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UNIVERSIDADE FEDERAL DE JUIZ DE FORA

CURSO DE MEDICINA VETERINARIA


DISCIPLINA DE IMUNOLOGIA

RESPOSTA IMUNE EM FETOS


SUYANE COSTA BORDIM E ARESSA PENNA

JUIZ DE FORA
2014

FOLHA DE ROSTO

SUMRIO

Resumo................................................................................................................................
Introduo

RESUMO
Para que uma gestao seja considerada um sucesso, necessrio que haja adaptaes
no sistema imunolgico materno para que seja capaz de tolerar a presena do feto, o
qual poderia ser considerado estranho por possuir metade de seu material gentico
proveniente do pai. A pesquisa acerca dos mecanismos biolgicos da gravidez agregou
mais conhecimentos sobre tolerncia imunolgica. O meio no qual o sistema
imunolgico articulado e o entendimento sobre como os sistemas de reconhecimento
materno, inatos e adaptativos, que ocorrem durante a gravidez, auxiliam na
compreenso sobre como dada a sobrevivncia do feto. Procede-se, sobre como o
funcionamento do sistema imune da me durante a gestao para posterior xito. Os
fatores contribuintes so: isolamento fetal por um filtro semipermevel, organizao
anatmica da interface materno-fetal, reconhecimento do Complexo Principal de
Histocompatibilidade paterno, secreo de citocinas, controle das clulas Assassinas
Naturais e atividade das clulas T regulatrias. Objetivou-se, dissertar de maneira
objetivada tais mecanismos, com base na apresentao de estudos recentes em medicina
humana que podem nortear pesquisas em medicina veterinria.

INTRODUO
O sistema imunolgico tem a habilidade de reconhecer substncias consideradas como
prprias e no prprias do organismo, possuindo mecanismos de defesa para evitar
o desenvolvimento de doenas. Em determinados momentos, o sistema imunolgico
precisa aturar a presena de organismos que podem ser reconhecido como no prprio
para o desencadeamento de eventos importantssimos para a perpetuao da vida
(Feliciano et. al., 2012). Como exemplo desse mecanismo, podemos citar a gestao e
para que a reproduo fetal seja feita com xito, necessrio que o organismo materno
ature a presena do feto (Vasconcellos et. al., 2005).
Para que ocorra so precisos alteraes para adaptaes anatmicas, fisiolgicas e
bioqumicas com a finalidade da manuteno da gestao, entre elas separao
anatmica entre feto e me, imaturidade antignica do feto e inexistncia de resposta
imunolgica materna (Sarafana et al., 2007). A inatividade de uma dessas vias ou falha
acarretar em abortamentos espontneos ou levar infertilidade (Michelon et al., 2006).
Peter Medawar props diversos mecanismos que explicam como dada a interao
imunolgica entre feto e me durante o perodo gestacional. Tais fatores so a separao
anatmica entre me e feto, imaturidade antignica do feto e a inexistncia da resposta
imunolgica da me (Medawar et. al., 1953). Provavelmente, o conjunto desses fatores
leva ao desenvolvimento normal da gravidez (Aagaard-Tillery, 2006).
O feto pode ser reconhecido como um transplante, graas aos seus antgenos de origem
paterna. Estudos recentes demonstram que a aceitao do sistema imunolgico materno
ao feto dada pelo isolamento do embrio, atravs de uma camada semipermevel.
Logo, a resposta imunitria materna modulada, permitindo esse reconhecimento
(Morena, 2004).
A interface entre me e feto dada pela atividade de protenas reguladoras, sistema
complemento, clulas assassinas naturais uterinas, linfcitos T (TH1 e TH2), citocinais
e quimiocinas do local (Morena, 2004).

1. Sistema imune
O sistema imune composto um conjunto de clulas (podendo citar glbulos brancos ou
leuccitos) e molculas (como os anticorpos, protenas do sistema complemento,
quimiocinas, citocinas entre outros) que esto presentes de forma ampla tanto no
sistema circulatrio quanto no linftico. O sistema atua em nosso organismo contra o
que chamamos de elementos estranhos, cuja atuao pode gerar uma resposta imune
(como respostas s bactrias, parasitos, fungos, vrus ou multiplicao de clulas
anormais), reconhecendo molculas que possam ser lesivas e elimin-las, evitando e
combatendo infeces e doenas (Vianna et. al., 2010).
1.1.

