectos da assistncia pessoa com diabetes na prtica clnica diria. Alm disso, mdicos especialistas e clnicos no especialistas tm uma urgente necessidade de atualizar seus conhecimentos e suas condutas clnicas, recorrendo a orientaes da SBD sob a forma de atividades presenciais de atualizao, consensos e, mais recentemente, atravs de Posicionamentos Ociais sobre os aspectos mais importantes relacionados boa prtica clnica na assistncia ao portador de diabetes. Os Posicionamentos Ociais SBD-2014 tero por objetivo divulgar os pareceres ociais da SBD em relao a aspectos preventivos, diagnsticos e teraputicos do diabetes e das doenas comumente associadas. Outro objetivo igualmente importante o de propiciar aos associados o recebimento, via correio, dos Posicionamentos Ociais da SBD, como mais uma prestao de servios que visa atualizar continuamente os mdicos e os gestores de servios de ateno ao portador de diabetes. So Paulo, maro de 2014.

DR. WALTER J. MINICUCCI

Presidente da Sociedade Brasileira de Diabetes

Conduta Teraputica no Diabetes Tipo 2: Algoritmo SBD 2014 Coordenao Editorial

Dr. Augusto Pimazoni Netto

CRM-SP 11.970 Coordenador do Grupo de Educao e Controle do Diabetes do Hospital do Rim e Hipertenso da Universidade Federal de So Paulo UNIFESP Editores Mdicos:

Dr. Antonio Carlos Lerrio

CRM-SP 13.821 Professor Livre Docente de Endocrinologia da Faculdade de Medicina da Universidade de So Paulo. Mdico Assistente do Ncleo de Diabetes do InCor-HCUSP

Dr. Domingos Augusto Malerbi

CRM-SP 22.199 Doutor em Endocrinologia pela Faculdade de Medicina da Universidade de So Paulo USP

Dr. Jorge Luiz Gross

CRM-RS 04.731 Professor Titular do Departamento de Medicina Interna da Faculdade de Medicina da Universidade Federal do Rio Grande do Sul.

Dr. Marcos Tambascia

CRM-SP 18.198 Chefe da Disciplina de Endocrinologia do Departamento de Clnica Mdica da Faculdade de Cincias Mdicas da UNICAMP

Dr. Antonio Carlos Pires

CRM-SP 27.611 Professor Adjunto Doutor da Disciplina de Endocrinologia e Metabologia da Faculdade Estadual de Medicina de So Jos do Rio Preto

Dr. Freddy Goldberg Eliaschewitz

CRM-SP 24.736 Presidente da Comisso de Pesquisa Clnica da SBEM. Membro Titular da Comisso Intersetorial de Cincia e Tecnologia do Ministrio da Sade. Diretor do Centro de Pesquisas Clnicas CPClin

Dr. Jos Egidio Paulo de Oliveira

CRM-RJ 52-16.765/1 Professor Titular da Faculdade de Medicina da Universidade Federal do Rio de Janeiro e Chefe do Servio de Diabetes e Nutrologia do Hospital Universitrio Clementino Fraga Filho da UFRJ

Dra. Rosngela Ra
CRM-PR 8.312 Professora e Chefe da Unidade de Diabetes do Servio de Endocrinologia e Metabologia do Hospital de Clnicas da Universidade Federal do Paran (SEMPR)

MDULO 1 OBJETIVOS E LIMITAES DAS DIRETRIZES E CONSENSOS MDICOS

Ao contrrio do que muita gente pensa, o conceito de medicina baseada em evidncias (MBE) no se restringe apenas a conceitos derivados de grandes estudos clnicos da literatura internacional. Estes so apenas componentes importantes de uma concepo muito mais ampla de MBE que tambm leva em considerao a experincia pessoal do mdico e as preferncias individuais dos pacientes para a elaborao de condutas teraputicas mais personalizadas e com maior probabilidade de sucesso. A gura 1 resume esse conceito ampliado de MBE, segundo o qual as decises clnicas baseadas em evidncia resultam da combinao harmnica entre seus trs componentes bsicos.

Figura 1 Os trs componentes essenciais da medicina baseada em evidncias

Evidncias de pesquisas

Decises clnicas baseadas em evidncia Experincia clnica Preferncias do paciente

Adaptado de: Evidence-Based Clinical Practice. John P. Geyman et al. Butterworth Heinemann, 2000.

Como decorrncia dessa moderna concepo da MBE, os documentos de consenso, as diretrizes e os posicionamentos ociais das entidades mdicas devem ser observados por essa mesma tica racional, ou seja, devem ser encarados apenas e to somente como abordagens de orientao geral e no como recomendaes rgidas de condutas mdicas que devam ser obrigatoriamente aplicadas a todos os pacientes, independentemente de suas caractersticas e preferncias individuais e sem considerar os aspectos culturais, econmicos e sociais das comunidades onde vivem. Os cuidados com as pessoas com diabetes devem ser individualizados levando-se em conta os aspectos de motivao, risco de hipoglicemia, durao da doena, expectativa de vida, outras doenas, complicaes micro e macrovasculares e aspectos econmicos, alm das abordagens mais especcas que incluem educao e preferncias do paciente, efeitos colaterais e custos dos tratamentos prescritos, entre outros.1,2
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MDULO 2 DIAGNSTICO DO PR-DIABETES DIAGNSTICO E PREVENO DO DIABETES

Os critrios diagnsticos para diabetes propostos pela American Diabetes Association, em 2014, esto resumidos na tabela 1:3

Tabela 1

CRITRIOS DIAGNSTICOS PARA O DIABETES

Comentrios
O teste deve ser realizado atravs de mtodo rastrevel ao mtodo do DCCT e devidamente certicado pelo National Glycohemoglobin Standardization Program (NGSP) (http://www.ngsp.org/certied.asp). O perodo de jejum deve ser denido como ausncia de ingesto calrica por pelo menos 8 horas.

