1

realizadas, destacam-se as que compararam os programas de

rastreio j existentes em um dado pas (como, por exemplo,
o mtodo Papanicolaou) com a vacina contra HPV combi-
nada prtica de rastreio j utilizada. A maioria dos estudos
da reviso sistemtica, avaliada neste boletim, apontou que a
vacina contra HPV, quando combinada aos mtodos de ras-
treio tradicionais, custo-efetiva. Com relao ao impacto
oramentrio, segundo as estimativas adotadas neste bole-
tim, dever haver substancial incremento no oramento do
PNI/MS, caso seja introduzida a vacinao contra o HPV
no sistema de sade, pois ela comprometeria mais de 25%
do oramento atual desse programa.
importante ressaltar que a vacinao no substitui a
realizao do rastreamento dentro dos prazos preconizados.
Ao contrrio, mesmo em pases que j incorporaram a va-
cina contra HPV, a recomendao que todas as mulheres
vacinadas devem continuar realizando o rastreamento de
Papanicolaou, com a mesma periodicidade e faixa etria
preconizadas anteriormente nos protocolos de rastreamento
destes pases.
Abstract
Cervical cancer, although preventable and curable is still
responsible for a large number of deaths among women,
especially in developing countries.
The Human Papillomavirus (HPV) is a necessary factor,
even if not suffcient, for the development of cervical cancer.
There are over 100 types of HPV, although few cause cancer.
HPV transmission occurs through sexual contact, and is
a very common infection among the population. In most
cases the infection spontaneously heals; the persistence of
infection and progression to cancer are rare.
Papanicolaou test can easily detect the cell changes that
can trigger cancer, so its important to keep the frequency
of screening. When these changes are identifed and treated,
the disease can be prevented in virtually 100% of cases.
BRATS
17
Ano VI n 17 | Dezembro de 2011
Boletim Brasileiro de Avaliao de Tecnologias em Sade
Resumo
O cncer de colo de tero ou cncer cervical, embora
passvel de preveno e cura, ainda responsvel por um
grande nmero de mortes entre mulheres, especialmente em
pases em desenvolvimento.
O Papilomavrus Humano (HPV) fator necessrio, ainda
que no sufciente, para o desenvolvimento do cncer de
colo do tero. Existem mais de 100 tipos de HPV, embora
poucos sejam oncognicos.
A transmisso do HPV se d pela via sexual, sendo essa
infeco muito frequente na populao. Na maior parte
dos casos, a infeco cura-se espontaneamente, ou seja, a
persistncia da infeco e a evoluo para o cncer so raras.
As alteraes das clulas que podem desencadear o cncer
so descobertas facilmente no exame preventivo (Papani-
colaou), por isso importante a sua realizao peridica.
Quando essas alteraes so identifcadas e tratadas, pos-
svel prevenir a doena em praticamente 100% dos casos.
Outra estratgia de preveno a vacinao contra HPV.
Duas vacinas esto, atualmente, registradas no Brasil, ambas
prevenindo contra a infeco pelos dois subtipos oncog-
nicos mais prevalentes no Brasil e no mundo, os tipos 16
e 18. H evidncias de que ambas so seguras e efcazes
na preveno da infeco pelos subtipos includos em suas
formulaes, entretanto, esta efccia reduzida quando
a mulher j teve contato com o vrus. Por conta disso, a
populao alvo dos programas de vacinao deve incluir,
preferencialmente, meninas de 9 a 12 anos, o que representa
um desafo, tendo em vista que a adeso a esquemas vacinais
voltados a esse pblico tem se mostrado abaixo do ideal.
Vrios estudos de avaliao econmica sobre a utilizao
da vacina contra HPV foram feitos nos ltimos anos, tanto
em pases desenvolvidos como em desenvolvimento, com o
intuito de demonstrar a relao custo-efetividade de sua in-
troduo nos sistemas de sade. Das avaliaes econmicas
ISSN 1983-7003
CNCER DE COLO DE TERO: A VACINA PARA PREVENO DO HPV E O
DESAFIO PARA A MELHORIA DA QUALIDADE DO RASTREAMENTO NO BRASIL
BRATS
Boletim Brasileiro de Avaliao de
Tecnologias em Sade
2
An alternative prevention strategy is vaccination against
HPV. Two vaccines are currently registered in Brazil, both
of which prevent infection by the two most oncogenic sub-
types prevalent in Brazil and abroad, types 16 and 18. There
is evidence that both are safe and effective in preventing in-
fection by subtypes included in their formulations, however,
this effciency is reduced when the woman has had previous
contact with the virus. Because of this, the target population
for immunization programs should include, preferably, girls
between 9 to 12 years, which represents a challenge, given
that adherence to vaccination schedules at this age has pro-
ved less than ideal.
Several economic evaluation studies on the use of HPV
vaccine have been made in recent years, both in developed
and developing countries, in order to demonstrate the cost-
effectiveness of its introduction in health systems. Among the
economic evaluations carried out, the ones that compare the
existing screening programs in a given country (such as the
Papanicolaou method) with the HPV vaccine combined with
the practice of screening already used stand out. Most studies
of the systematic review evaluated in this report pointed out
that the HPV vaccine, when combined with traditional scree-
ning methods, is cost-effective. Regarding the budget impact,
according to estimates adopted in this report, there should be
substantial increase in the budget for NIP (National Immuni-
zation Program), should it be introduced vaccination against
HPV in the health system because it would jeopardize more
than 25% of the current budget for this program.
It is important to emphasize that vaccination does not
replace the implementation of screening within the recom-
mended interval. On the contrary, even in countries that have
incorporated the HPV vaccine, the recommendation is that
all vaccinated women should continue undergo the Papanico-
laou test, with the same frequency and age recommended by
screening protocols previously approved in these countries.
Situao Clnica
A infeco pelo Papilomavrus humano (HPV) reconhe-
cidamente fator necessrio, ainda que no sufciente, para o
desenvolvimento do cncer de colo uterino, sendo um rele-
vante problema de sade pblica, particularmente nas regies
mais pobres do mundo
1
.
A transmisso do HPV se d por via sexual, ocupando
o primeiro lugar no ranking das doenas virais sexualmente
transmissveis. Aproximadamente 75% dos indivduos que
iniciam a vida sexual tornam-se infectados em algum mo-
mento da vida
2
.
O HPV um vrus no envelopado da famlia Papilomaviri-
dae capaz de provocar leses de pele ou mucosa. Apresenta-se
com mais de 100 gentipos, com diferentes potenciais pato-
gnicos e stios de infeco, porm, nem todos iro causar
cncer de colo do tero. Aproximadamente 15 deles so
chamados de alto risco, pois esto associados a neoplasias
malignas dos tratos genital e no genital, enquanto outros so
considerados de baixo risco para a neoplasia e esto relacio-
nados a verrugas genitais e cutneas
3, 4
.
Estima-se que os tipos virais 16 e 18 sejam responsveis
por aproximadamente 70% dos casos de cncer de colo do
tero, enquanto os tipos 6 e 11 estariam associados a at 90%
das leses anogenitais
5
.
A maioria das infeces por HPV assintomtica e
auto-resolutiva, ou seja, pelo menos 80% delas regridem
espontaneamente, sem evoluir para infeco persistente,
com potencial para evoluir para o cncer
6
. Com a infeco
persistente por HPV, e caso no ocorra regresso em fases
posteriores, observa-se, nos casos que evoluem para cncer
de colo uterino um prolongado intervalo de tempo, de 10
anos ou mais.
O diagnstico clnico da infeco, por sua vez, difcil,
pois a maioria das mulheres infectadas manifestam a infeco
de forma latente ou sub-clnica, no havendo tratamento e
favorecendo a livre transmisso do vrus
7
.

A infeco persistente pode levar a leses cervicais que se
constituem em estgios pr-malignos, as neoplasias intrae-
piteliais cervicais (NIC) de estgio I, II ou III, classifcadas
de acordo com a proporo afetada do crvix. A leso pre- . A leso pre- A leso pre-
cursora que se origina do epitlio colunar denominada de
adenocarcinoma in situ (AIS)
8
.
Estudo do tipo observacional
9
, que analisou a durao
mdia das neoplasias intraepiteliais cervicais, observou que
a durao mdia entre o diagnstico da infeco por HPV
e o surgimento de NIC I e NIC II foi de aproximadamente
5 anos. A leso com maior durao mdia foi a NIC III,
estimada em 10,3 anos (4,2 como displasia grave e 6,1 como
carcinoma in situ).
Epidemiologia
A prevalncia de infeco por HPV, em meta-anlise publi-
cada recentemente, que incluiu dados de mais de 1 milho de
mulheres em 59 pases, foi estimada apresentando variao
de 1,6% a 41,9% (mdia mundial = 11,7%), sendo maior na
frica e na Amrica Latina quando comparada Europa,
Amrica do Norte e sia
2
.