Componentes celulares

Os leuccitos (fazem parte do sistema imune) esto organizados para que diferentes
tipos possam apresentar funes distintas, tais como de reconhecer uma rea que esteja
infectada, posteriormente recrutar clulas para essa rea, logo capturar e apresentar o
elemento estranho para clulas responsveis, neutralizando-o e eliminando-o do
organismo (Vianna, et. al 2010)
Essas clulas so produzidas rotineiramente, na medula ssea. Dentre os diferentes tipos
de leuccitos, citaremos os linfcitos T e B. Formam-se na medula ssea e so
amadurecidos no timo, um rgo linftico localizado na caixa torcica, acima do
corao. As respostas imunolgicas so divididas em dois tipos: celular em que h
uma resposta direta mediada por leuccitos e humoral com produo de anticorpos e
protenas do sistema complemento, que levar a outras respostas ou levar a um
equilbrio no processo . (Vianna, et. al 2010)
O inicio do processo dado quando certas clulas, chamadas de clulas apresentadoras
de antgeno, capturam o imungeno e o digerem, fazendo com que assim seja
apresentado a outras clulas do sistema imune do organismo. Se o imungeno for
reconhecido como nocivo, a clula que o capturou apresentar s clulas T, que so
responsveis por produzir e liberar protenas com funo de desencadear e regular uma
resposta de defesa contra um elemento invasor. (Vianna, et. al 2010)
Os linfcitos T so os principais pela resposta imunolgica celular. Possuindo funes
distintas, sendo o fator que as diferencia, o padro de citocinas (protenas solveis que
desempenham um importante papel de sinalizao) que so produzidas. Os principais
tipos de linfcitos T so: citotxicas, auxiliares e reguladoras. As citotxicas esto
presentes principalmente na ao de combate contra infeces por patgenos que se
alojam dentro das clulas do organismo e tambm agem em clulas anormais (tais como
as cancergenas). As auxiliares podem ser divididas em: TH1 e TH2, e o que as
diferencia o tipo e quantidade de citocinas produzidas em combate a um patgeno. J
os reguladores, equilibram proliferao de linfcitos T, evitando respostas imunes
excessivas que so prejudiciais ao organismo. (Vianna, et. al 2010)
Uma outra molcula com importante funo no perodo gestacional para a garantia de
um sucesso o antgeno G leucocitrio humano, conhecido pela sigla HLA-G (do ingls
human leukocyte antigen-G). uma molcula codificada por genes que fazem parte do
complexo de histocompatibilidade principal do tipo I, cuja sigla MHC (do ingls
major histocompatibility complex). Possui um conjunto de genes, com informaes para
posterior produo de protenas na superfcie celular, com capacidade de apresentao
de antgenos ao sistema imunolgicos. (Vianna, et. al 2010)
A HLA-G, est presente de forma ampla entre me e feto, ou seja, nas clulas do
trfoblasto, que um tecido embrionrio que liga na parede do tero e posteriormente
origina a placenta. Outra funo dessa molcula sua capacidade de no apresentar
antgenos do feto para o sistema imunolgico materno, isolando o feto. Tambm inibe
clulas que poderiam atacar o feto, como as clulas assassinas naturais, conhecida pe
sigla NK (do ingls natural killer). As NK so molculas leucocitrias que poderiam

atacar outras clulas, graas a sua capacidade de no reconhecer padres moleculares


estranhos. Essas clulas so reguladas por citocinas que interagem com receptores de
ativao e inibio presentes em sua superfcie. A produo de HLA-G impede que haja
uma reao das clulas assassinas naturais ao trofoblasto, agindo para inibir possveis
ataques da placenta ao feto. (Vianna, et. al 2010)

2. Interface materno-fetal
Diversos mecanismos equilibram a resposta imunolgica entre me e filho, garantindo
um ambiente de aceitao: presena da placenta que isola o feto da me tanto
fisicamente quanto imunologicamente, presena do TH2 materno que controla um
possvel ataque do sistema imune ao feto. (Vianna et. al., 2010)
A placenta um filtro semipermevel, responsvel pela troca de nutrientes. Isso dado
graas uma camada especial que isola o feto, no havendo ligao entre sistema
circulatrio da me e do feto, isolando-o e protegendo-o, como j citado, de um possvel
ataque do sistema imune materno ao feto. Para que isso ocorra, o sistema imunolgico
da me sofre diversas alteraes: mudanas no padro de produo e liberao de
citocinas, inibio da proliferao de algumas clulas do sistema imune (principalmente
aquelas que atacam corpos estranhos) e expresso de certas molculas na superfcie de
clulas que atuam como protetoras (Vianna et. al., 2010).
As citocinas so de suma importncia, auxiliando na comunicao entre clulas do
organismo. Quando liberadas, levam as clulas do sistema imune a responder a diversos
estmulos. As citocinas que so liberadas por clulas T possuem a funo de aceitao
do feto. Isso se d pelo fato de que a liberao de citocinas do tipo TH2 induz a uma
resposta imunolgica menos agressiva ao feto, permitindo assim seu desenvolvimento.
J as TH1, so consideradas perigosas no perodo gestacional. A liberao dessa citocina
est associada a complicaes gestacionais e at rejeio do feto (Vianna et. al., 2010).
As clulas T reguladoras tambm so importantes no processo gestacional, pois inibem
uma possvel atividade inflamatria do sistema imunolgico em busca de um ambiente
de tolerncia, timo para o feto. Porm, preciso um equilbrio da produo de
citocinas e inibio de respostas clulas nesse perodo. Diferentes momentos exibem
perfis diferentes na produo desses fatores. Logo, atraso na ativao ou inibio de
qualquer uma dessas vias pode levar a complicaes na gestao ou o aborto. (Vianna
et. al., 2010)
2.1.

O Trofoblasto e Expresso de HLA-G

O trofoblasto uma camada de clulas pertencente ao mesoectoederme com importante


posterior contribuio formao da placenta. Essas clulas possuem uma essencial
caracterstica imunolgica, especificamente expresso de HLA-G. Possuem funo de
proteo lise mediada por clulas NK. Essa finalidade se deu pela ligao das clulas

do trofoblasto a receptores inibitrios da NK. Estes receptores veiculam sinais


inibitrios, que inibem a ativao de clulas NK (Hunter, 1998).
2.2.