Critrios A1C 6,5% = ou = glicemia de jejum 126 mg/dL = ou = glicemia 2 hs aps sobrecarga com 75 g de glicose: 200 mg/dL = ou = glicemia ao acaso 200 mg/dL

Em teste oral de tolerncia glicose. Esse teste dever ser conduzido com a ingesto de uma sobrecarga de 75 g de glicose anidra, dissolvida em gua, em todos os indivduos com glicemia de jejum entre 100 mg/dL e 125 mg/dL

Em pacientes com sintomas clssicos de hiperglicemia, ou em crise hiperglicmica.

Importante: A positividade de qualquer um dos parmetros diagnsticos descritos conrma o diagnstico de diabetes. Na ausncia de hiperglicemia comprovada, os resultados devem ser conrmados com a repetio dos testes. Adaptado de: American Diabetes Association. Standards of Medical Care in Diabetes 2014. Diabetes Care 2014;37(Suppl 1):S14-S80.

Os critrios para caracterizao laboratorial de pr-diabetes esto resumidos na tabela 2. Essa condio clnica encaixa-se, modernamente, sob o ttulo de categorias de risco aumentado de diabetes e engloba as condies anteriormente denominadas glicemia de jejum alterada e tolerncia diminuda glicose.3 As modicaes positivas do estilo de vida podem ter papel decisivo na preveno do diabetes, conforme demonstram estudos de grande porte, conduzidos em diferentes partes do mundo e que provaram que hbitos de vida mais saudveis (dieta balanceada, rica em bras, visando peso corporal realisticamente adequado,
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associada atividade fsica de, pelo menos, 150 minutos semanais) so capazes - em indivduos pr-diabticos - de reduzir seu risco de DM em 58%, conforme mostraram os resultados do estudo conduzido pelo Finnish Diabetes Prevention Study Group (DPS) sobre a preveno do DM2 em pessoas com tolerncia diminuda glicose.4 Por outro lado, os resultados do estudo Look AHEAD foram at mesmo surpreendentes, uma vez que uma interveno intensiva no estilo de vida objetivando perda de peso, no reduziu a taxa de eventos cardiovasculares em adultos com diabetes tipo 2, obesos ou com sobrepeso.5 Estudos tambm demonstraram a eccia da acarbose, da metformina e da pioglitazona na preveno do DM2.6

Tabela 2

CRITRIOS DIAGNSTICOS PARA O PR-DIABETES OU RISCO AUMENTADO DE DIABETES

Comentrios
Condio anteriormente denominada glicemia de jejum alterada.

Critrios glicemia de jejum entre 100-125 mg/dL = ou = glicemia 2 h aps sobrecarga com 75 g de glicose: de 140-199 mg/dL = ou = A1C entre 5,7% e 6,4%

Em teste oral de tolerncia glicose. Condio anteriormente denominada tolerncia diminuda glicose. De acordo com recomendao recente para o uso da A1C no diagnstico do diabetes e do pr-diabetes.

Importante: a positividade de qualquer um dos parmetros diagnsticos descritos conrma o diagnstico de pr-diabetes. Adaptado de: American Diabetes Association. Standards of medical Care in Diabetes 2014. Diabetes Care. 2014;37(Suppl 1):S14-S80.

Diante dessas consideraes, recomenda-se: O DM2 pode ser prevenido ou, pelo menos, retardado, atravs de interveno em portadores de pr-diabetes. Esses pacientes devem alterar seu estilo de vida, com modicao dos hbitos alimentares, perda ponderal (reduo de ao menos 5% a 10% do peso corporal) caso apresentem sobrepeso ou obesidade, bem como aumento da atividade fsica, por exemplo, caminhadas, pelo menos 150 minutos por semana. Alm das medidas de estilo de vida, o uso da metformina (indicao prioritria, sobretudo em portadores de obesidade e com idade inferior a 65 anos) ou, alternativamente, acarbose ou pioglitazona, podem ser considerados para pacientes jovens com risco moderado/alto para desenvolvimento de DM2, desde que no apresentem contraindicaes para tais medicamentos.
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MDULO 3 ALGORITMO SBD 2014 PARA O TRATAMENTO DO DIABETES

Metas laboratoriais para a caracterizao do bom controle glicmico A SBD revisou as metas laboratoriais do controle glicmico, assumindo uma posio mais exvel e individualizando o grau de controle desejvel, de acordo com as caractersticas dos pacientes. A meta ideal de A1C para pessoas adultas com diabetes e na ausncia de gravidez continua sendo ao redor de 7,0%. No entanto, um controle mais exvel aproximando-se de 8,5% pode ser apropriado para pacientes com menos motivao para o tratamento, maior risco de hipoglicemia, durao longa da doena, com idade mais avanada e menor expectativa de vida, presena de outras doenas, ou complicaes macrovasculares,2,3 como mostra a tabela 3.

IMPORTANTE As metas de A1C, seja para ns de avaliao do controle glicmico ou para ns de diagnstico do diabetes, so denidas exclusivamente com base na utilizao de mtodos laboratoriais rastreveis ao DCCT e devidamente certicados pelo National Glycohemoglobin Standardization Program (NGSP), conforme relacionados no link http://www.ngsp.org/ certied.asp. Portanto, as referidas metas de A1C no so aplicveis a mtodos laboratoriais no certicados pelo NGSP.

