MODELO WEIBULL MODIFICADO PARA DADOS DE SOBREVIVNCIA COM

FRAO DE CURA APLICADO A DADOS DE CNCER GSTRICO

Marcos Vinicius de Oliveira Peres1
Orientador: Prof Edson Z. Martinez2
Co-orientadora: Isolde T. S. Previdelli3

RESUMO
Comumente em anlise de sobrevivncia o evento de interesse relacionado com a morte ou
a ocorrncia de uma doena em indivduos. Entretanto, ao final do estudo, possvel que uma
parte da amostra no sofra o evento de interesse. Esses indivduos podem ter sido curados
ou so imunes ao evento de interesse. Para estimar essa proporo de cura os modelos
tradicionais no so adequados, sendo necessrio que o modelo estatstico incorpore a
proporo de cura no modelo. Atualmente existem vrias tcnicas para estimar a proporo
de cura, e uma dessas tcnicas o modelo de mistura com frao de cura. Apresentamos
uma anlise da baseada na distribuio de Weibull modificada, uma distribuio de trs
parmetros, na presena de frao de cura. Para verificar a adequao deste modelo na
anlise de dados reais, consideramos uma aplicao a dados de pacientes com
adenocarcinoma gstrica, onde o modelo estimado se ajustou bem ao dados e estimou
adequadamente a proporo de cura.
Palavras-chaves: Anlise de sobrevivncia, frao de cura e distribuio Weibull
modificada.

1. INTRODUO

Em anlise de sobrevivncia, o evento de interesse muitas vezes pode estar

relacionado morte de um indivduo, ocorrncia ou recorrncia de uma doena, dentre
outros. Entretanto, pode acontecer que na populao em estudo ocorra um grande
nmero de observaes censuradas durante o estudo ou ao fim dele, indicando assim
que nessa populao exista uma frao de indivduos que no esto sujeito ao evento de
interesse. Esses indivduos podem ser imunes ou curados do evento de interesse,
considerando que no sofrem o evento de interesse durante o tempo de observao
definido. Esta frao de indivduos imunes ou que se curam chamada de frao de cura.
Nos modelos tradicionais de sobrevivncia no possvel estimar qual a
proporo de cura da populao. Dessa forma, necessrio a utilizao de modelos
estatsticos que so capazes de incorporar na sua modelagem estatstica a frao de
cura. Assim os surgiram vrios modelos como uma maneira de superar as limitaes dos
modelos tradicionais, j que nessa nova classe de modelos admite-se que uma parte da
1

Mestrando do programa de ps-graduao em Bioestatstica, Departamento de Estatstica, Universidade

Estadual de Maring (UEM), Brasil. Email: marcosperes1991@hotmail.com
2

Departamento de Medicina Social, Faculdade de Medicina de Ribeiro Preto, Universidade de So Paulo (USP),
Brasil. Email: edson@fmrp.usp.br
3

Departamento de Estatstica, Universidade Estadual de Maring (UEM), Brasil. Email: isoldeprevidelli@gmail.com

populao imune ao evento de interesse. Atualmente, diversos mtodos para ajustar

tais modelos tm surgido, devido a diversidade de aplicaes encontradas nas mais
diversas reas tais como, estudos biomdicos, financeiros, criminologia, demografia,
confiabilidade industrial, mercado, dentre outras. Por exemplo, em estudos biomdicos
um evento de interesse pode ser a morte do paciente, na qual pode ocorrer devido a
ocorrncia de um tumor. Trabalhando com dados financeiros, um evento de interesse
pode ser o encerramento do contrato de um cliente do banco devido a motivos diversos.
Nos dados de criminologia, o evento de interesse pode ser a reincidncia no crime. Na
rea de confiabilidade industrial, esses modelos podem ser utilizados para verificar a
proporo da vida dos componentes que so colocados em teste. E na rea de mercado,
os imunes podem ser considerados os indivduos que no iro comprar certo produto
(CALSAVARA, 2011, pag. 15).
Uma das tcnicas para modelar a proporo de cura ajustar um modelo
paramtrico, considerando uma mistura de duas distribuies: uma que representa o
tempo de sobrevivncia para os indivduos suscetveis e a outra uma distribuio que
permite calcular o tempo de sobrevivncia dos imunes. Este modelo assume que certa
proporo da populao so curados (ou no suscetvel ao evento de interesse) e o seu
complemento (1 ) no so curados (aqueles suscetveis ao evento de interesse),
sendo 0 1.
Neste trabalho o objetivo estimar a proporo de indivduos curados na
populao, considerando que a distribuio Weibull modificada ajusta aos tempos de vida
dos indivduos susceptveis. Consideramos dados reais de sobrevivncia para estimar a
proporo de indivduos curados em dados de pacientes com adenocarcinoma gstrica.