NK, Macrfagos, Linfcitos T e Complemento

Recentes estudos apresentaram a existncia de componentes clulas numerosos tais


como linfcitos B e T, macrfagos, mastcitos e eosinfilos presente no tero.
Entretanto, posteriormente implantao, as clulas T e B somem, o numero de
eosinfilos e mastcitos diminuem assustadoramente e aparecem em maior quantidade
as clulas assassinas naturais (NK) e macrfagos. (Hunt et. al., 2000). Essas clulas
apresentam entre 60% a 70% nos linfcitos maternos no perodo de gravidez.
Aumentam sua quantidade e precedem a implantao ao longo da fase lutenica,
ocorrendo sua diferenciao na gravidez e diminuem logo aps o final do perodo
gestacional (Ashkar et. al., 2001).
As quantidades de macrfagos circulantes se mantm estvel durante o perodo
gestacional, com quantidades entre 10 a 15% do nmero total de clulas no endomtrio.
J os moncitos so ativados juntamente com o inicio da gravidez. (Sacks et. al., 1999)
As clulas T possuem diferentes funes como atividade efetora e citotxica,
eliminando antgenos e tambm regulam as clulas T. No inicio do perodo gestacional,
o numero de LT diminui medida que a gravidez avana. Como j citado, pode ser
dividido em TH1 e TH2, de acordo com a quantidade e o tipo de citocina secretado. A
TH2 inibe a TH1, favorecendo a criao de um ambiente agradvel para o
desenvolvimento fetal (Michie et. al., 1998).
O sistema do complemento um fato essencial para a resposta imunitria inata.
Normalmente encontram-se na forma inativa, necessitando de uma ativao para
desencadear a resposta em cascata. Quando ativadas, ligam-se a superfcie de patgenos
e os destroem. Tambm protege clulas e tecidos saudveis, evitando a liberao de
substancias que acarretariam em leso tecidual (Sacks et. al., 1999).
2.2.1. Pesquisa
Uma pesquisa de doutorado desenvolvida em 2005 por Priscila Vianna e Jos Artur
Bogo Chies, no Laboratrio de Imuno-gentica da Universidade Federal do Rio Grande
do Sul, apresenta gestantes com flutuaes no perfil imunolgico, variando conforme o
perodo de gravidez. Nessa pesquisa, foram colhidos e avaliados amostras de sangue de
mulheres que tinham inteno de engravidar, e de gestantes em diferentes perodos da
gestao (primeiro, segundo e terceiro trimestres), e de mes no primeiro trimestre de
amamentao. (Vianna, et. al 2010)
As avaliaes apresentaram um numero de clulas T reguladores que aumenta no
primeiro trimestre de gestao, por ser um perodo mais crtico para o desenvolvimento
do feto, levando a sucesso gestacional. Esses linfcitos agem de forma a inibir uma
excessiva ativao do sistema imune, tentando assim buscar um equilbrio. Porm, nesse
mesmo perodo da gestao, as clulas NK tambm esto presentes em maior

quantidade, sendo um indicativo de perigo para o feto. Isso se deve ao fato de que elas
podem no s atacar as clulas da placenta e do feto, mas tambm produzir citocinas
que levam a uma inflamao. (Vianna, et. al 2010)
Apesar de ter sido apresentado problemas que as clulas NK podem levar, estudos
demonstram que essas clulas so importantes no inicio da gestao, pela sua
capacidade de produzir e liberar citocinas que iro favorecer a formao de vasos
sanguineos na interface materno-fetal, permitindo o suporte de oxignio necessrio ao
desenvolvimento do feto. J no segundo trimestre de gestao, tanto o nmero de
linfcitos T reguladores quanto o de clulas NK diminui. Ao longo dos perodos o
numero dessas duas clulas caem, at voltar ao equilbrio do organismo (Vianna, et. al
2010).
3. Barreira mecnica, imaturidade antignica do feto e modulao da resposta
imune materna
A interface materno-fetal uma comunicao em que h apresentao de antgenos pelo
feto e o reconhecimento dele pelo sistema imunolgico materno. considerado
importante para a manuteno do perodo gestacional, em que falhas podem ocasionar
em abortos espontneos (Szekeres-Bartho, 2002).
O feto se comporta como um transplante por possuir metade do seu material gentico da
me e a outra metade do pai (Michelon et al., 2006). Nos primeiros perodos do
desenvolvimento gestacional, o feto se divide em dois grupos celulares: um interno, que
levar a formao fetal e um externo que originar a placenta (Mor, 2006). Esta separa o
sistema circulatrio, tanto sanguneo quanto linftico, entre me e feto. Com isso, a
movimentao de clulas do sistema imune para dentro e fora dos tecidos no
acontecer, e o trofoblasto acarreta na falta de resposta do sistema imunolgico materno
para o feto (Weetman, 1999).
Outra barreira
Alm da barreira fsica, Alves et al. (2007) comentam que fatores como antgenos
leucocitrios (HLA) e a modulao da resposta imune materna podem auxiliar nos
fenmenos de tolerncia gestao. O complexo de histocompatibilidade principal
classe I (MHC I), tambm conhecido como HLA, formado por importantes molculas
de reconhecimento, expressas na superfcie das clulas nucleadas. Essas molculas so
subdivididas em dois grupos: Ia (A, B e C, tambm conhecidas como clssicas) e Ib (E,
F, G, tambm denominadas no clssicas). Os primeiros apresentam alto polimorfismo,
e suas molculas so expressas no tecido somtico com funes imunolgicas bem
estabelecidas, como modular a resposta antiviral e antitumoral por meio de sua
interao com receptores de clulas NK e clulas T. O grupo Ib tem limitado
polimorfismo, e suas molculas esto restritas ao tecido (Alves et al., 2007). O HLA-G
descrito como mediador da tolerncia materno-fetal, pois est expresso nas clulas
citotrofoblsticas extravilosas invasivas, clulas do endotlio endovascular fetal e do
tecido e lquido amnitico, que entram em contato com o sistema imune materno. A