O risco de desenvolvimento de leses malignas no colo do
tero varia conforme o gentipo do HPV. Mulheres infecta-
das com os subtipos 18, 31 ou 33 possuem um risco 50 vezes
BRATS
Boletim Brasileiro de Avaliao de
Tecnologias em Sade
3
maior de desenvolverem leses malignas, enquanto que nos
casos de infeco pelo subtipo 16, este risco ser aumentado
em mais de 100 vezes
13
.
Os tipos de HPV causadores de cncer variam de um pas
para o outro, contudo, em mais de 70% dos casos, os tipos
responsveis so o HPV 16 e o 18
14
. Em meta-anlise que
avaliou os tipos de HPV envolvidos no cncer cervical inva-
sivo, o HPV 16 foi o tipo mais freqente entre as mulheres
de todos os continentes
15
.
Reviso sistemtica recente para os pases da America La-
tina e Caribe
16
estimou para o Brasil prevalncia do HPV 16
e 18 em mulheres com cncer de colo do tero de, respecti-
vamente, 53,2% e 15,8%, semelhante mdia global (53,2%
e 13,2%, respectivamente). O cncer de colo do tero o
terceiro tipo de cncer mais comum entre as mulheres no
mundo, e o segundo no Brasil, atrs apenas do cncer de
mama. Sabe-se que no mundo aproximadamente 275 mil
mulheres foram a bito em 2008 por causa deste cncer
10
.
Os pases em desenvolvimento apresentam incidncia
duas vezes maior e sobrevida mdia em cinco anos menor
(em decorrncia do diagnstico tardio) em comparao aos
pases desenvolvidos
10
.
No Brasil, para o ano de 2012, o Instituto Nacional
do Cncer/INCA estimou a ocorrncia de 17.540 casos
novos de cncer de colo do tero, com risco estimado de
17 casos a cada 100 mil mulheres. So observadas impor-
tantes variaes regionais na incidncia, para as capitais
os dados encontrados so: Regio Norte - 37,13/100.000;
Regio Nordeste - 20,63/100.000; Regio Centro-Oeste -
34,28/100.000; Regio Sudeste - 18,22/100.000; Regio Sul
-16,26/100.000
10
.
Desconsiderando os tumores de pele no melanoma, o
cncer de colo do tero o mais incidente na regio Norte
do Brasil na populao feminina. Nas regies Centro-Oeste
e Nordeste ocupa a segunda posio, na regio Sudeste a
terceira e, na regio Sul, a quarta posio
10
.
O coefciente de mortalidade em 2008 no Brasil para todas
as mulheres, com correo para o sub-registro, foi estimado
em torno de 10,0/100.000, com importante variao por re-
gio, e no mundo entre 30,0/100.000 (frica) e 6,0/100.000
(Amrica do Norte)
4, 11, 12
. Outro dado importante a ser res-
saltado a tendncia de reduo da mortalidade no Brasil,
principalmente nas capitais. Isto provavelmente se deve ao
aumento da cobertura do programa de rastreamento.
O cncer de colo de tero tem como causa necessria
a infeco prvia pelo HPV, entretanto, outros fatores
mostraram-se associados ao seu desenvolvimento. Estudos
epidemiolgicos populacionais apontaram diversos fatores
associados estatisticamente presena de leses pr-cance-
rosas e desenvolvimento do cncer de colo de tero: incio
precoce da atividade sexual, promiscuidade do parceiro,
sexo anal, mltiplos parceiros
17, 18, 19, 20
, imunossupresso,
multiparidade, precocidade da idade materna no primeiro
parto, fumo, uso a longo prazo de contraceptivos hormo-
nais, co-infeco por Chlamydia trachomatis ou vrus Herpes
simplex e fatores relacionados dieta
17, 19, 20, 21, 22
.
Nos pases em desenvolvimento, a alta incidncia do cn-
cer cervical est tambm associada ao acesso inadequado
das mulheres a programas de preveno e rastreamento
14
,
e qualidade do seguimento. Em pases desenvolvidos, a
implantao de programas efetivos de controle do cncer de
colo uterino, com rastreamento pelo teste Papanicolaou, di-
minuiu em aproximadamente 70% a incidncia de cncer de
colo do tero nas ltimas dcadas
16
. Entretanto, em pases
cujos programas de preveno no foram implantados de
forma adequada e sustentvel, como pases da frica, sia,
Amrica Latina e Caribe, as elevadas taxas de incidncia de
cncer cervical persistiram
16
.
Tecnologias
Vacina contra papilomavrus humano (HPV)
Duas vacinas para preveno de infeco pelo HPV esto
registradas no Brasil. A vacina tetravalente, que teve seu
registro publicado em 2006 que est indicada para mulheres
de 9 a 26 anos e previne contra HPV tipos 6, 11, 16 e 18.
A vacina bivalente teve seu registro publicado em 2008 e
est indicada para mulheres de 10 a 25 anos de idade para a
preveno contra dois tipos de HPV, 16 e 18.
As vacinas contra HPV so preparadas a partir de part-
culas virais semelhantes ao vrus ou VLP (do ingls viral-like
particle), produzidas por tecnologia recombinante, oriundas
da protena L1 do capsdeo viral dos subtipos de HPV, alta-
mente purifcadas e capazes de gerar resposta imunolgica.
Como as VLP no contm DNA (cido desoxirribonuclico)
viral, no so capazes de infectar clulas, se reproduzirem ou
causarem doenas
3, 23
.
O esquema bsico de vacinao de ambas as vacinas
consiste em trs doses. Cada dose contm 0,5mL e ad-
ministrada pela via intramuscular. A segunda dose deve ser
administrada 1-2 meses aps a primeira, e a terceira dose, 6
meses aps a primeira
23
.
Papanicolaou
Os programas de rastreamento (screening) do cncer de
colo do tero so considerados medidas de preveno
BRATS
Boletim Brasileiro de Avaliao de
Tecnologias em Sade
4
secundria e tm por objetivo a identifcao precoce das
infeces pelo HPV e de leses pr-cancerosas, as NICs,
permitindo o seu tratamento.
O Papanicolaou o exame citopatolgico de material
coletado no colo do tero e adotado como referncia para
rastreamento pelos programas de controle de cncer de colo
de tero no Brasil
24
. Existem outras tecnologias de rastrea-
mento, que permitem a identifcao da presena do HPV
ou de leses, que tm sido adotadas em programas de outros
pases, tais como citologia em base lquida e captura hbrida.
A coleta do material para o teste Papanicolaou realizada
por mdico ou profssional de sade treinado, em ambiente
ambulatorial. Durante o exame vaginal, antes do exame de to-
que, o espculo vaginal introduzido na vagina para que o colo
do tero seja facilmente visualizado. Com uma esptula e/ou
uma escova especial, o mdico coleta algumas clulas do colo
do tero e da vagina e as coloca numa lmina de vidro. Aps
a coleta, a fxao deste material na lmina deve ser imediata.
Esta lmina com as clulas examinada em um microscpio
para que sejam identifcadas leses precursoras
24
.
No Brasil, o intervalo preconizado entre os exames de
trs anos, aps dois exames negativos, com intervalo anual.
O incio da coleta deve ser aos 25 anos de idade, para as
mulheres que j iniciaram a atividade sexual, e deve seguir at
os 64 anos, sendo interrompidos quando, aps essa idade, as
mulheres tiverem pelo menos dois exames negativos con-
secutivos nos ltimos cinco anos. Em mulheres com mais
de 64 anos e que nunca realizaram o exame citopatolgico,
deve-se realizar dois exames com intervalo de um a trs
anos. Se ambos forem negativos, essas mulheres podem ser
dispensadas de exames adicionais
8
.
No caso de mulheres histerectomizadas, o exame deve ser
procedido regularmente no caso da existncia do colo. Nas
pacientes grvidas, a coleta no contra-indicada, mas deve
ser realizada de maneira cuidadosa podendo seguir-se de um
pequeno sangramento
24, 25
.
Quando o diagnstico no possvel o exame deve ser
repetido. Uma amostra ser considerada insatisfatria
quando houver: ausncia de identifcao na lmina ou na
requisio; lmina quebrada ou com material mal fxado;
clulas escamosas bem preservadas cobrindo menos de
10% de superfcie da lmina; obscurecimento por sangue,
infamao, reas espessas, m fxao, dessecamento etc.,
que impeam a interpretao de mais de 75% das clulas
epiteliais
24, 25
. Uma amostra ser considerada satisfatria,
mas limitada quando houver: falta de informaes clnicas
pertinentes; ausncia ou escassez de clulas endocervicais
ou metaplsicas representativas da juno escamo-colunar
(JEC) ou da zona de transformao; esfregao purulento,
obscurecido por sangue, reas espessas, dessecamento etc.,
que impeam a interpretao de aproximadamente 50 a 70%
das clulas epiteliais
24, 25
.