2. METODOLOGIA
2.1. Modelo com frao de cura
O modelo com frao de cura comum assume que a populao em estudo uma
mistura de indivduos que esto suscetveis a experimentar o evento de interesse e
indivduos que no esto suscetvel a experimentar o evento (MALLER e ZHOU, 1996
apud ACHAR, BARROS e MAZUCHELI, 2012). Existem vrias abordagens para modelar
a frao de indivduos que no esto suscetveis ao evento de interesse, desde
abordagens paramtricas a abordagens no paramtricos. Seja uma varivel aleatria

que representa o tempo at a ocorrncia de um evento, e > 0 uma observao de .

Uma funo de sobrevivncia de modelo de mistura com frao de cura padro dada
por
() = + (1 )0 () = 1 (1 )0 ()
onde o parmetro que representa a proporo de indivduos que no esto sujeitos
ao evento de interesse, (0 < < 1 ), 0 () a funo de sobrevivncia base para os
indivduos que esto sucessveis ao eventos, os no-curados e 0 () = 1 0 () a
funo de distribuio acumulada. Podemos notar que, se tende ao infinito, ento ()
tende a , pois lim 0 () = 0. Dessa forma a funo de sobrevivncia do modelo com

frao de cura padro tem uma assntota no valor , que estima a proporo de curados.
A funo densidade de probabilidade para
() =

()
= (1 )0 ()

onde () = 1 () e 0 () a funo densidade base de probabilidade para os

indivduos suscetveis ao evento. Seja o indicador de censura para cada indivduo, com
= 1 para indivduos com informaes completas e = 0 para os indivduos que
apresentaram censura. Considerando dados censurados e no censurados, a funo de
verossimilhana base para uma amostra ( , ), = 1, , ,

= [( )] [( )]1
=1

Dessa forma podemos escrever a funo de verossimilhana do modelo de mistura para

uma amostra ( , ), = 1, , , por

= [(1 )0 ( )] [ + (1 )0 ( )]1
=1

2.2. A distribuio Weibull Modificada

Vamos supor uma distribuio Weibull modificada (WM) para os indivduos
suscetveis, com funo densidade de probabilidade definida como
0 () = 1 ( + )exp( )
onde , , > 0 e > 0. Consequentemente a funo de sobrevivncia para os indivduos
expostos dada por

0 () = exp( ).
Observar que quando = 0, a distribuio WM se resume a uma distribuio Weibull
tradicional com dois parmetros. Na Figura 1, temos grficos para funo de
sobrevivncia da distribuio WM segundo algumas diferentes escolhas para os valores
dos parmetros.

Figura 1. Grficos da funo de sobrevivncia de uma distribuio Weibull modificada, para alguns valores de parmetros .