influncia do HLA-G na evoluo da gestao no totalmente elucidada, mas tem sido


sugerido seu envolvimento na diferenciao do tecido fetal, na implantao do
blastocisto, na angiognese placentria e, principalmente, na preveno do ataque ao
trofoblasto, inibindo a ao das clulas NK e T citotxicas (Alves et al., 2007). Caso as
clulas trofoblsticas fetais, em humanos, expressem molculas HLA paternas, o
sistema imune materno poder reconhec-las como estranhas, desencadeando rejeio
ao concepto. Normalmente, isso no ocorre, porque as principais molculas do HLA
responsveis pela rejeio, HLA-A e HLA-B, no esto presentes nas clulas do
trofoblasto. Apenas molculas no clssicas do HLA, com baixo polimorfismo, como
HLA-G, HLA-E, HLA-F e algumas molculas HLA-C, so expressas (Alves et al.,
2007). O HLA-G pode ser expresso por cinco isoformas: trs isoformas de HLA-G
transmembrana (-G1, -G2 e -G3) e duas isoformas solveis circulantes (-G5 e -G6).
possvel que estas ltimas atuem como imunossupressores na gestao, principalmente
inibindo a expresso de CD8, indispensvel na ativao da citotoxicidade mediada por
clulas. Porm, o baixo polimorfismo do HLA-G por si s pode ser indutor da
tolerncia materna. Secreo de HLA-G solvel pelos embries parece ser necessria
implantao e clivagem, orientando, por exemplo, o sucesso de fertilizaes in vitro em
mulheres, o que favorece a seleo de embries mais aptos (Alves et al., 2007).
Segundo Mor et al. (2011), a modulao da resposta imune materna tambm um fator
importante para interao entre me e concepto. H algum tempo acreditava-se que a
gestao estava associada supresso da imunidade. No entanto, embora responda
diferentemente a microrganismos, os animais no podem ficar completamente
susceptveis e o organismo deve ser capaz de alertar quanto a possveis perigos para
proteger a me e o feto. A resposta diferente de acordo com o microrganismo e o
estgio da prenhez, sendo modulada e no totalmente suprimida.

Progesterona, clulas e anticorpos e citocinas


A ao hormonal sobre o sistema imune materno, as citocinas liberadas no meio, o
controle da citotoxicidade direta das clulas natural killer uterinas e a atividade das
clulas T regulatrias influenciam o fenmeno de tolerncia, o desenvolvimento fetal e
a formao placentria (Michelon et al., 2006). De acordo com Neves et al. (2007), os
hormnios, como o estradiol e a progesterona, tm concentraes elevadas ao final e
durante a gestao, respectivamente, e desempenham efeitos imunolgicos para manter
o desenvolvimento do feto e garantir a durao normal da gravidez. Dentro deste
contexto, a progesterona apresenta um papel importante na implantao trofoblstica e
no desenvolvimento uterino. Esse hormnio gestacional tambm exerce uma funo
determinante sobre a resposta imune materna, podendo alterar o prognstico
gestacional. A progesterona influencia a resposta imunolgica induzindo a ativao
preferencial de clulas TH2 (Daher e Mattar, 2009). A progesterona causa diminuio
do nmero de clulas NK perifricas e ativao da citotoxicidade por ao direta nas