Proposta de novo algoritmo da SBD para o tratamento do diabetes tipo 2 O formato de apresentao da nova proposta de algoritmo foi desenvolvido tendo como referncias fundamentais as recomendaes da ADA/EASD,2 da American Association of Clinical Endocrinologists AACE 7 e das Diretrizes da Sociedade Brasileira de Diabetes 2013-2014.8 As novas diretrizes americanas e europeias inovaram os conceitos de algoritmo e de abordagem teraputica de uma maneira geral, priorizando a individualizao do tratamento e a importante participao do paciente na definio da conduta teraputica. Entretanto, tanto a ADA/EASD como a AACE recomendam uma espera muito longa (3 meses para cada uma das 3 etapas na evoluo da conduta teraputica) antes que se faa qualquer ajuste na conduta teraputica. Seguindo-se essa recomendao, corre-se o risco
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de demorar de 9 a 12 meses para que o mdico finalmente conclua que o esquema teraputico adotado no produziu os efeitos desejados. Da mesma forma, o algortimo da ADA/EASD no leva em considerao a situao do controle glicmico do paciente no incio do tratamento, diferentemente do algortimo da AACE, cujas recomendaes teraputicas para a conduta inicial levam em considerao os nveis de A1C apresentados pelos pacientes.

Tabela 3

METAS LABORATORIAIS PARA O TRATAMENTO DO DIABETES TIPO 2

Metas laboratoriais Metas teraputicas
em torno de 7% em adultos entre 7,5% e 8,5% em idosos, dependendo do estado de sade.

Parmetro

Nveis tolerveis
As metas devem ser individualizadas de acordo com: durao do diabetes. idade/expectativa de vida. comorbidades. doena cardiovascular. complicaes microvasculares. hipoglicemia no percebida. <130 mg/dL. <130 mg/dL. <180 mg/dL.

hemoglobina glicada

glicemia de jejum glicemia pr-prandial glicemia ps-prandial

<100 mg/dL. <100 mg/dL. <160 mg/dL.

Adaptado de: American Diabetes Association. Standards of medical Care in Diabetes 2014. Diabetes Care 2014;37 (Suppl 1):S14-S80.

O Algoritmo 2014 da SBD prope a reduo do intervalo para reavaliao da conduta teraputica para 1 ms, diferentemente das recomendaes da ADA/EASD e da AACE. Por outro lado, acompanha as recomendaes da AACE de se considerar os nveis de A1C na conduta inicial para a denio da conduta teraputica, juntamente com a avaliao do grau das manifestaes clnicas apresentadas pelo paciente. Outro diferencial importante do Algoritmo 2014 da SBD em relao aos seus similares americanos e europeus, refere-se recomendao de uma abordagem mais intensiva e racional com a adoo de mtodos informatizados e de novos parmetros para a avaliao do controle glicmico, atravs da utilizao dos conceitos de perl glicmico, variabilidade glicmica e glicemia mdia do perodo de avaliao. O conceito da variabilidade glicmica est mais comprovado em pacientes com diabetes tipo 1 ou aqueles que utilizam insulina. Os fabricantes de monitores de glicemia disponibilizam gratuitamente softwares dedicados anlise informatizada dos valores glicmicos, facilitando a utilizao desses novos parmetros de avaliao do controle glicmico. A eccia dessa abordagem permite correes mais frequentes da conduta teraputica, sem comprometer a segurana do paciente.9 A tabela 4 apresenta o Algoritmo 2014 da SBD.
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Tabela 4

ALGORITMO PARA O TRATAMENTO DO DIABETES TIPO 2

ETAPA 1: CONDUTA INICIAL CONFORME A CONDIO CLNICA ATUAL

Manifestaes leves + A1C<7,5%

Manifestaes moderadas + A1C>7,5% e <9,0%

Manifestaes severas + A1C>9,0%

Hospitalizao se glicemia >300 mg/dL

glicemia <200 mg/dL + sintomas leves ou ausentes + ausncia de outras doenas agudas concomitantes

glicemia entre 200 e 299 mg/dL + ausncia de critrios para manifestao grave

glicemia >300 mg/dL = Ou = perda signicante de peso = Ou = sintomas graves e signicantes

Nas seguintes condies: cetoacidose diabtica e estado hiperosmolar = Ou = doena grave intercorrente ou comorbidade

MODIFICAES DO ESTILO DE VIDA ASSOCIADAS A: metformina em monoterapia metformina em terapia combinada com um segundo agente antidiabtico insulinoterapia parcial ou intensiva, conforme o caso aps a alta: iniciar a terapia ambulatorial conforme estas recomendaes

PRIMEIRO RETORNO APS 1 MS: INDIVIDUALIZAO DO TRATAMENTO Ajustar tratamento se metas teraputicas no forem alcanadas: glicemia de jejum e pr-prandial <100 mg/dL + glicemia ps-prandial de 2 horas <160 mg/dL + reduo parcial e proporcional do nvel de A1C. Pacientes com A1C inicial <7,5% e com manifestaes leves podem retornar aps 3 meses.

ETAPA 2: ADICIONAR OU MODIFICAR SEGUNDO AGENTE CONFORME NVEL DE A1C (*)

Com base nesses parmetros, adicionar ou modicar o segundo agente antidiabtico mais indicado para cada paciente individualmente. As seguintes opes teraputicas podem ser consideradas: SULFONILUREIAS = ou = GLINIDAS = ou = PIOGLITAZONA = ou = INIBIDORES DA DPP-IV = ou = AGONISTAS DO RECEPTOR DE GLP1 = ou = INIBIDORES SGLT2. SEGUNDO RETORNO APS 1 MS: INDIVIDUALIZAO DO TRATAMENTO Ajustar tratamento se metas teraputicas no forem atingidas: glicemia de jejum e pr-prandial <100 mg/dL + glicemia ps-prandial de 2 horas <160 mg/dL + reduo parcial e proporcional do nvel de A1C.

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ETAPA 3: ADICIONAR UM TERCEIRO AGENTE ANTIDIABTICO ORAL OU INJETVEL ou INICIAR INSULINOTERAPIA INTENSIVA
Adicionar um terceiro agente antidiabtico oral ou injetvel. Se em um ms no atingir as metas de A1C<7%, glicemia de jejum e pr-prandial <100 mg/dL ou glicemia ps-prandial (2 horas) <160 mg/dL, iniciar insulinizao com insulina basal ou pr-mistura. Intensicar a insulinizao at atingir as metas de A1C<7%, glicemia de jejum e pr-prandial <100 mg/dL ou glicemia ps-prandial (2 horas) <160 mg/dL, associada ou no a inibidores de DPP-IV ou anlogos de GLP-1.