A partir dos grficos da Figura 1 possvel verificar a flexibilidade de forma da

funo de sobrevivncia da distribuio WM, tornando-a uma distribuio atraente para
modelagem na anlise de sobrevivncia.
2.3. Os dados
Entre janeiro de 2002 e Dezembro de 2007, foi realizado um estudo retrospectivo
em pacientes com adenocarcinoma gstrico operados no Hospital de Cncer de Barretos
(Barretos, Brasil). Foi acompanhado nesse estudo 201 pacientes, desses 125 pacientes
fizeram apenas a cirurgia de resseco e os outros 76 pacientes alm da cirurgia tiveram
um tratamento complementar de quimioradioterapia (CRT). Desses pacientes 53,2%
tiveram dados censurados, sendo, 57,9% tratados com cirurgia e CRT e 50,4% tratados
apenas com cirurgia (MARTINEZ, ACHCAR, JACOME, SANTOS, 2013).

O grfico de Kaplan-Meier da funo de sobrevivncia para esses dados esto na

Figura 2. O grfico sugere que os modelos que ignoram a proporo de sobreviventes
a longo prazo no adequado para estes dados. A assntota horizontal dos grficos
sugere que a abordagem adequada baseada em modelos que incluem a frao de cura.
Estimador Kapler-Maier

1.0

Funo de Sobrevivncia, S(t)

0.8

0.6

0.4

0.2

0.0
0

10

20

30

40

Tempo (Meses)

Figura 2. Grfico do estimador de Kapler-Meier para os dados de cncer gstrico

3. RESULTADOS
A tabela a seguir exibe estimativas de mxima verossimilhana para os modelos
com frao de cura baseados nas distribuies WM e Weibull tradicional. Estas
estimativas foram obtidas com o auxlio do software R.
Modelo WM
Parmetros

Estimativa Erro Padro

Modelo Weibull
Valor p

Estimativa

Erro Padro

Valor p

0,0772

0,0219

< 0,01

0,0502

0,0158

< 0,01

0,5727

0,1368

< 0,01

0,0659

0,0157

< 0,01

0,9081

0,1463

< 0,01

0,4965

0,0382

< 0,01

0,2788

0,2265

0,22

Log-Likelihood: -441,8027

Log-Likelihood: -447,0818

Na Figura 3 temos os grficos da funo de sobrevivncia ajustada aos parmetros

estimados. No grfico da esquerda, em azul, est a curva do modelo WM ajustada aos
dados e a linha horizontal indica o valor de estimado, valor este referente a proporo
de pacientes curados. No grfico da direita, observamos que o modelo baseado na

distribuio Weibull tradicional no se ajusta aos dados to adequadamente como o

modelo baseado na distribuio WM. O modelo Weibull estima um valor para a frao de
cura (0,2788) distante daquele sugerido pelo grfico de Kaplan-Meier.

Figura 3. Grfico do estimador de Kapler-Meier com a curva estimada da funo de sobrevivncia da Wiebull modificada (a) e
da distribuio de Weibull tradicional (b). No grfico esquerda mostrada uma assntota na proporo p estimada para os
dados de cncer gstrico.

5. CONCLUSO
Para os dados de cncer gstrico o modelo de mistura baseado na distribuio
WM se ajustou adequada aos dados e conseguiu calcular adequadamente a proporo
de pacientes curados. Observamos que o modelo baseado na distribuio WM mais
adequado aos dados que o modelo Weibull, usual nos estudos em cncer.

6. REFERNCIAS
CALSAVARA, V. Modelos de Sobrevivncia com Frao de Cura usando um
Termo de Fragilidade e Tempo de Vida Weibull Modificada Generalizada. 2011. 72f.
Dissertao (Mestrado) Departamento de Estatstica, Universidade Federal de So Carlos.
So Carlos- SP, Brasil.
MALLER, R.A. ZHOU, X. apud ACHAR, J. A. BARROS, E. D. C. MAZUCHELI, J. Cure
fraction models using mixture and non-mixture models. Mathematical Publications. n.51,
pag. 1-9, 2012.
MARTINEZ, E.Z. ACHCAR, J.A. JACOME, A.A.A. SANTOS, J.S. 2013. Mixture and
non-mixture cure fraction models based on the generalized modified Weibull distribution with
an application to gastric cncer data. Computer Methods and Programs in Biomedicine.
v.112, ed.3, dez. 2013, pag. 343355.