clulas NK e/ou por meio da promoo de citocinas Th2 e da produo de PIBF


(progesterone- induced blocking factor) pelas clulas T. Isto tambm facilita a vinda das
clulas NK para o endomtrio, por meio da expresso de receptores nas clulas NK
perifricas e no endomtrio, possibilitando a induo de VEGF (vascular endothelial
growth factor) e MIP-1 (macrophage inflammatory protein) no endomtrio. As clulas
do endomtrio, por influncia da progesterona, produzem IL-15 e prolactina, que
regulam a proliferao das clulas NK, a diferenciao e produo de citocinas e de
outras molculas que suportam o desenvolvimento da placenta e do trofoblasto,
promovendo a modulao local (Neves et al., 2007).
De uma forma geral, a progesterona o hormnio feminino com atividade mais peculiar
sobre o sistema imune materno e na interface materno-fetal, pois capaz de suprimir a
funo efetora das clulas T e exerce um efeito direto de modulao de canais de
potssio da membrana celular e tambm sobre os ons clcio, agindo diretamente sobre
a expresso gnica dessas clulas (Michelon et al., 2006). Acredita-se que o efeito
imunorregulatrio mais importante da progesterona esteja relacionado com a sua ao
sobre os linfcitos T. Esse tipo de linfcito T, em seres humanos, sob o estmulo
alognico, passa a expressar tambm receptores para a progesterona. A partir disso, sob
altas concentraes desse hormnio, tais linfcitos passam a sintetizar uma protena
imunomodulatria, PIBF. A PIBF inibe a liberao de cido araquidnico, inibe a
atividade das clulas NK e modifica o balano de citocinas (Michelon et al., 2006).
Como exemplo de sua ao nas citocinas, este mediador exerce funes
imunomodulatrias, favorecendo a secreo de citocinas tipo Th2, como IL-3, IL-4 e
IL-10, enquanto inibe as citocinas Th1, como o interferon (IFN; Szekeres- Bartho et al.,
2005). De acordo com Dealtry et al. (2000), o estrognio tem um efeito similar
progesterona, ao final do perodo gestacional, no balano Th1/Th2. Juntamente com a
ao hormonal, as clulas do trofoblasto se ligam a receptores inibitrios das clulas NK
humanas, denominados receptores inibitrios da morte. Tais receptores veiculam sinais
inibitrios, que inibem a ativao de clulas NK. Essas clulas constituem 60% a 70%
dos linfcitos maternos isolados por meio de a partir de suspenses de decdua materna,
em seres humanos, e localizam-se no epitlio glandular do endomtrio e em torno das
pequenas artrias. As clulas NK de origem materna aumentam em nmero e precedem
a implantao durante a fase ltea, diferenciam-se durante a gestao e diminuem, quase
desaparecendo, no final da gestao. Pouco se sabe acerca dos sinais que atraem essas
clulas para locais especficos. A progesterona pode contribuir para este tipo de
quimiotaxia, por meio do aumento da expresso de receptores de fibronectina (Sarafana
et al., 2007). Blois et al. (2008) observaram a existncia de um efeito cruzado entre as
clulas NK e dendrticas (DC) em vrios testes experimentais, realizados em
camundongos, e sua importncia biolgica, que vai desde a estimulao cooperativa at
a lise celular. Os autores sugerem que esta interao promova um microambiente com
tolerncia imunolgica caracterizada pela regulao da expresso de marcadores para
ativao das clulas NK e DC e dominncia de citocinas Th2, influenciando tambm na
proliferao celular uterina, processo este fortemente modulado por trofoblastos.
Estudos recentes realizados por Collins et al. (2009) identificaram que as unidades

celulares dentrticas uterinas (UDCs) so essenciais para a gestao em ratos e


mulheres, sendo necessrias para a formao tecidual, por provocarem efeitos sobre a
vascularizao e, provavelmente, por apresentarem tropismo sobre as clulas teciduais e
hematopoiticas. Em relao aos linfcitos T do tero humano, entende-se que estas
clulas tm, pelo menos, duas funes conhecidas. Em primeiro lugar, os linfcitos tm
atividades efetoras e citotxicas, eliminando antgenos nocivos de bactrias e vrus. Em
segundo lugar, a regulao das clulas T define as propriedades fundamentais da
tolerncia imunolgica. Assim, no interior do tero, as clulas T podem contribuir para
o ambiente imunossupressivo local, que permite a sobrevivncia do feto. No incio da
gestao, o nmero de linfcitos T agregados no endomtrio diminui, e aumenta na
decdua medida que a gestao avana (Sarafana et al., 2007). O sistema complemento
tambm participa do processo gestacional e essencial para a resposta imune inata,
consistindo um conjunto de protenas circulantes normalmente inativas. Aps ativao
proteoltica especfica, as protenas do complemento podem ligar-se superfcie de
organismos estranhos e destru-los, por meio de leses criadas nas suas membranas
celulares. Por outro lado, o complemento protege as clulas e os tecidos normais,
evitando a libertao de produtos de degradao, que atuariam sobre as clulas
adjacentes, causando leso nos tecidos (Sarafana et al., 2007). Quanto imunidade
celular, h leucocitose durante a gestao, a qual se torna mais pronunciada no perodo
do trabalho de parto. Essa leucocitose principalmente constituda por
polimorfonucleares, com diferencial varivel de basfilos e eosinfilos (Vasconcellos et
al., 2005). Observou-se, em mulheres gestantes, diminuio da quimiotaxia e da
atividade fagocitria entre o segundo trimestre do perodo gestacional e o primeiro
trimestre ps-parto (Vasconcellos et al., 2003). Sobre as imunoglobulinas, Vasconcellos
et al. (2005) comentam que, durante o perodo gestacional, h uma queda srica de
anticorpos humorais, provavelmente por efeito hemodilucional, decorrente do aumento
da volemia no perodo gestacional. Complementando as informaes citadas acima
sobre as imunoglobulinas, Tizard (1998) cita que cadelas podem sintetizar alguns
anticorpos bloqueadores que recobrem antgenos fetais, evitando sua destruio pelas
clulas T maternas. As citocinas provenientes do complexo feto-placenta em humanos
esto envolvidas em todas as etapas do processo de reproduo, influenciando o
desenvolvimento dos gametas, a implantao, evoluo da gestao e, finalmente, o
desencadeamento e prprio trabalho de parto. Wegmann et al. (1993) apresentaram a
primeira teoria para tentar explicar a participao das citocinas na gestao. De acordo
com esta proposio, as citocinas Th1 exercem efeito deletrio, uma vez que induzem a
reao inflamatria e a necrose placentria, podendo, assim, comprometer o
desenvolvimento fetal e/ou placentrio. Por outro lado, as citocinas Th2 so benficas
para a gestao, pois promovem proliferao e diferenciao das clulas trofoblsticas e
placentao; alm disso, desempenham um papel protetor sobre a unidade fetoplacentria ao inibir a produo de citocinas Th1. De acordo com esta teoria, o sucesso
gestacional est associado ao desenvolvimento preferencial de perfil Th2. A
continuidade das investigaes mostrou que esta proposio muito restrita, e assim
est sendo progressivamente reformulada. Recentemente, descobriu-se um novo grupo
de clulas, as Th-3 (ou regulatrias), que origina a IL-10, uma citocina pleiomrfica, ou