O exame citopatolgico no diagnostica a infeco pelo
HPV e nem o seu tipo, mas existem alteraes celulares que
sugerem a presena deste vrus. Neste caso, recomenda-se
a repetio do exame citopatolgico (Papanicolaou) aps 6
meses
24
.
Cobertura do Exame Papanicolaou no Brasil
A cobertura do exame Papanicolaou na populao feminina
brasileira tem sido estudada em inquritos populacionais em
sade, como as PNAD (Pesquisa Nacional por Amostra de
Domiclios) do IBGE (Instituto Brasileiro de Geografa e Es-
tatstica), de 2003
27
e 2008
28
. Em 2003, 39,2 milhes de mulhe-
res de 25 anos ou mais de idade fzeram o exame Papanicolaou
no pas (79,0% da populao feminina de 25 anos ou mais).
Em 2008, esse nmero atingiu a cobertura de 49 milhes
de mulheres (84,6%). Para o grupo de mulheres de 25 a 59
anos, o percentual de realizao do exame cresceu de 82,6%
para 87,1% no perodo de 2003 para 2008. Para o conjunto
das mulheres com 25 anos ou mais, 87,6% fzeram o exame
Papanicolaou nos ltimos 3 anos anteriores pesquisa
28
.
Em relao aos fatores socioeconmicos, verifcou-se que
o percentual de mulheres que realizaram o exame era maior
naquelas com mais anos de estudo, variando no total de 65%
(sem instruo e menos de 1 ano de estudo) a 90,7 % (11 anos
ou mais de estudo). O percentual de mulheres que realizaram
o exame tambm maior na populao economicamente
ativa. Alm disso, o percentual de mulheres acima de 25 anos
que realizaram o exame foi maior dentre o grupo com maior
rendimento mensal domiciliar per capta, variando, entre os
sete nveis de renda adotados, de 77,0 % (sem rendimento a
do salrio mnimo) a 95,4 % (mais de 5 salrios mnimos).
Ainda, dentre as mulheres que fzeram exame preventivo
para cncer do colo do tero at 1 ano da data da entrevista,
aproximadamente 35,8 % tinham cobertura por plano de
sade, em comparao a 64,2% que no o tinham
28
.
Ao fnal da avaliao da PNAD 2008, detectou-se que
ainda persistem desigualdades em relao escolaridade e
regio que precisam ser superadas
29
.
Evidncias
A estratgia de busca utilizada e a seleo dos estudos
esto contidas na seo Metodologia.
De uma maneira geral, as revises sistemticas incluram
pequeno nmero de estudos, com curto perodo de segui-
mento. Alguns ensaios clnicos foram citados e avaliados por
BRATS
Boletim Brasileiro de Avaliao de
Tecnologias em Sade
5
todas as revises sistemticas, sendo que a maioria desses
ensaios foi fnanciada pela indstria farmacutica.
De acordo com a OMS
29
, as leses de alto grau (NIC II
e III) so escolhidas como desfecho de interesse (desfechos
substitutos) porque, alm de serem clinicamente relevantes
8
,
so os precursores imediatos do cncer cervical
29
e passveis
de serem avaliadas em mulheres jovens. Por esse motivo,
sero avaliadas neste documento. No sero considerados,
nessa anlise, o cncer cervical propriamente dito e outros
cnceres associados ao HPV. Ademais, a histria natural da
doena requer aproximadamente 10 anos para o aparecimen-
to do adenocarcinoma in situ
9
e os estudos sobre a efccia
da vacina ainda apresentam curto perodo de seguimento,
impossibilitando a anlise desse desfecho.
Tambm no sero descritos os desfechos: neoplasia intrae-
pitelial cervical de baixo grau (NIC I), porque possuem elevado
potencial de regresso (em 12 a 24 meses) e baixa correlao
direta com o carcinoma
8
; mortes relacionadas ao cncer cer-
vical; desfechos secundrios e intermedirios como: infeco
persistente, imunogenicidade e soroconverso.
Com relao durao da imunidade conferida
30
, ainda
necessrio um maior tempo de acompanhamento da popula-
o vacinada para o conhecimento da persistncia da proteo.
Segundo Rambout et. al. (2007)
31
, a proteo chega a 5,5 anos.
Resultados das evidncias selecionadas
O resumo das revises sistemticas descritas abaixo est
apresentado no Anexo I.
Lu B et. al. (2011)
32
Reviso sistemtica com meta-anlise de sete ensaios clni-
cos randomizados (Fase II e III) avaliou efccia e segurana
das vacinas mono, bi e tetravalente para a preveno de
infeco e de leses associadas ao HPV. Entre os desfechos
primrios estavam leses NIC II e III e entre os secundrios,
os eventos adversos. Todos foram avaliados por inteno de
tratar (do ingls, intention to treat - ITT) ou inteno de tratar
modifcada (embora tenha defnido quando usar a ITT mo-
difcada, o autor no mostrou como foi feita a anlise) e por
protocolo. A populao dos estudos contemplou mulheres,
com mdia de idade de 20 anos (15 a 44 anos), que tiveram,
ao longo da vida, no mximo seis parceiros sexuais. Aproxi-
madamente 90% delas no apresentaram anormalidades no
exame citopatolgico convencional (Papanicolaou). O tem-
po de seguimento dos estudos variou entre 26 e 60 meses.
Apesar dos autores da reviso declararem no haver confito
de interesses, todos os estudos includos foram fnanciados
por indstrias farmacuticas. Os autores avaliaram em con-
junto (no mesmo grfco de meta-anlise) a efccia das vaci-
nas. Os revisores consideraram alta a qualidade dos estudos,
que possuam sigilo na alocao, tamanho adequado para
as amostras, cegamento e perdas de seguimento. Contudo,
no foi encontrada avaliao do autor sobre o mtodo de
randomizao utilizado nos estudos.
Para NIC II+ associada ao HPV 16: foram selecionados
quatro estudos (todos de fase III, com um total de 28.639
participantes) sendo um deles com a vacina monovalente,
um estudo com a vacina tetravalente e dois com a vacina
bivalente. A anlise por ITT desses estudos encontrou risco
relativo de 0,47 (IC 95%: 0,36 a 0,61; 85/14.506 no grupo
da vacina versus 232/14.523 no grupo controle); entretanto,
houve heterogeneidade entre os estudos (I
2
= 87%). Os da-
dos sugerem efccia de 53% (1 risco relativo) indicando
benefcio estatstico do uso da vacina para leses associadas
ao HPV 16. Quando analisado por protocolo (trs estudos
includos, de fase III, com um total de 22.940 participantes,
sendo um com a vacina tetravalente, um com a monovalente
e um com a bivalente), encontrou-se um risco relativo de
0,04 (IC 95% 0,01 a 0,11; 3/11.617 no grupo vacina versus
93/11.323 no grupo controle). H homogeneidade por essa
anlise (I
2
=0). Os dados sugerem efccia de 96% no grupo
vacinado (1 risco relativo).
Para NIC II+ associada ao HPV 18: foram selecionados
trs estudos (todos de fase III, com um total de 28.053 parti-
cipantes), sendo dois deles com a vacina bivalente e um com
a tetravalente. A anlise por ITT desses estudos encontrou
risco relativo de 0,16 (IC 95%: 0,08 a 0,34; 8/14.023 vacina
versus 53/14.030 controle). Os estudos foram relativamente
homogneos (I
2
= 9%). Os dados sugerem 84% de proteo
contra o HPV 18. Quando analisado por protocolo (dois
estudos de fase III, sendo um com a vacina tetravalente
e um com a bivalente, totalizando 23.565 participantes),
encontrou-se um risco relativo de 0,10 (IC 95% 0,03 a
0,38; 2/11.849 no grupo vacina versus 26/11.716 no grupo
controle). H homogeneidade por essa anlise (I
2
=0). Os
dados sugerem efccia de 90% para esse subtipo no grupo
vacinado (1 risco relativo).