RECOMENDAO IMPORTANTE Sempre que possvel, utilizar mtodos informatizados de avaliao de dados de glicemia para a gerao do perl glicmico + clculo de glicemia mdia + clculo de variabilidade glicmica (desvio padro). Recomenda-se a realizao de 6 glicemias (3 glicemias pr-prandiais e 3 glicemias ps-prandiais) por dia, durante os 3 dias anteriores consulta de retorno.

Em relao incluso de um terceiro agente antidiabtico na sequncia de tratamentos propostos pelos diversos algoritmos, um estudo publicado em maio de 2011 mostrou os resultados de uma metanlise onde foi avaliada a eccia de diversos frmacos anti-hiperglicmicos em pacientes com diabetes tipo 2 no controlados com o tratamento mais tradicional com metformina e sulfonilureia. Os autores concluram que no houve benefcios diferenciais entre as diversas opes farmacolgicas, quando utilizadas como terceiro agente no tratamento de pacientes com DM2 j tratados com metformina e sulfonilureia, chamando a ateno que a opo mais apropriada na escolha do terceiro frmaco dependeria das caractersticas clnicas de cada paciente.10

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MDULO 4 RESUMO DO PERFIL TERAPUTICO DOS FRMACOS UTILIZADOS NO TRATAMENTO DO DIABETES TIPO 2
Eficcia comparativa e potencial de reduo de A1C das diferentes intervenes teraputicas As diferentes intervenes teraputicas apresentam diferentes nveis de eficcia comparativa e de potencial de reduo da A1C. Estes fatos precisam ser levados em considerao no momento de se definir a melhor estratgia teraputica para cada paciente. (Tabela 5) Uma metanlise, publicada em novembro de 2011, incluiu 218 estudos randomizados e controlados, perfazendo 78.945 pacientes e teve por objetivo avaliar o potencial de reduo da A1C de 8 classes de agentes antidiabticos para o tratamento do DM2. Essa mesma metanlise mostrou que, at um nvel de A1C inicial de 8,5%, os tratamentos no insulnicos mostraram uma adequada eficcia redutora da A1C, enquanto que a partir de um nvel inicial de A1C>8,5%, os tratamentos insulnicos mostram-se, progressivamente, mais eficazes em termos de seus efeitos redutores de A1C.11 (Figura 2) Tabela 5 POTENCIAL DE REDUO DA A1C EM PACIENTES COM DIABETES TIPO 2
Frmaco Utilizado Insulina bifsica Insulina basal Insulina basal-bolus Insulina prandial Metformina Agonistas do receptor de GLP1 Glitazonas Sulfonilureias Inibidores da DPP-IV Inibidores da alfa-glicosidase Glinidas Alterao Mdia na A1C (%) -1,91 -1,28 -1,22 -1,08 -1,21 -1,12 -0,96 -0,77 -0,74 -0,72 -0,64

Adaptado de: K. Esposito, P. Chiodini, G. Bellastella, M. I. Maiorino and D. Giugliano. Proportion of patients at HbA1c target <7% with eight classes of antidiabetic drugs in type 2 diabetes: systematic review of 218 randomized controlled trials with 78 945 patients. Diabetes, Obesity and Metabolism 2012;14(3):228233

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Figura 2 Eccia do tratamento insulnico X tratamento no insulnico, conforme o nvel da A1C inicial.
A1C inicial (%) 0 -0,5 -1 -1,5 -2 -2,5 -3 Tratamento no insulnico Tratamento insulnico <7.5 <8.0 <8.5 <9.0 <9.5 <10 >10

Adaptado de: Esposito K, et al. Diabetes Obes Metab 14:228-33, 2012.

Resumo dos perfis teraputicos dos frmacos utilizados no tratamento do diabetes tipo 2 As principais caractersticas dos pers teraputicos dos frmacos utilizados no tratamento de diabetes tipo 2 esto resumidas na tabela 6.

Tabela 6 OPES FARMACOLGICAS PARA O TRATAMENTO NO INSULNICO DO DM2

FRMACO acarbose (Glucobay, Aglucose) PERFIL E MECANISMO DE AO Retarda a absoro intestinal de glicose. Baixo potencial de reduo da A1C (0,5 0,8%). Intolerncia gastrointestinal. Eccia associada ao uso pr-prandial para preveno da hiperglicemia ps-prandial. Combate a resistncia insulina, reduzindo primariamente a produo heptica de glicose. Alto potencial de reduo da A1C (1% a 2%). Intolerncia gastrointestinal. No causa hipoglicemia. Pode promover discreta perda de peso. Contraindicada na disfuno renal, heptica, pulmonar ou cardaca, bem como no pr e no ps-operatrio e em pacientes submetidos a exames de imagem com contraste. Combate primariamente a resistncia insulina, aumentando a sensibilidade do msculo, tecido gorduroso e fgado ao da insulina. Potencial intermedirio de reduo de A1C (0,5 1,4%). Pode promover ganho de peso e reteno hdrica,

metformina (Glifage, outros)

pioglitazona (Actos, Piotaz e Pioglit) 14

Reduo da A1C (%)

 metformina (Glifage , outros)