seja, que possui tanto atividades imunoestimulantes quanto imunossupressivas. Esse


grupo estaria associado regulao das atividades de Th1-Th2 (Denney et al., 2011) e
poderia, assim, diminuir as respostas Th1 (IL-2 e IFN-g), formando um microambiente
essencial para uma boa evoluo da gestao. As citocinas so uma diversidade de
protenas solveis sintetizadas por vrias clulas do sistema imune, as quais tm a
funo de atuar como reguladores imunolgicos. Entre as principais citocinas
sintetizadas pela Th1 esto a interleucina-12 (IL-12) e o interferon-gama (IFN-), e as
Th-2 produzem IL-4, IL-5 e IL-13. Alm disso, h a categoria que inclui TNF-, IL-1,
e IL-6, citocinas estas que possuem marcada funo anti- inflamatria. Na Tab. 1, esto
relacionadas as principais citocinas envolvidas na gestao.
Tolerncia materna
As microquimeras definem-se pela existncia, num in- divduo, de um baixo nvel de
clulas de outro indivduo. A gravidez uma causa importante de quimerismo. Podem
encontrar-se clulas masculinas em indivduos do sexo feminino a partir das seis
semanas de gestao. As clulas maternas podem tambm alcanar a circulao fetal,
como demonstrado, pela primeira vez, em crianas com imuno- deficincia combinada
grave. Mais recentemente, detec- taram-se clulas deste tipo na vida adulta, o que
sugere a sua persistncia, durante perodos prolongados, em de- terminadas
circunstncias5. Uma vez que se identificam frequentemente microquimeras em
indivduos normais, permanece por esclarecer o significado dos achados nes- ta rea. No
entanto, a compreenso da forma como clulas estranhas conseguem alcanar um estado
de tolerncia poder permitir uma melhor compreenso dos mecanis- mos de autoimunidade. As clulas T maternas reconhecem aloantignios fetais, como demonstrado
pela identificao de clones distintos de clulas T no sangue materno durante a
gravidez. Recorrendo a ratos que expressam um receptor de clulas T transgnico
(TCR), de especificidade antignica conhecida, pode estu- dar-se o destino de
antignios fetais durante a gravidez. interessante verificar que a deleco clonal, a
anergia imu- nolgica, e a diminuio da expresso de co-receptores fo- ram
identificados como mecanismos especficos de tolern- cia imunolgica perifrica na
gravidez de ratinhos20. Embora estas experincias tenham demonstrado dife- rentes
mecanismos de tolerncia perifrica, factores como a fonte materno-fetal de
apresentao de antignios, bem como a carga especfica de antignios do feto, podem
con- tribuir para que seja posto em prtica um determinado mecanismo de tolerncia
imunolgica perifrica em detri- mento de outro5.
michelon
Os avanos do conhecimento em imunologia permitiram que diversos segmentos da
Medicina se desenvol- vessem rapidamente. reas privilegia- das por esse
desenvolvimento foram os transplantes de rgos e tecidos e a re- produo humana. O
sistema imune responsvel por toda e qualquer relao entre o orga- nismo do
indivduo e fatores externos ou agressores ao seu estado fisiolgi- co habitual, tais como
vrus, bactrias, fungos, corpo estranho, tumores ou reaes inflamatrias. A gestao