Para NIC II+ associada a outros tipos oncognicos
no presentes nas vacinas (HPV 31, 33, 45, 52, 58): Para
a anlise por inteno de tratar foram selecionados trs es-
tudos (todos de fase III, com um total de 34.476 participan-
tes), sendo dois deles com a vacina tetravalente e um com a
bivalente. Essa anlise encontrou risco relativo de 0,79 (IC
95% 0,67 a 0,92; 267/17.213 grupo vacina versus 341/17.263
grupo controle). Encontrou-se heterogeneidade signifcativa
entre os estudos (I
2
= 74%). J a anlise por protocolo (foram
includos os mesmos trs estudos da anlise por ITT, com
um total de 25.011 participantes) encontrou risco relativo
de 0,58 (IC 95% 0,43 a 0,77; 74/12.478 no grupo vacina
versus 130/12.533 no grupo controle), sugerindo proteo
BRATS
Boletim Brasileiro de Avaliao de
Tecnologias em Sade
6
cruzada de, aproximadamente, 42% para estes outros tipos
oncognicos. Os dados foram relativamente homogneos
(I
2
= 36%).
Eventos adversos associados s vacinas: no geral,
foi detectada, em todos os ensaios clnicos (sete estudos,
sendo um de fase II e o restante de fase III, totalizando
43.856 participantes), a incidncia de eventos adversos. O
mais comum foi dor no local da aplicao (83%93,4% no
grupo da vacina versus 75,4%87,2% no grupo controle),
sem se observarem diferenas estatisticamente signifcativas.
Dor de cabea e fadiga foram reaes adversas sistmicas
mais comuns, ocorrendo em 50 60% dos pacientes. Com
relao aos eventos adversos graves, no houve diferenas
estatisticamente signifcativas na incidncia entre os grupos.
Heterogeneidade: o autor realizou anlise de sensibili-
dade a fm de identifcar as causas da heterogeneidade dos
desfechos relacionados s leses associadas ao HPV 16 (NIC
II+). Os estudos no diferiram quanto qualidade metodo-
lgica e por isso o autor no atribuiu os resultados heterog-
neos metodologia. Tambm foram avaliados: caracterstica
da populao (fatores de prognstico basais como idade,
prevalncia de HPV e nmero de parceiros sexuais durante a
vida), critrios de incluso e excluso, interveno, compara-
dores e desfechos escolhidos. O autor atribuiu peso maior
heterogeneidade em um dos estudos (FUTURE II efccia
da vacina tetravalente)
33
, o qual inclua grande nmero de
participantes j expostos aos subtipos da vacina do HPV.
Medeiros LR et. al. (2009)
34
Reviso sistemtica de seis ensaios clnicos randomizados,
duplo-cegos e placebo-controlados avaliou a efccia, segu-
rana e imunogenicidade da vacina monovalente, bivalente e
tetravalente. Os estudos foram multicntricos e conduzidos
em diferentes pases.
A seleo dos estudos e a avaliao da qualidade da evidn-
cia foram feitas segundo a classifcao Oxford - Centre for
Evidence-Based Medicine Level of Evidences Classifcation. Foram
includos estudos que apresentaram pelo menos nvel 1 nes-
sa classifcao. Observou-se nestes estudos a ocorrncia de
randomizao, cegamento, sigilo da alocao (apenas quatro
estudos apresentaram esse parmetro de maneira adequada)
e relatos de perdas de seguimento.
Os ensaios clnicos selecionados foram conduzidos com
mulheres entre 9 a 26 anos, com infeco prvia ou no por
qualquer tipo de HPV (portanto, foram includas mulheres
com anticorpos para o HPV e mulheres que foram DNA-
HPV positivas). O perodo de seguimento dos estudos
variou entre 12 e 48 meses.
Entre os desfechos primrios de efccia analisados
encontram-se a incidncia de leses detectveis citologica
e histologicamente (NIC II e III). Os desfechos secun-
drios foram segurana da vacina e imunogenicidade. A
avaliao dos resultados foi feita por ITT.
Foi feita anlise de sensibilidade para a comparao dos
desenhos, qualidade e heterogeneidade entre os estudos.
Quanto preveno de leses detectveis cito/
histologicamente: a reviso encontrou que a vacina
bivalente reduziu as taxas de leso de alto grau (NIC II ou
III: dois ECR, 2/9879 0,02% no grupo da vacina versus
26/9878 0,26% no grupo controle; OR 0,09 IC 95%
0,03 a 0,34), em um perodo de 14,8 a 44 meses. O autor
relata que no houve heterogeneidade (I
2
=0%).
A reviso analisou juntamente a vacina tetravalente e
monovalente e encontrou que as duas reduziram as taxas
de leso de alto grau (trs ECR, sendo que dois utiliza-
ram vacina tetravalente e um utilizou a monovalente;
173/10.003 1,73% grupo vacina versus 312/10.010
3,11% para grupo placebo; OR 0,54 IC 95% 0,30 a
0,98), de 36 a 48 meses. A reviso mostrou heterogenei-
dade e inconsistncia (I
2
= 81,3%) para esse desfecho com
essas vacinas, o que pode ter ocorrido devido ao pequeno
nmero de ECR includos na reviso, perodos de segui-
mento variveis e diferentes desfechos avaliados.
Quanto segurana das vacinas: a reviso encontrou
que eventos adversos no local da aplicao, como dor, ver-
melhido e inchao, foram signifcativamente maiores no
grupo que utilizou a vacina bivalente, quando comparados
ao grupo controle (dois ECR; 5925/9879 - 60% no
grupo da vacina versus 4334/9878 44% grupo placebo;
OR 1,74, IC 95% 1,27 a 2,40). Esses dados foram hetero-
gneos (I
2
= 70,7%). Porm, nos eventos adversos sist-
micos (artralgia, fadiga e febre), eventos adversos graves
ou morte, no foi encontrada diferena estatisticamente
signifcativa. Em relao vacina tetravalente, no foram
encontradas diferenas estatisticamente signifcativas na
incidncia de eventos adversos ou morte entre o grupo da
vacina e o grupo controle.
Heterogeneidade: foi feita anlise de sensibilidade para
a comparao dos desenhos, qualidade e heterogeneidade
entre os estudos. Como resultado, a anlise encontrou
que as diferenas nos desenhos/qualidade dos estudos e
entre os tipos de vacinas no afetaram os dados obtidos na
reviso sistemtica (para os quatro estudos com adequado
sigilo da alocao). Os fatores atribudos heterogeneida-
de foram a incidncia de diferentes tipos de HPV, o fato
de os estudos serem multicntricos e a conduo em di-
BRATS
Boletim Brasileiro de Avaliao de
Tecnologias em Sade
7
versos pases. Por isso, os resultados da meta-anlise devem
ser interpretados com cautela.
Rambout L et. al. (2007)
31
Reviso sistemtica com meta-anlise de seis ECR (Fase
II e III), placebo-controlados, avaliou efccia e segurana
das vacinas mono, bi e tetravalente para os desfechos clini-
camente associados histria natural de infeco por HPV
oncognicos (incidncia de infeco, infeco persistente e a
presena de leses cervicais de alto/baixo grau). Dentre os
desfechos, foram considerados para a presente anlise ape-
nas as leses cervicais de alto grau e a incidncia de reaes
adversas e morte, avaliados tanto por protocolo quanto por
inteno de tratar modifcada
Os estudos foram multicntricos e a maioria conduzida
em diferentes pases (cinco estudos). A seleo dos estudos
e a avaliao da qualidade da evidncia foi feita segundo a
escala de Jadad
35
; todos os estudos desta meta-anlise obti-
veram pontuao 5 na referida escala, alm de uma avaliao
separada do sigilo da alocao (avaliada como adequada em
quatro dos seis estudos).
A populao incluiu mulheres de 15 a 25 anos que tive-
ram, ao longo da vida, no mximo, seis parceiros sexuais.
Aproximadamente 90% no apresentaram anormalidades
no exame citopatolgico convencional (Papanicolaou). O
perodo mdio de seguimento dos estudos foi de seis meses,
e o maior seguimento em um deles encontrado foi de 47,7
meses. Todos os estudos includos na reviso foram fnan-
ciados por indstrias farmacuticas.
Leses cervicais de alto grau: cinco dos seis estudos pri-
mrios includos na reviso tinham por objetivo avaliar esse
desfecho. A anlise por protocolo encontrou OR de 0,14 (IC
95%: 0,09 a 0,21; 1/8301 no grupo da vacina versus 86/8268
no grupo controle) e a por inteno de tratar modifcada
encontrou OR de 0,52 (IC 95%: 0,43 a 0,63; 142/18096 no
grupo vacina e 277/18170 no grupo controle). Quando ava-
liados por ITT modifcada, os estudos foram heterogneos
(I
2
= 68,3%).
Eventos adversos e morte relacionados vacina: fo-
ram observados poucos eventos; os mais comuns estavam
relacionados ao stio de aplicao. Dor de cabea, fadiga e
mialgia foram as reaes sistmicas mais comuns, mas tam-
bm foram relatados distrbios gastrointestinais, prurido e
febre, em aproximadamente 15% das mulheres. Quanto aos
efeitos adversos graves (broncoespasmo, hipertenso, gas-
troenterite e difculdade de movimentao das articulaes)
ou mortes, no houve diferena na frequncia entre os gru-
pos controle e vacina. Nenhuma das mortes foi relacionada
ao seu uso.