Combate a resistncia insulina, reduzindo primariamente a produo heptica de glicose. Alto potencial de reduo da A1C (1% a 2%). Intolerncia gastrointestinal. No causa hipoglicemia. Pode promover discreta perda de peso. Contraindicada na disfuno renal, heptica, pulmonar ou cardaca, bem como no pr e no ps-operatrio e em pacientes submetidos a exames de imagem com contraste. Combate primariamente a resistncia insulina, aumentando a sensibilidade do msculo, tecido gorduroso e fgado ao da insulina. Potencial intermedirio de reduo de A1C (0,5 1,4%). Pode promover ganho de peso e reteno hdrica, aumentando o risco de insucincia cardaca. Tambm pode aumentar o risco de fraturas. Promove reduo do risco cardiovascular. Estimulam a produo endgena de insulina pelas clulas beta do pncreas, com durao de ao de mdia a prolongada (8-24 horas). teis para o controle da glicemia de jejum e da glicemia de 24 horas. Alto potencial de reduo de A1C (1% a 2%). Podem causar hipoglicemia. Clorpropamida e glibenclamida apresentam maior risco de hipoglicemia. Tambm tem sido relatada perda do condicionamento isqumico notadamente com a glibenclamida. Uma alegada ao deletria em clulas beta humanas ainda no est estabelecida. A gliclazida teve sua segurana cardiovascular comprovada pelo estudo ADVANCE.12 Estimulam a produo endgena de insulina pelas clulas beta do pncreas, com durao rpida de ao (1-3 horas). teis para o controle da hiperglicemia ps-prandial. Potencial intermedirio de reduo de A1C (0,5 1,0%). Podem promover aumento de peso, hipoglicemia e reduo do condicionamento isqumico. A repaglinida mais potente que a nateglinida. Esta uma classe teraputica cujo mecanismo inclui o estmulo das clulas beta, de forma dependente da glicemia, para aumentar a sntese de insulina e, tambm, o efeito redutor sobre a ao das clulas alfa do pncreas, reduzindo a produo de glucagon, ambas as aes de forma dependente da glicemia. Potencial mdio de reduo da A1C (0,5 0,8%, dependendo do valor basal de A1C). No causam hipoglicemia. Intolerncia gastrointestinal. Perda de peso e retardo no esvaziamento gstrico observados apenas com os agonistas do receptor do GLP1. Os inibidores da DPP-4 so para uso oral e os agonistas do receptor de GLP1 so injetveis.

pioglitazona (Actos, Piotaz e Pioglit)

sulfonilureias - clorpropamida (Diabinese) - gliclazida (Diamicron MR) - glibenclamida (Daonil) - glimepirida (Amaryl) - outros

glinidas - repaglinida (Posprand, Prandin) - nateglinida (Starlix)

incretinomimticos: inibidores da DPP-4 - vildagliptina (Galvus) - sitagliptina (Januvia) - saxagliptina (Onglyza) - linagliptina (Trayenta) agonistas do receptor de GLP1: - exenatida (Byetta) - liraglutida (Victoza)

Importante: Esta tabela apresenta apenas uma relao parcial das denominaes comerciais dos diversos frmacos e no se constitui em recomendao especca para nenhuma marca comercial.

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 Combinaes fixas de antidiabticos orais Em funo dos preos comparativamente mais reduzidos e da sua praticidade, potencialmente podendo levar a uma melhor aderncia do paciente ao tratamento, as terapias de combinaes xas vm sendo disponibilizadas com grande frequncia. Existem vrias apresentaes de tratamento combinado com dois agentes orais numa mesma embalagem. Os dois princpios ativos podem ser apresentados numa mesma embalagem, mas com os comprimidos em separado, ou ento, em um nico comprimido contendo ambos os princpios ativos na mesma formulao. (Tabela 7) Tabela 7 RELAO PARCIAL DOS ANTIDIABTICOS ORAIS EM TERAPIA DE COMBINAO DE DOIS PRINCPIOS ATIVOS
Classes teraputicas Denominao qumica Denominao comercial Mecanismo de ao e dosagem

sulfonilureia + biguanida

glimepirida + metformina

Meritor

Secretagogo de insulina de longa durao (glimepirida) + sensibilizador da ao perifrica da insulina (metformina). Dosagem: glimepirida comprimidos com 2 e 4 mg + metformina comprimidos com 1.000 mg.

sulfonilureia + biguanida

glibenclamida + metformina

Glucovance

Sensibilizador da ao perifrica da insulina (metformina) + secretagogo de insulina de longa durao (glibenclamida). Dosagem: 250 mg de merformina + 1,25 mg de glibenclamida 500 mg de metformina + 2,5 mg de glibenclamida 500 mg de metformina + 5 mg de glibenclamida.

incretinomimtico + metformina

sitagliptina + metformina

Janumet

Inibidor da enzima DPP-IV + sensibilizador da ao perifrica da insulina (metformina). Dosagem: 50 mg de sitagliptina + 500, 850 ou 1.000 mg de metformina.

incretinomimtico + metformina

vildagliptina + metformina

Galvus Met

Inibidor da enzima DPP-IV + sensibilizador da ao perifrica da insulina (metformina). Dosagem: 50 mg de vildagliptina + 500, 850 ou 1.000 mg de metformina.

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incretinomimtico +

saxagliptina + metformina

Kombiglyze XR

Inibidor da enzima DPP-IV + sensibilizador da ao perifrica da insulina (metformina). Dosagem: dose nica diria de saxagliptina 5 mg + metformina

incretinomimtico + metformina

vildagliptina + metformina

Galvus Met

Inibidor da enzima DPP-IV + sensibilizador da ao perifrica da insulina (metformina). Dosagem: 50 mg de vildagliptina + 500, 850 ou 1.000 mg de metformina.

incretinomimtico + metformina

saxagliptina + metformina

Kombiglyze XR

Inibidor da enzima DPP-IV + sensibilizador da ao perifrica da insulina (metformina). Dosagem: dose nica diria de saxagliptina 5 mg + metformina 500 mg ou 1.000 mg ou 2,5 + metformina 1.000 mg.

Importante: Esta tabela apresenta apenas uma relao parcial das denominaes comerciais dos diversos frmacos e no se constitui em recomendao especca para nenhuma marca comercial.