constitui um fenmeno mpar no organismo humano no que se refere ao comportamento


do sistema imune. Data de 1953 o lanamento da hiptese de Peter Medawar de que o
embrio se comporta no organismo materno como um enxerto semi-alog- nico,
estando, portanto, vulnervel s teorias de rejeio e tolerncia imuno- lgica (9). De
fato, o produto gesta- cional contm metade do seu material gentico de origem materna
e a outra metade de origem paterna, sendo, por- tanto, estranho ao sistema imune da
me, que dever abrig-lo durante toda a gestao. O excepcional que de al- guma
forma esse embrio reconheci- do pelo sistema imune materno, sem que seja disparada
uma resposta contra a sua permanncia e desenvolvimento naque- le ambiente, como
ocorreria em qualquer outra circunstncia de exposio ao ma- terial gentico
proveniente de outro in- divduo no idntico (ex.: transplante de rgos induzindo
rejeio). Outra peculiaridade que o incio do desenvolvimento do produto gestacional fortemente caracterizado pela intensa proliferao celular (embrio e
placentao), semelhana do que ocor- re com os tumores. Porm, na vigncia de
gestao, o sistema imune materno no dispara mecanismos visando ao blo- queio dessa
proliferao, como seria es- perado em situaes patolgicas (ex.: tumores). Com isso,
garante um am- biente favorvel para o desenvolvimen- to do concepto at um estado de
maturao com capacidade de vida extra- uterina. Esse fenmeno pode ser desig- nado
tolerncia imunolgica. A ocorrncia de um status imuno- lgico prprio do perodo
gestacional pode ser evidenciada tambm pela ob- servao de que algumas doenas de
origem auto-imune assumem compor- tamentos tpicos de agravamento ou de atenuao
durante o perodo gestacio- nal, na dependncia do padro de resposta imune que
caracteriza a doen- a de base. Dessa forma, caracteristi- camente doenas auto-imunes
decor- rentes de exacerbao de respostas in- flamatrias (ex.: artrite reumatide) so
atenuadas ao iniciar-se a homeos- tase gestacional, enquanto doenas caracteristicamente dependentes da ao de auto-anticorpos so agravadas de forma
importante nessa circunstncia (ex.: lpus eritematoso sistmico). Todas essas situaes
corroboram a necessidade do desenvolvimento de um padro de resposta alo-imune durante a gestao destinada proteo do concepto desde o incio da sua for- mao at
o momento do nascimento. Esse um padro nico, pelas pecu- liaridades discutidas
acima, que diver- ge da resposta imune esperada para si- tuaes similares nogestacionais vi- venciadas pelo indivduo. Dessa for- ma, desvios da resposta alo-imune
ao embrio podem ser causa de complica- es gestacionais e/ou de infertilidade. Entre
os fatores envolvidos nessa intrincada rede imunomodulatria para a tolerncia e
regulao do desenvol- vimento fetal e formao da placenta, destacam-se: a influncia
hormonal sobre o sistema imune materno, o re- conhecimento das molculas do Complexo Principal de Histocompatibilida- de paterno (expresso pelo embrio), as citocinas
liberadas no meio, o controle da citoxicidade direta das clulas Natu- ral Killer (NK)
uterinas (uNK) e ativi- dade das clulas T regulatrias (T reg).
1. Influncia hormonal sobre o sistema imune materno
Eventos decorrentes da prpria ovulao, cpula e fertilizao resultam em
modificaes imuno-inflama- trias na superfcie mucosa do trato reprodutivo feminino,
com implicao direta na implantao do blastocisto. A prpria exposio ao smen e a

ou- tros componentes do esperma contri- buem para um efeito imunossupressor sobre a
superfcie mucosa do trato re- produtivo feminino (10, 11). Os hormnios esterides
induzidos desde o momento da ovulao tambm assumem esse efeito, modulando a atividade das clulas apresentadoras de antgenos (CAA), tanto da linhagem mielide
como linfide, com relao direta sobre as respostas imunolgicas da decorrentes (12,
13). Na decdua, os leuccitos constituem uma popula- o proeminente de clulas,
incluindo clulas NK, macrfagos e clulas T (14, 15, 16), e estas clulas so responsveis por alertar o sistema imune ma- terno para a presena de aloantgenos durante
toda a gestao (11, 17). De uma forma geral, a progestero- na o hormnio feminino
com ativi- dade mais peculiar sobre o sistema imune materno e na interface mater- nofetal. A progesterona por si s capaz de suprimir a funo efetora das clulas T,
exercendo um efeito direto de modulao de canais de potssio da membrana celular e
tambm sobre os ons-clcio, com efeito direto sobre a expresso gnica dessas clulas
(18). Talvez o mais importante efeito imu- norregulatrio da progesterona esteja
relacionado com a sua ao sobre os lin- fcitos T, cujos receptores de clula T (TCR)
so do tipo . Esse tipo de linf- cito T, sob o estmulo alognico, passa a expressar
tambm receptores para a pro- gesterona. A partir disso, sob altas con- centraes desse
hormnio, tais linfci- tos passam a sintetizar uma protena imu- nomodulatria,
chamada de Fator Blo- queador Induzido pela Progesterona (Progesterone Induced
Blocking Factor PIBF) (19, 20, 21, 22). Essa protena PIBF inibe a liberao de cido
aracd- nico, inibe a atividade das clulas NK e modifica o balano de citocinas (23).
Comparados a gestaes normais, casos patolgicos apresentam baixos nveis de PIBF
(24). Todavia, apesar de o tratamento com progesterona reduzir o risco para
abortamento (25), os nveis de PIBF no so diferentes ao se comparar pacientes
tratadas com esse hormnio que evoluem ou no com aborto (26). Dessa forma,
possvel que em al- gumas circunstncias o semi-aloenxer- to fetal seja incapaz de
induzir a ex- presso de receptores para progestero- na em linfcitos T , de modo que
apenas a suplementao com proges- terona seja insuficiente para desenca- dear uma
resposta alo-imune adequa- da para a manuteno da gestao (27). Portanto, a interrelao imuno-en- dcrina pode constituir papel importan- te na fisiopatologia do
abortamento e da falha primria de implantao, sem que os nveis hormonais estejam
ne- cessariamente alterados.
2. HLA-G e anticorpos bloqueadores
A partir da implantao, o princi- pal tecido que confronta o sistema imu- ne materno
constitudo pelas clulas trofoblsticas, as quais passam a repre- sentar a interface
materno-embrion- ria. Alm da expresso diferenciada de molculas HLA,
responsveis pela identificao do que prprio e no-prprio no organismo de
cada indivduo, estas clulas tm um poten- cial peculiar de resposta s citocinas
presentes no meio. Essas caractersti- cas so responsveis pelo comporta- mento de
tolerncia imunolgica aos tecidos embrionrios, fundamental para o
desenvolvimento de uma gesta- o normal. As clulas do sinciotrofoblasto, responsveis pela nutrio do embrio, produo de hCG e progesterona, so originadas a
partir do citotrofoblasto, envolvem praticamente toda a super- fcie fetal e no