A reviso relata que os dados por protocolo permitem
inferir que a vacinao de adolescentes que ainda no ini-
ciaram a vida sexual (no previamente expostas ao HPV)
pode ser uma boa estratgia nos programas de vacinao.
J os dados por ITT modifcada estimam populaes mais
heterogneas e com menor aderncia.
Segundo os autores, a vacina parece ser altamente efcaz
para quem recebeu todas as trs doses. Como limitaes,
destacam-se: a necessidade de estudos com longo perodo
de seguimento; a difculdade de preservao dos efeitos da
randomizao sobre a amostra, uma vez que menos da meta-
de dos participantes includos na randomizao inicial foram
avaliados durante todo o perodo de seguimento e mais de
35% foram excludos de algumas anlises; e o comprometi-
mento da validade externa, dada pela populao do estudo e
pela taxa de cobertura da vacina para apenas dois dos tipos
oncognicos. Assim, vieses podem ter sido introduzidos
na anlise por ITT modifcada levando heterogeneidade,
particularmente relacionada populao.
Conforme avaliao do CRD (Centre for Reviews and Dissemi-
nation), as concluses dos autores foram representativas das
evidncias disponveis a respeito da efccia na preveno de
infeces HPV tipo-especfcos das vacinas e leses cervi-
cais precursoras. O resultado satisfatrio para a populao
da reviso
36
.
Informaes econmicas
Estudos de Avaliao Econmica sobre a utilizao da
vacina contra HPV
Vrios estudos de avaliao econmica sobre a utilizao
da vacina contra HPV foram feitos nos ltimos anos, tanto
em pases desenvolvidos como em desenvolvimento, com o
intuito de demonstrar a relao custo-efetividade de sua in-
troduo nos sistemas de sade. Das avaliaes econmicas
realizadas, destacam-se as de forma completa, ou seja, que
compararam os programas de rastreamento j existentes em
um dado pas (como, por exemplo, o mtodo Papanicolaou)
com a vacina contra HPV combinada prtica de rastrea-
mento j utilizada.
Dos vrios estudos existentes, optou-se por apresentar
nessa publicao o estudo brasileiro intitulado Avaliaes
Econmicas do uso da vacina contra o Papilomavrus
Humano (HPV) em meninas adolescentes: uma reviso
sistemtica
3
. Esse estudo se destaca porque traz uma re-
cente reviso da literatura sobre o tema e, ainda, porque traz
subsdios para um estudo que avalie o custo-efetividade da
incorporao da vacina no Brasil.
BRATS
Boletim Brasileiro de Avaliao de
Tecnologias em Sade
8
Foram analisados 39 estudos nessa reviso sistemtica, in-
cluindo avaliaes econmicas de vrios pases como Taiwan,
Mxico, Canad, Chile, Blgica, Sua, Peru, Itlia, Islndia,
Frana, Dinamarca, Austrlia, frica do Sul, Estados Uni-
dos, Brasil, entre outros. Para o Brasil, foram includos dois
estudos realizados por pesquisadores estrangeiros. Na maio-
ria dos estudos selecionados (cerca de 95%), a populao
alvo para a introduo da vacina foi de meninas com idade
entre 9 e 12 anos e, em cerca de 88%, foram considerados
valores de efccia da vacina igual ou superiores a 90%. Com
relao durao da imunidade, houve a predominncia de
estudos que simularam a imunidade para a toda a vida (cerca
de 85% do total). O autor chama a ateno que essa varivel
importante porque infuencia tanto a efetividade da vacina
quanto os custos decorrentes dos possveis reforos vacinais.
Com relao a esses dados, na parte de Evidncias deste
Boletim, constatou-se que a faixa etria da populao alvo
para a introduo da vacina foi de mulheres entre 9 a 44
anos. Com relao efccia, observou-se que no estudo de
Lu B et. al. (2011)
32
a mesma chegou a 90%. No quesito imu-
nidade, notou-se que no existem dados sufcientes sobre a
sua durao. Ainda necessrio um maior tempo de acom-
panhamento da populao vacinada para o conhecimento da
persistncia da proteo.
importante salientar que o mtodo de rastreamento
mais presente nos estudos includos na reviso sistemtica
de avaliaes econmicas foi o teste de Papanicolaou, que
foi mencionado de forma isolada ou em associao a outros
mtodos em 37 dos 39 estudos selecionados. Outro ponto
relevante com relao s taxas de descontos de custos e
benefcios utilizadas nos estudos. O autor aponta que esse
parmetro extremamente importante porque os custos
relacionados implantao da vacina HPV esto presentes
nos primeiros anos de sua introduo ao passo que os seus
benefcios, como, por exemplo, a preveno de leses pr-
cancerosas e o prprio cncer do colo do tero, demoram
vrios anos para acontecer. Assim, a maioria dos estudos (35
no total) utilizou taxas de desconto entre 3 e 3,5%. Para os
dois estudos brasileiros, a taxa de desconto foi de 3%.
Com relao anlise de sensibilidade, foi testado um total
de 42 parmetros. O autor chama a ateno que, em funo
dos 10 parmetros mais testados, fca evidente a incerteza
que ainda permeia o tema. Segundo o autor, esses parme-
tros incluram 5 itens relacionados vacina, quais sejam: os
custos, a efccia, a durao da imunidade, a necessidade de
reforo e a cobertura do programa de vacinao.
Quanto aos resultados, a grande maioria dos estudos da
reviso sistemtica apontou que a vacina contra HPV, quan-
do combinada aos mtodos de rastreamento tradicionais,
custo-efetiva. Apenas dois estudos demonstraram, de forma
clara, que a vacinao no custo-efetiva: um foi realizado
tomando-se como base a realidade da Holanda; e o outro, a
realidade de Israel.
No que diz respeito aos estudos brasileiros includos
na reviso sistemtica, o autor cita um que avalia o Brasil
isoladamente
38
e outro que analisa o Brasil como parte de
um conjunto de pases da Amrica Latina
39
. Sobre os dados
encontrados pelo autor no estudo de Goldie et. al. (2007)
38
,
ele destaca: um estudo de custo-efetividade na perspectiva
da sociedade que considera os efeitos da imunidade herdada;
foi considerado o uso da vacina bivalente em meninas de 9
anos, em que se assumiu uma efccia de 100% e cobertura
vacinal de 70%; a estratgia de rastreamento examinada foi
a realizao de 3 testes de citologia convencional; a taxa de
desconto foi de 3% e foi considerado um custo por menina
vacinada de USD 25,00 (em valores do ano de 2000). A
concluso desse estudo de que a imunizao adicionada ao
rastreamento seria custo-efetiva.
Sobre o outro estudo brasileiro, Colantonio et. al. (2009)
39
,
o autor destaca: um estudo de custo-utilidade na perspectiva
do sistema de sade; considera a imunidade cruzada para os
outros subtipos virais cobertos pela vacina bivalente; o custo
por menina vacinada foi de USD 210,00 (em valores do ano
de 2006), no qual foram includos os custos do programa; a
estratgia foi o teste de Papanicolau realizado a cada 3 anos a
partir dos 18 anos de idade; cobertura de 50% e a taxa de des-
conto foi de 3%. A concluso desse estudo tambm de que
a imunizao adicionada ao rastreamento seria custo-efetiva.
Diante dos dados dos estudos que abordaram a realidade
brasileira, o autor refora as incertezas que persistem sobre
o uso da vacina HPV, como: o preo da vacina, a durao
da imunidade, a cobertura vacinal e a imunidade cruzada.
Segundo o autor, deve-se tambm questionar a taxa de
desconto utilizada nos estudos, uma vez que elas no so
exatamente as recomendadas para o Brasil.
Ademais, o autor pondera que, alm de se observar os
resultados positivos dos estudos de custo-efetividade da
vacina para o Brasil, necessrio verifcar a existncia de
disponibilidade de recursos, e uma ferramenta efcaz para
isso so os estudos de impacto oramentrio.
Impacto oramentrio
Outro tipo de estudo utilizado na tomada de deciso sobre
a incorporao de novas tecnologias a anlise de impacto
oramentrio, a qual fornece aos tomadores de deciso uma
estimativa de quanto seria o gasto caso se optasse por intro-
duzi-las no sistema de sade. Essa anlise distingue-se da de
custo-efetividade em pelo menos dois pontos fundamentais:
BRATS
Boletim Brasileiro de Avaliao de
Tecnologias em Sade
9
i) ela essencialmente de curto prazo, restringindo suas pre-
vises a perodos de um a cinco anos diferentemente dos
estudos de custo-efetividade, que geralmente extrapolam
custos e benefcios em sade a perodos longos, usualmente
para todo o tempo da vida; ii) ela faz uma estimativa prag-
mtica, assumindo que ao incorporar uma nova tecnologia
no sistema de sade mesmo esta apresentando benefcios
superiores quelas j incorporadas haveria um processo de
substituio gradual ao longo do tempo, o que, em princpio,
no ocorre em estudos de custo-efetividade.