Pers de ao das insulinas humanas e dos anlogos de insulina humana Basicamente, existem quatro modalidades de apresentaes comerciais de insulina no mercado brasileiro: 1) insulinas humanas isoladas; 2) insulinas humanas em pr-mistura; 3) anlogos de insulina humana isolados; 4) anlogos bifsicos ou pr-mistura de insulina humana. A gura 3 mostra as alteraes na molcula de insulina humana para a produo de anlogos de insulina, atravs da substituio, inverso ou adio na molcula original.13

Figura 3 - Alteraes na molcula de insulina humana para a produo de

anlogos de insulina
lispro cadeia A
1 1

s s
6 7 6 7

cadeia B asparte cadeia A

1 1

s s

11 11 19

20

s
lis pro 30

s s
6 7 6 7

inverso
11 11 19 20

cadeia B glulisina cadeia A

1 1

s s

s
asp

30

s s
6 7 6 7

substituio
11 11 19 20

cadeia B
lis

s s

s
agl

30

substituio glargina cadeia A

1 1

substituio s s s s
11

substituio
20 gla

6 7 6 7

cadeia B detemir cadeia A

1 1

s
11 19

adio
21 29

30
arg

s s
6 7 6 7

cadeia B

s s

11 19

30

cido mirstico
Adaptado de: Pires AC, Chacra AR. A evoluo da insulinoterapia no diabetes melito tipo 1. Arq Bras Endocrinol Metab. 2008;52/2:268-278.

17

A gura 4 mostra a representao grca esquemtica dos pers de ao das diversas preparaes insulnicas disponveis.

Figura 4 Pers de ao das diferentes insulinas e anlogos de insulina

lispro, asparte glulisina Efeito glicmico relativo regular NPH detemir

glargina

12 Horas

24

Adaptado de: McMahon GT, et al. Intention to Treat Initiating Insulin and the 4-T Study. N Engl J Med. 2007;357(17):1759-61. Disponvel em: http://content.nejm.org/cgi/content/short/357/17/1759.

A tabela 8 resume as principais caractersticas dos pers de ao das preparaes insulnicas disponveis. Os anlogos bifsicos de insulina apresentam um componente insulnico de ao prolongada, em formulao combinada com outro componente insulnico de ao ultrarrpida, como mostra a tabela 9. Tabela 8 PROPRIEDADES FARMACOCINTICAS DAS INSULINAS E ANLOGOS
INSULINA INCIO DE AO PICO DE AO DURAO DO EFEITO TERAPUTICO

Longa durao glargina (Lantus) detemir (Levemir) NPH regular asparte (Novorapid) lispro (Humalog) glulisina (Apidra) 70% NPH/30% regular 75% NPL/25% lispro 50% NPL/50% lispro 70% NPA/30% asparte No apresenta 6-8 h Ao intermediria 2-4 h 4-10 h Ao rpida 0,5-1 h 2-3 h Ao ultrarrpida 5-15 min 0,5-2 h 5-15 min 0,5-2 h 5-15 min 0,5-2 h Pr-misturas 18 0,5-1 h 5-15 min 5-15 min 5-15 min 3-12 h (duplo) 1-4 h (duplo) 1-4 h (duplo) 1-4 h (duplo) 10-16 h 10-16 h 10-16 h 10-16 h 2-4 h 1-3 h 20-24 h 18-22 h 10-18h 5-8 h 3-5 h 3-5 h 3-5 h

Ao intermediria NPH regular asparte (Novorapid) lispro (Humalog) glulisina (Apidra) 70% NPH/30% regular 75% NPL/25% lispro 50% NPL/50% lispro 70% NPA/30% asparte 2-4 h Ao rpida 0,5-1 h Ao ultrarrpida 5-15 min 5-15 min 5-15 min Pr-misturas 0,5-1 h 5-15 min 5-15 min 5-15 min 3-12 h (duplo) 1-4 h (duplo) 1-4 h (duplo) 1-4 h (duplo) 10-16 h 10-16 h 10-16 h 10-16 h 0,5-2 h 0,5-2 h 0,5-2 h 3-5 h 3-5 h 3-5 h 2-3 h 5-8 h 4-10 h 10-18h

NPH = protamina neutra hagedorn; NPL = protamina neutra lispro; NPA = protamina neutra asparte. Adaptado de: Hahr AJ e Molitch ME. Optimizing Insulin Therapy in Patients With Type 1 and Type 2 Diabetes Mellitus: Optimal Dosing and Timing in the Outpatient Setting. Disease-a-Month. 2010;56:148-162.

Tabela 9 PREPARAES BIFSICAS DE INSULINA E DE ANLOGOS DE INSULINAS

insulina NPH + regular insulina asparte protaminada (70%) + insulina asparte (30%)

Humulin 70/30

Pr-mistura com 70% de insulina humana NPH + 30% de insulina humana regular. Pr-mistura com 70% de insulina asparte protamina de ao prolongada (at 24 horas) + 30% de insulina asparte ultrarrpida de liberao imediata e de curta durao (4-6 horas), para controle da glicemia ps-prandial e interprandial. Pr-mistura com 75% de insulina lispro protamina de ao prolongada (at 24 horas) + 25% de insulina lispro de liberao imediata e de curta durao (4-5 horas), para controle da glicemia ps-prandial e interprandial. Pr-mistura com 50% de insulina lispro protamina de ao prolongada (at 24 horas) + 50% de insulina lispro de liberao imediata e de curta durao (4-5 horas), para controle da glicemia ps-prandial e interprandial.

NovoMix 70/30

insulina lispro protamina (75%) + insulina lispro (25%)

Humalog Mix 25

insulina lispro protamina (50%) + insulina lispro (50%)

Humalog Mix 50

Importante: Esta tabela apresenta apenas uma relao parcial das denominaes comerciais dos diversos frmacos e no se constitui em recomendao especca para nenhuma marca comercial.