Assim, para adicionar mais um elemento discusso acer-
ca da incorporao da vacina contra o HPV, optou-se por
estimar o eventual impacto oramentrio dessa tecnologia
no sistema pblico de sade. Para isso, foram utilizadas as
seguintes informaes:
Quadro1. Informaes utilizadas para estimar o impacto oramentrio
Perspectiva da anlise
O Sistema nico de Sade, por meio do Programa Nacional de Imunizaes
do Ministrio da Sade PNI/MS
Horizonte temporal
Optou-se por considerar um perodo de trs anos, perodo usualmente uti-
lizado em estudos dessa natureza.
Custo da vacina contra o HPV
Segundo informao disponvel na Lista de Preos da Cmara de Regulao
do Mercado de Medicamentso CMED, a vacina bivalente pode ser com-
ercializada em instituies pblicas ao preo mximo de R$ 286,00 a dose
40

e, a quadrivalente, ao preo mximo de R$ 373,88 a dose. No entanto, por
meio do fundo rotatrio da Organizao Pan-Americana da Sade (OPAS),
para alguns pases em desenvolvimento da Amrica, a vacina foi disponibi-
lizada pelo valor de 14 dlares a dose. Assim, assumiu-se esse valor nesta
estimativa de impacto oramentrio, que, em moeda nacional, estaria em
torno de R$ 25,00.
Nmero de doses necessrias
Segundo a melhor evidncia disponvel, so necessrias trs doses da vacina
para se obter uma eccia desejvel.
Nmero de benecirias na vacina contra HPV
Optou-se por considerar meninas de dez anos, as quais totalizam 1.712.070,
segundo Censo 2010 (IBGE)
41
.
Cobertura vacinal
Assumiu-se uma cobertura vacinal de 100%, pois mesmo sendo muito difcil
obter esses resultados experincias internacionais apontam a obteno de
cobertura em torno de 50-70%
42, 43, 44
o Programa Nacional de Imunizaes
do SUS deve estar preparado para atender a totalidade da populao alvo
(meninas de dez anos, no caso desta aplicao).
Custo da logstica para implantar um programa de
vacinao em mbito nacional
Estima-se que esse custo seja em torno de 28 milhes de reais. Esse valor
no inclui possveis investimentos na ampliao da rede de frios (necessria
para estocar as vacinas), material de cunho educativo (cartilhas e campanhas
nos meios de comunicao), entre outros. Ademais, a contrapartida dos
outros membros federados (estados, Distrito Federal e municpios) no foi
considerada neste clculo de impacto oramentrio, visto que a perspectiva
adotada do Programa Nacional de Imunizaes do Ministrio da Sade.
Eventual reduo de custo em outras reas da sade
Em curto prazo, no haveria reduo de custos em outras reas, visto que os
benefcios da vacina contra o HPV se daro em longo prazo casos de cncer
de colo do tero evitados, por exemplo.

BRATS
Boletim Brasileiro de Avaliao de
Tecnologias em Sade
10
Levando em considerao essas informaes, obtm-se
uma estimativa anual de impacto oramentrio de R$ 160
milhes, conforme quadro a seguir:

Quadro 2. Variveis e Valores considerados no impacto
oramentrio
Variveis Valores
Horizonte temporal 3 anos
Custo de cada dose da vacina
contra o HPV
R$ 25,00
Nmero de doses necessrias 3 doses
Nmero de benecirias da
vacina contra HPV
1.712.070 meninas
Cobertura vacinal 100%
Custo da logstica para implantar
um programa de vacinao em
mbito nacional
R$ 28 milhes
Impacto oramentrio R$ 160 milhes
Esse impacto oramentrio de R$ 160 milhes pode che-
gar a R$ 500 milhes ao longo de trs anos. Em 2011, o
oramento total autorizado para o Programa Nacional de
Imunizaes do Ministrio da Sade foi de aproximadamen-
te R$ 600 milhes para aquisio de 44 imunobiolgicos
(vacinas e soros). Dessa forma, dever haver substancial
incremento no oramento do PNI/MS, caso seja introdu-
zida a vacinao contra o HPV no sistema de sade, pois
ela comprometeria mais de 25% do oramento atual desse
programa.
Discusso e Consideraes Finais
O Programa de Rastreamento
Segundo as orientaes da Organizao Mundial de
Sade (OMS)
37,
um programa de rastreamento efetivo deve
alcanar o maior nmero possvel de mulheres e, para isto
recomenda que o programa seja integrado a rede de ateno
bsica. Deve contemplar tambm aspectos da garantia da
qualidade, como: ampla cobertura, coleta de esfregao cer-
vical realizada por profssionais habilitados e devidamente
treinados, anlise laboratorial centralizada para o controle
de qualidade, resultados disponibilizados prontamente e
integrao do citolgico aos processos diagnsticos e tera-
puticos adequados.
Quanto cobertura do rastreamento, observa-se que, no
Brasil, grande nmero de mulheres j fez o exame uma vez
na vida. Segundo Gakidou et. al. (2008)
28
, isso indica que essas
mulheres tiveram contato com um obstetra ou ginecologista
nos servios de sade, e que o sistema pode ter a capacidade
de prover um rastreamento efetivo para um grande nmero
de mulheres. No entanto, persistem diferenas regionais e
socioculturais importantes, como pelos inquritos PNAD
2003
27
e 2008
28
. Fatores como renda, escolaridade, local de
moradia, acesso ao servio de sade, dentre outros, infuen-
ciam a realizao ou no do exame, evidenciando a inequida-
de como uma lacuna importante na efetividade do programa
de rastreamento no Brasil.
Quanto ao mtodo utilizado para o rastreamento, existem
muitas discusses sobre qual a melhor tecnologia a ser uti-
lizada, entre elas: mtodos de inspeo visual (VIA), HPV
DNA e citologia em meio lquido. No entanto, importante
ressaltar que o rastreamento um conceito de sade pblica
relacionado a questes sociais, culturais, econmicas, de
estrutura dos servios de sade, e a introduco de novas
tecnologias, isoladamente, no garante o maior impacto
do programa como um todo
45
. Essas questes devem ser
levadas em considerao ao se discutir a incorporao ou
substituio de tecnologias para o rastreamento.
Tendo em vista a preocupao com a qualidade do pro-
grama de rastreamento, o Ministrio da Sade (Instituto
Nacional de Cncer/INCA) lanou recentemente uma
verso revisada e atualizada das Diretrizes Brasileiras para o
Rastreamento do Cncer de Colo do tero
8
, em que defne
o mtodo de rastreamento, a faixa etria indicada, a periodi-
cidade de realizao do exame citopatolgico e as condutas
clnicas frente aos seus resultados. Alm disso, a expanso
da ateno bsica constitui-se em fator importante para a
maior cobertura e sustentabilidade do programa de controle
do cncer.
A vacinao contra HPV
Os dados de efccia da vacina devem ser extrapolados
para a perspectiva populacional com cautela, visto que
refetem duas situaes distintas, os resultados obtidos por
protocolo e os obtidos por inteno de tratar.
A primeira, relacionada aos resultados obtidos nos ensaios
clnicos na populao de mulheres sem contato prvio com
o HPV e que seguiram o protocolo proposto - que poderia
ser o esperado se todas as meninas adolescentes da coorte
recomendada, ainda no expostas ao vrus, fossem vacinadas
e recebessem as trs doses - representando, dessa forma, o
melhor cenrio. Isso permite estimar que poderiam ser ob-
tidos resultados semelhantes aos encontrados nos ensaios
clnicos (efccia de 90 e 96% para NIC 2+ associada ao
HPV 18 e 16, respectivamente)
32
.
J os dados analisados por inteno de tratar estariam mais
prximos das condies reais, no caso das coortes a serem
vacinadas inclurem mulheres com e sem contato prvio ao
HPV e com diferentes nveis de adeso vacinao, pois in-
BRATS
Boletim Brasileiro de Avaliao de
Tecnologias em Sade
11
cluem dados de mulheres que seguiram de forma varivel o
protocolo proposto, incluindo os abandonos. A questo da
cobertura vacinal tem se mostrado crtica, pois quanto maior
o nmero de doses recebidas, melhor a efccia da vacina:
53% para as leses NIC 2+ associadas ao HPV 16 naquelas
pessoas que receberam pelos menos uma dose vacina e de
84% para as mesmas leses associadas ao subtipo 18
32
.
A experincia de pases que introduziram a vacina nos
programas nacionais de imunizao mostra que a adeso
tem sido subtima devido baixa percepo do risco de
infeco, ausncia de benefcios imediatos e difculdades
especfcas na vacinao de adolescentes. As taxas de con-
cluso dos esquemas que envolvem multidoses, nesta faixa
etria, podem ser baixas, apesar da aceitao da primeira
dose. Falhas ao completar o esquema vacinal inteiro podem
signifcar a diferena entre o sucesso ou fracasso do progra-
ma de imunizacao
46
.
Fatores como crenas individuais sobre suscetibilidade, a
percepo da efccia da vacina, atitudes dos pais e da famlia,
prticas sexuais e culturais, atitudes e reaes do provedor
quanto qualidade do programa de vacinas (por exemplo,
disponibilidade) tm sido identifcados como fatores que
afetam a aceitao da vacina
46
.
Nos pases em desenvolvimento, as taxas de vacinao po-
dem, potencialmente, ser ainda menores que as atualmente
apresentadas pelos pases desenvolvidos, dado que vacinar
pr-adolescentes e adolescentes um fenmeno relativa-
mente novo, sem um cronograma bem estabelecido para
imunizaes nessa faixa etria
46
.
Estes resultados corroboram a importncia da compre-
enso de que aumentar a adeso vacinao entre os ado-
lescentes e seus responsveis fundamental para otimizar a
efccia da vacina
46
.
A Vacinao e o Programa de Rastreamento
Questes relacionadas aos programas de rastreamento
devem ser consideradas quando se trata da deciso sobre
a incorporao da vacina HPV, entre elas, quais as implica-
es para as diretrizes clnicas do rastreamento e sobre o
comportamento das mulheres com relao realizao do
rastreamento, tendo em vista que o rastreamento deve ser
continuado mesmo para adolescentes e mulheres que rece-
bem a vacina, dado que: i. a vacina no protege para todos os
gentipos de HPV que podem causar cncer de colo do te-
ro; ii. algumas mulheres vacinadas podem no ter recebido as
trs doses da vacina, no ter recebido as doses nos intervalos
preconizados ou no ter o benefcio integral da vacina; iii. as
mulheres que j tiveram contato com algum dos gentipos
de HPV que a vacina protege podem no se benefciar dela,
ou apenas parcialmente. Alm disso, nas dcadas iniciais,
aps a introduo da vacina, o contingente populacional de
mulheres que no ter indicao para receber a vacina e que
depender exclusivamente das tecnologias de rastreamento
para o controle do cncer continuar majoritrio.
Observa-se que nos pases que incorporaram a vacina
47, 48,
49, 50, 51
a recomendao de que todas as mulheres vacinadas
devem continuar realizando o rastreamento de Papanicolau,
com a mesma periodicidade e faixa etria preconizadas an-
teriormente nos protocolos de rastreamento destes pases.
A Austrlia, por exemplo, que foi o primeiro pas a incor-
porar a vacina, continua com o mesmo protocolo, intervalo
de 2 anos em mulheres de 18 a 70 anos, para as mulheres
vacinadas e no vacinadas, devido a possveis confuses de
comunicao caso optassem por estratgias diferenciadas,
tendo em vista a necessidade de continuidade de rastrea-
mento nas mulheres vacinadas
51
.
Para o Canadian Consensus Guidelines
49
, a vacinao implicar
em algumas mudanas nas prticas dos laboratrios, relacio-
nadas ao fuxo de trabalho, capacitao da equipe e procedi-
mentos para a certifcao da qualidade, j que provavelmente
haver mudanas nos gentipos de HPV mais prevalentes.
Outra mudana encontrada em alguns pases (Canad,
Austrlia)
49,51
a integrao das bases de dados de rastrea-
mento e registro da vacinao. Isto importante para moni-
torar os indivduos vacinados, alertar quanto periodicidade
do rastreamento e outras intervenes e avaliar a efetividade
da vacina
49
.
Um estudo realizado nos Estados Unidos, em que foi
avaliada a inteno das mulheres de 18 a 74 anos em reali-
zar o rastreamento para o cncer cervical aps a vacinao
demonstrou que as mulheres que haviam sido vacinadas
apresentaram maior inteno de realizar o rastreamento nos
prximos trs anos do que as mulheres no vacinadas (98,1%
e 92,7% respectivamente, p < 0,001). Para os pesquisadores,
as mulheres que foram vacinadas provavelmente possuem
este comportamento porque so mais motivadas aos cuida-
dos preventivos. No entanto, o estudo foi realizado somente
em mulheres adultas e sabe-se que o pblico prioritrio para
a vacinao so meninas pr-adolescentes e adolescentes,
que provavelmente tero comportamento diferenciado fren-
te mesma situao. Uma das razes o fato da deciso da
vacinao ser tomada pelos pais e no pelas meninas
52
.
Alm disto, todas as mulheres que participaram da pesqui-
sa j tinham realizado algum exame de Papanicolau, ou seja,
mulheres que nunca haviam feito no foram entrevistadas.
No Brasil sabe-se que mulheres de menor renda e baixa es-
colaridade possuem menor cobertura para o rastreamento
4
.
BRATS
Boletim Brasileiro de Avaliao de
Tecnologias em Sade
12
Em publicao recente
53
, afrma-se que o grande desafo da
vacina contra o HPV nos pases que optaram por incorpor-
la alcanar uma cobertura vacinal satisfatria em meninas
que ainda no iniciaram sua vida sexual, para a garantia da
preveno em longo prazo do cncer de colo de tero. Para
isto, considera-se importante elaborar estratgias de comu-
nicao para aumentar a captao e realizar adaptaes s
particularidades regionais.
Alguns autores afrmam que para pases, regies ou es-
tratos da populao em que a cobertura do rastreamento
muito baixa a vacinao seria uma estratgia muito efetiva,
tendo em vista que h melhor infraestrutura e organizao
nos programas de imunizao do que nos programas de
rastreamento para o cncer de colo do tero
54
. No entanto,
para obter a melhor efetividade na preveno do cncer de
colo do tero seria necessrio no s a estratgia de vacinao
bem sucedida, como tambm um organizado programa de
rastreamento.
Concluso
Para respaldar a discusso e a deciso sobre a incorporao
da vacina contra o HPV no calendrio vacinal, um estudo de
avaliao econmica est sendo fnanciado pelo Ministrio
da Sade e, em breve, os resultados sero disponibilizados
como mais um elemento para subsidiar a tomada de deciso
quanto incorporao da vacina contra HPV.
Tendo em vista o contexto brasileiro, alguns aspectos
devem ser considerados para alm do valor da razo de
custo-efetividade da vacina para a tomada da deciso da
incorporao. Ressaltam-se os obstculos a serem supera-
dos com relao qualidade do programa do rastreamento,
como a efetividade do acompanhamento das mulheres com
exames alterados, a garantia da qualidade do exame citolgi-
co (monitoramento da coleta e reestruturao da rede labo-
ratorial), qualifcao dos profssionais e a pronta entrega do
resultado dos exames.
No entanto, importante ressaltar a tendncia de reduo
da mortalidade por cncer de colo de tero j observada no
Brasil, sendo este resultado consequncia do aumento da
cobertura do programa de rastreamento.
Considerando que se trata da vacinao contra uma do-
ena sexualmente transmissvel em meninas que ainda no
iniciaram sua vida sexual, deve-se ressaltar a importncia de
estratgias de comunicao, principalmente com a preocupa-
o de no desestimular o uso de preservativos, j que pode
haver uma confuso de informaes com os termos HPV e
HIV, bem como com relao percepo de proteo por
outras doenas transmitidas sexualmente.
Alm disto, devem-se considerar tambm as relevantes
diferenas regionais, que podem ser determinantes para
estratgias diferenciadas de preveno. J com relao ao
Programa Nacional de Imunizao importante considerar
a infraestrutura necessria para incluir mais uma vacina no
calendrio vacinal. O Programa Nacional de Imunizao
brasileiro reconhecido mundialmente pelos seus exitosos
resultados, no entanto j se encontra dependendo de refor-
os de investimento para a manuteno da sua qualidade e
dos seus rendimentos, isto sem levar em considerao uma
nova tecnologia.
Logo, independente da incorporao da vacina do HPV
necessria a superao de alguns obstculos para a melhoria
do programa brasileiro de rastreamento, tendo em vista a
necessidade da sua continuidade e a sua importncia para a
preveno dos casos de cncer de colo do tero. Neste caso,
no se trata da escolha entre tecnologias concorrentes, mas da
garantia de ofertar uma tecnologia com seu potencial mximo
de efetividade, assegurando o direito das mulheres vida.