19

MDULO 5 ORIENTAO TERAPUTICA PARA INSULINIZAO NO DIABETES TIPO 2

Quando a combinao de drogas orais com ou sem agonistas do receptor do GLP1 no for ecaz em atingir as metas individualizadas, ou em situaes com sintomas importantes de aumento da glicemia associados a perda de peso ou na presena de intercorrncias mdicas deve-se iniciar o tratamento com insulina, e realizando-se a titulao progressiva das doses com base na evoluo dos resultados de glicemia capilar e A1C.2,7,8 A insulinoterapia no DM2 deve ser intensicada de forma progressiva e adequada, para facilitar a adeso e evitar reaes hipoglicmicas que podem ser uma barreira para alcanar o bom controle metablico. Na verdade, a insulinoterapia pode ser necessria a qualquer tempo durante a evoluo natural do DM2, sempre que se constatar um descontrole glicmico acentuado com o tratamento em vigor. Algumas condies clnicas j requerem o tratamento insulnico desde o diagnstico, como mostra a gura5.

Figura 5 Esquema didtico. A insulinizao pode ser necessria a qualquer momento durante a evoluo do DM2. Algumas condies clnicas exigem insulinoterapia imediata
emagrecimento rpido e inexplicado. hiperglicemia grave + cetonemia/cetonria. doena renal ou heptica. gravidez. infeco. cirurgia. ps-IAM ou AVC.

INEFICCIA DA TERAPIA NO FARMACOLGICA

1 Agente oral

2 Agentes orais

3 Agentes orais

UTILIZAO DA INSULINOTERAPIA OPORTUNA

Elaborado pelos autores.

Etapas no processo de insulinizao no DM2 De uma forma didtica, o processo de insulinizao pode ser resumido na seguinte sequncia de etapas:
20

Tabela 10 RESUMO DE ETAPAS E OPES PARA TRATAMENTO INSULNICO NO DM2

Efeitos da insulina

insulina humana NPH variaes glicmicas ps-prandiais

ETAPA 1 Dose nica de insulina humana NPH ou de anlogos de insulina de longa durao (glargina ou detemir) ao deitar, associada a agentes orais. A dose noturna de insulina visa reduzir a produo heptica de glicose e, assim, melhorar a glicemia, principalmente a de jejum.

Caf da manh

Almoo

Jantar

Deitar

Caf da manh

Efeitos da insulina

apidra, lispro, asparte ou regular insulina humana NPH variaes glicmicas ps-prandiais

ETAPA 2 Caso persista a hiperglicemia ps-prandial, utiliza-se o esquema basal-plus que consiste numa aplicao de insulina de durao longa ou intermediria, associada a uma dose de insulina regular ou anlogo de curta durao na principal refeio do dia. O uso de pr-misturas pode ser considerado.

Caf da manh

Almoo

Jantar

Deitar

Caf da manh

apidra, lispro, asparte ou regular insulina humana NPH

ETAPA 3 Quando a hiperglicemia ps-prandial ocorre aps mais de uma refeio, o esquema basal plus deve ser ampliado para incluir uma segunda dose de insulina ou anlogo de curta durao.

Efeitos da insulina

variaes glicmicas ps-prandiais

Caf da manh

Almoo

Jantar

Deitar

Caf da manh

Efeitos da insulina

apidra, lispro, asparte ou regular insulina humana NPH variaes glicmicas ps-prandiais

ETAPA 4 No havendo resposta adequada para os esquemas acima, recomenda-se a insulinizao plena, com duas doses de insulina humana NPH, associadas a trs doses de insulina rpida ou de anlogo de curta durao.14,15

Caf da manh Almoo

Jantar

Deitar

Caf da manh

sulina

insulina humana NPH variaes glicmicas ps-prandiais

OPO 1 Um esquema opcional que tem proporcionado bons

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ps-prandiais

No havendo resposta adequada para os esquemas acima, recomenda-se a insulinizao plena, com duas doses de insulina humana NPH, associadas a trs doses de insulina rpida ou de anlogo de curta durao.14,15

Efeitos da insulin
Caf da manh Almoo

Jantar

Deitar

Caf da manh

Efeitos da insulina

insulina humana NPH variaes glicmicas ps-prandiais

OPO 1 Um esquema opcional que tem proporcionado bons resultados em muitos casos compem-se de trs doses de insulina humana NPH com o objetivo de oferecer uma cobertura mais uniforme de insulina basal durante as 24 horas do dia.16,17

Caf da manh

Almoo

Jantar

Deitar

Caf da manh

Caf da manh Almoo

Efeitos da insulina

apidra, lispro, asparte ou regular insulina glargina (1x) ou insulina determir (1x ou 2x) variaes glicmicas ps-prandiais

OPO 2 O uso de anlogos de insulina de longa durao como a glargina em dose nica diria ou a detemir em uma ou duas doses dirias podem proporcionar nveis adequados de insulina basal durante as 24 horas do dia. A cobertura prandial pode ser proporcionada por doses de insulina ou anlogos de curta durao.