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Em Destaque
Medicamento Xigris retirado do mercado
Em 25 de outubro de 2011, o FDA (Food and Drug Administration) notifcou o pblico e os profssionais de sade que a
empresa fabricante do medicamento Xigris (alfadrotrecogina ativada) Eli Lilly and Company havia anunciado a retirada
voluntria do referido medicamento do mercado mundial
1
.
No Brasil, duas apresentaes do Xigris foram disponibilizadas no mercado: frasco contendo 5 mg ou 20 mg de alfadro-
trecogina, na forma de p lioflizado para infuso intravenosa. O medicamento indicado para a reduo da mortalidade
em pacientes adultos com sepse grave (sepse associada com disfuno orgnica aguda) que tenham um alto risco de morte.
No foi estabelecida a efccia em pacientes adultos com sepse grave e baixo risco de morte
1, 2
.
Por aumentar o risco de sangramento, Xigris contra-indicado em pacientes nas seguintes situaes clnicas nas
quais o sangramento possa estar associado com um alto risco de morte ou morbidade signifcante: sangramento inter-
no ativo; acidente vascular cerebral hemorrgico recente (nos ltimos 3 meses); cirurgia intracraniana ou intra-espinhal
recente (nos ltimos 2 meses), ou traumatismo cranioenceflico grave; traumatismo com um aumento de risco de
sangramento com risco de vida; presena de um cateter epidural; neoplasia intracraniana ou leso de massa ou evidncia
de herniao cerebral. Sua reao adversa mais comum nos estudos clnicos fase III foi o sangramento
2
.
No estudo clnico PROWESS-SHOCK, recm fnalizado, o Xigris falhou em mostrar benefcio de sobrevida em pa-
cientes com sepse severa e choque sptico. Nesse estudo, que incluiu 1696 pacientes, 851 pacientes foram alocados para
o grupo Xigris e 845 para o grupo placebo. Os resultados preliminares, que foram submetidos pelo laboratrio fabricante
ao FDA, mostraram uma taxa de mortalidade por qualquer causa em 28 dias de 26,4% (223/846) no grupo tratado com
Xigris comparada a 24,2% (202/834) no grupo que recebeu placebo, com risco relativo de 1,09 (95% IC: 0,92-1,28) e valor
de p = 0,31 (sem signifcncia estatstica)
1
.
Em seu comunicado anterior sobre a reviso dos dados de segurana do Xigris disponveis at ento, de 4 de fevereiro
de 2009, o FDA informou ter conhecimento de um estudo retrospectivo (Gentry et. al. 2009), que relatou um aumento
do risco de eventos hemorrgicos graves e de morte em pacientes com sepse e fatores de risco para sangramento que
receberam alfadrotrecogina ativada. Esse estudo foi uma reviso retrospectiva de registros mdicos de 73 pacientes que
receberam Xigris. Eventos hemorrgicos graves ocorreram em 7 de 20 pacientes (35%) que tiveram um fator de risco
para sangramento contra apenas 2 dos 53 (3,8%) pacientes sem fatores de risco para sangramento. Mais pacientes com
fatores de risco basais para sangramento morreram (13/20; 65%) comparados aos pacientes sem fatores de risco para
sangramento (13/53; 24,5%). Os autores reconhecem que havia limitaes para este estudo, tais como o seu desenho
retrospectivo e o pequeno tamanho da populao de pacientes, que limitavam a capacidade de tirar concluses defnitivas
a partir dos dados
3
.
Em 01/11/2011 a empresa Eli Lilly do Brasil notifcou Agncia Nacional de Vigilncia Sanitria (Anvisa) a suspenso
temporria de fabricao do medicamento Xigris e, em 13/12/2011, solicitou o cancelamento do registro refererida
Agncia.
A alfadrotrecogina foi tema da 1 edio do BRATS, disponibilizado em 2006.
1 - FDA. U.S. Food and Drug Administration. FDA Drug Safety Communication: Voluntary market withdrawal of Xigris [drotrecogin alfa (activa-
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fessionals/ucm079519.htm. Acesso em: 20 dez 2011.
BRATS
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Tecnologias em Sade
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Em Destaque
Decreto n 7.646, de 21 de dezembro de 2011
Em 28 de abril de 2011 foi publicada a Lei n 12.401, que dispe sobre a assistncia teraputica e a incorporao de tecno-
logias em sade no mbito do SUS. Esta lei um marco para o SUS, pois defne os critrios e prazos para a incorporao de
tecnologias no sistema pblico de sade. Defne, ainda, que as atribuies pela incorporao, excluso ou alterao de novos
medicamentos, produtos e procedimentos, bem como a constituio ou alterao de protocolo clnico ou de diretriz teraputica
do Ministrio da Sade assessorado pela Comisso Nacional de Incorporao de Tecnologias CONITEC.
Tendo em vista maior agilidade, transparncia e efcincia na anlise dos processos de avaliao das tecnologias, a nova legis-
lao fxa o prazo de 180 dias prorrogveis por mais 90 dias para a anlise dos processos, bem como inclui a anlise baseada em
evidncias, levando em considerao aspectos como efccia, acurcia, efetividade e a segurana da tecnologia, alm de analisar
tambm a avaliao econmica comparativa dos benefcios e dos custos em relao s tecnologias j existentes.
A nova lei tambm estabelece a exigncia do registro prvio do produto na Agncia Nacional de Vigilncia Sanitria (Anvisa)
para a que este possa ser avaliado para a incorporao no SUS.
Para regulamentar a composio e as atribuies da CONITEC foi publicado, em 21 de dezembro de 2011, o Decreto n
7.646. A estrutura de funcionamento da CONITEC composta por dois fruns: Plenrio e Secretaria-Executiva.
O Plenrio o frum responsvel pela emisso de relatrios e pareceres conclusivos para assessorar o Ministrio da Sade
na incorporao, excluso ou alterao das tecnologias, no mbito do SUS. composto por treze membros, um representante
de cada Secretaria do Ministrio da Sade sendo o indicado pela Secretaria de Cincia, Tecnologia e Insumos Estratgicos
(SCTIE) o presidente do Plenrio e um representante de cada uma das seguintes instituies: ANVISA, ANS, Conselho
Nacional de Sade, CONASS, CONASEMS e Conselho Federal de Medicina.
Cabe Secretaria-Executiva que ser exercida por uma das unidades da SCTIE a gesto administrativa e a coordenao
das atividades da CONITEC, bem como a emisso de relatrio fnal sobre a tecnologia.
Todos os pareceres conclusivos emitidos pelo Plenrio sero submetidos consulta pblica pelo prazo de 20 dias, exceto em
casos de urgncia da matria, que ser de 10 dias. As contribuies e sugestes da consulta pblica sero organizadas e inseridas
ao relatrio fnal da CONITEC, que ser encaminhado ao Secretrio de Cincia, Tecnologia e Insumos Estratgicos para a
tomada de deciso. O Secretrio da SCTIE pode, ainda, solicitar a realizao de audincia pblica antes da sua deciso.
Expediente
Coordenao
Mrcia de Oliveira Fernandes
Redao
vila Teixeira Vidal
Everton Nunes da Silva
Flvia Helena Cosmo Vieira da Silva
Gabriela Vilela de Brito
Giselle Pereira Calais
Jeane Regina de Oliveira Machado
Mrcia de Oliveira Fernandes
Mariama Gaspar Falco
Symone Oliveira Lima
Colaboradores
Hillegonda Maria Dutilh Novaes
Carlos Jos Coelho de Andrade
Ncleo Editorial
Gabrielle Cunha Barbosa Cavalcanti e Cysne Troncoso
Clarice Alegre Petramale
Martha Regina de Oliveira
Flvia Tavares Silva Elias
Conselho Consultivo
Afrnio Lineu Kritsky
Alexandre Lemgruber Portugal dOliveira
Andres Pichon-Riviere
Carlos Jos Coelho de Andrade
Cid Manso de Mello Vianna
Cludia Garcia Serpa Osrio
Gicomo Balbinotto Neto
Hillegonda Maria Dutilh Novaes
Lenita Wannmacher
Luis Guilherme Costa Lyra
Margareth Crisstomo Portela
Marisa da Silva Santos
Maria Eduarda Puga
Otvio Berwanger
Ronir Raggio Luiz
Rosimary Terezinha de Almeida
Sebastio Loureiro
Suzana Alves
Thais Queluz
Projeto grfico e diagramao
Assessoria de Divulgao e
Comunicao Institucional da
Anvisa
Envie sugestes de temas, crticas e questionamentos sobre o Brats para o e-mal: brats@anvisa.gov.br


Secretaria de
Cincia,Tecnologia
e Insumos Estratgicos