Jantar

Deitar

Caf da manh

Resumo didtico elaborado pelos Editores Ainda, como opo para a insulinoterapia basal-bolus no diabetes tipo 2, h a classe das chamadas insulinas em pr-misturas. Estas formulaes estariam especialmente indicadas para estes pacientes, que apresentam hbitos de vida mais regulares, menores utuaes da glicemia, e frequentemente diculdade para realizar duas aplicaes, sem mencionar as misturas na prpria seringa. O anlogo de insulina lispro quando na sua forma cristalizada com protamina resulta em uma formulao de ao prolongada denominada de Neutral Lispro Protamine (NPL). Esse composto, quando misturado com a lispro no cristalizada em propores de 25% lispro e 75% NPL, resulta na Humalog Mix 25. De sntese semelhante, mas em proporo diferente temos tambm a Humalog Mix 50. Outro anlogo de insulina humana disponvel a associao de 30% de asparte solvel com 70% de asparte ligada protamina, conhecido comercialmente como NovoMix 30. Esses anlogos so indicados para 2 aplicaes dirias, antes do caf da manh e do jantar. Em algumas situaes pode ser necessrio adicionar uma terceira dose antes do almoo. De uma maneira geral, esta estratgia mais conveniente, embora menos exvel, e tem mostrado haver uma reduo maior na A1C do que o uso de anlogos basais isolados ou associados com insulinas ultrarrpidas uma ou mais vezes antes das refeies, s custas de um modesto aumento de peso e mais hipoglicemias no graves.
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Em resumo, importante enfatizar que a melhor estratgia de reposio de insulina no diabetes tipo 2 est embasada na experincia do clnico ou do especialista, no estgio evolutivo da reserva funcional das clulas e na adeso do paciente s orientaes educacionais. O manejo da insulinoterapia, basal, pr-misturas, basal-plus ou basal-bolus deve sempre estar subordinado anlise de resultados de automonitorizao diria, para proporcionar bom controle metablico e reduo do risco de complicaes micro e macrovasculares. Uma representao grca dos pers de ao das insulinas e anlogos de curta e de longa durao, assim como uma tabela detalhada com seus respectivos tempos de ao encontram-se na gura 3 e na tabela 8 do Mdulo 4.

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MDULO 6 NOVOS FRMACOS COM LANAMENTO NO BRASIL PREVISTO AT DEZEMBRO/2014

A evoluo das opes teraputicas em diabetes bastante rpida, com um volume razovel de novos lanamentos a cada ano. Assim, qualquer posicionamento ocial que trate de algoritmo para tratamento do diabetes tem que ser revisto pelo menos a cada ano. Ressalte-se que, neste mdulo, no vamos abordar todos os frmacos previstos para lanamento de muito longo prazo. Vamos nos concentrar apenas nos lanamentos previstos para at dezembro de 2014, segundo informaes dos fabricantes. (Tabela 11) Tabela 11 - NOVOS FRMACOS J REGISTRADOS NO BRASIL E COM LANAMENTO PREVISTO AT DEZEMBRO DE 2014
DENOMINAO QUMICA alogliptina dapagliozina degludeca linagliptina + metformina lixisenatida MARCA COMERCIAL CLASSE TERAPUTICA

Nesina (Takeda) Forxiga (AstraZeneca) Tresiba (Novo Nordisk)

Inibidor do DPP-IV Inibidor da SGLT2 Anlogo de insulina de longa durao Inibidor do DPP-IV + sensibilizador da ao da insulina Agonista do receptor de GLP-1

Trayenta Duo (Boehringer / Lilly) Lyxumia (Sano)

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REFERNCIAS BIBLIOGRFICAS

Endocrinologists Comprehensive Diabetes 1. Nolan, JJ. Consensus Guidelines, Algorithms and Care of the Individual Patient With Type 2 Diabetes. Diabetologia. 2010; 53:1247-1249. 8. Sociedade Brasileira de Diabetes. Diretrizes da 2. Inzucchi SE, Bergenstal RM, Buse JB et al. Management of Hyperglycemia in Type 2 Diabetes: A Patient-Centered Approach. Position Statement of the American Diabetes Association (ADA) and the European Association for the Study of Diabetes (EASD). Diabetes Care. 2012;35(6):1364-1379. 3. American Diabetes Association. Standards of Medical Care in Diabetes - 2014. Diabetes Care. 2014;37(Suppl 1):S14-S80. 4. Tuomilehto J et al. for the Finnish Diabetes Prevention Program. Prevention of type 2diabetes mellitusby changes in life style among subjects with impaired glucose tolerance. N Engl J Med. 2001;344:1343-50. 5. The Look AHEAD Research Group. Cardiovascular Effects of Intensive Lifestyle Intervention in Type 2 Diabetes. N Engl J Med. 2013; 369:145-154. 6. DeFronzo RA et al. Pioglitazone for diabetes prevention in impaired glucose tolerance. N Engl J Med. 2011;364(12):1104-15. 7. Garber AJ, Abrahamson MJ, Barzilay JI et al. American Association of Clinical 11. K. Esposito, P. Chiodini, G. Bellastella, M. I. Maiorino and D. Giugliano. Proportion of patients at HbA1c target <7% with eight classes of antidiabetic drugs in type 2 diabetes: systematic review of 218 randomized controlled trials with 78 945 patients. Diabetes, Obesity and Metabolism 2012;14(3):228233 12. The ADVANCE Collaborative Group. Intensive Blood Glucose Control and Vascular Outcomes 10. Gross, JL et al. Effect of Antihyperglycemic Agents Added to metformin and a Sulfonylurea on Glycemic Control and Weight Gain in Type 2 Diabetes: A Network Meta-analysis. Ann Intern Med. 2011;154:672-679. 9. Pimazoni-Netto A, Rodbard D and Maria Teresa Zanella. Rapid Improvement of Glycemic Control in Type 2 Diabetes Using Weekly Intensive Multifactorial Interventions: Structured Glucose Monitoring, Patient Education, and Adjustment of Therapy - A Randomized Controlled Trial. Diabetes Technol Ther. 2011 Oct;13(10):997-1004. doi: 10.1089/ dia.2011.0054. Sociedade Brasileira de Diabetes 2013 2014. Sao Paulo AC Farmacutica, 2014. Management Algorithm 2013 Consensus Statement. Endocr Pract. 2013;19(Suppl 2).

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diabetes: Indications and modalities. Diabetes Metab. 2006;32:7-13. 16. Fowler GC, Vasudevan DA. Type 2 diabetes mellitus: Managing hemoglobin A1c and beyond. Southern Medical Journal. 2010;103:911-916. 17. Karter AJ, Subramanian U, Saha C, Crosson JC, Parker MM, Swain BE, et al. Barriers to insulin initiation. Diabetes Care. 2010;33:733-735.

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Copyright. 2014 - Direitos exclusivos da Sociedade Brasileira de Diabetes. www.diabetes.org.br

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