expressam molculas HLA. Por outro lado, as clulas cito- trofoblsticas (vilositrias,
extravilosi- trias, endovasculares e intersticiais) expressam pequena quantidade de
molculas HLA de classe I (28). O citotrofoblasto extraviloso ex- pressa um tipo de
molcula HLA de classe I, chamado HLA-G, com expresso limitada placenta e
clulas epite- liais tmicas (29). As clulas que ex- pressam HLA-G tm um importante
papel imunorregulatrio, conferindo uma menor suscetibilidade lise me- diada pelas
clulas NK. Alm disso, as molculas HLA-G podem confundir ou atrapalhar a funo
de reconhecimen- to por parte do complexo receptor de clulas T maternas.
Considerando-se que nenhuma clula trofoblstica ex- pressa HLA de classe II (30),
essas clulas so, portanto, incapazes de es- timular diretamente as clulas T hel- per
para o disparo de reaes imuno- lgicas mais complexas (31). Dessa forma, sem
qualquer expresso de mo- lculas HLA de classe I e II, as clulas trofoblsticas vilosas
no podem fun- cionar como alvo de respostas citot- xicas mediadas por clulas T
durante uma gestao normal (29, 32). No caso de gestao normal, as c- lulas do
sinciotrofoblasto constituem alvo de ligao de anticorpos mater- nos, dirigidos contra
as molculas HLA paternas presentes nos tecidos embrio- nrios. Estes anticorpos so
conheci- dos como anticorpos bloqueadores, uma vez que funcionam como prote- o
resposta citotxica materna con- tra o embrio. Eles podem ser detecta- dos desde as
primeiras fases da gesta- o, permanecem por tempo indeter- minado na circulao
materna e podem recrudescer diante de um novo desafio antignico no caso de nova
gestao, especialmente se proveniente do mes- mo pai, como decorrncia de memria
imunolgica especfica. Em condies normais, a simples modificao do perfil de
citocinas ca- racterstico da gestao (Th2) est as- sociada a uma grande produo de
an- ticorpos. A peculiaridade neste caso que estes anticorpos no tm a capaci- dade de
ativar complemento localmen- te e por isso no desencadeiam uma resposta imune
efetiva no sentido de clearance antignico e fagocitose. Essa caracterstica lhe
conferida graas a uma glicosilao local de uma das re- gies Fab da molcula do
anticorpo IgG, resultando em uma conformao assimtrica. Acredita-se que o objetivo final de tais anticorpos recobrir a interface materno-fetal via HLA-G e com isso
bloquear a citotoxicidade lo- cal (33). Quando o casal compartilha dos mesmos
antgenos HLA DQ, as mo- lculas HLA-G desenvolvidas nos te- cidos placentrios
so exatamente as mesmas que um dia a me utilizou para o seu prprio
desenvolvimento intra- tero. Como resultado, no ocorre a formao de anticorpos
bloqueadores e o sistema imune materno reconhece a gestao como um tecido prprio
com crescimento anmalo desenfrea- do (34). Portanto, de forma simplifi- cada,
podemos inferir que as molcu- las HLA-G representam o estmulo paterno para a
produo de anticorpos bloqueadores que protegero o embrio e permitiro o
desenvolvimento dos tecidos placentrios.
3. Linfcitos T e citocinas
Funcionando como um tecido imu- nolgico especializado, a decdua e seus
componentes assumem vrias fun- es, entre elas um papel essencial na implantao e
manuteno da gestao (35, 36). Os leuccitos deciduais po- dem contribuir direta e
indiretamente pela expresso de receptores que poten- cialmente medeiam o

reconhecimento do trofoblasto fetal, a invaso trofo- blstica e a produo de citocinas


que regulam e modulam a resposta imune materna e a funo vascular (37, 38). Em uma
gestao normal, as clu- las trofoblsticas so resistentes lise por linfcitos T
citotxicos, citotoxi- cidade direta pelas clulas NK e cito- toxicidade dependente de
anticorpo, esta ltima tambm ao das clulas NK locais (32). Nesse contexto, as citocinas assumem um papel complexo, atuando diretamente sobre a modula- o da
resposta imune. Elas atuam como mediadores responsveis pelo comportamento
individual e pela inte- rao dos diferentes tipos celulares na interface materno-fetal.
Podem ser pro- duzidas por macrfagos, linfcitos, clulas NK e pelas prprias clulas
tro- foblsticas e agem atravs de vias com- plexas de feedback positivo ou negativo,
controlando o nvel de ativao in- flamatria nesse microambiente. Diferentes
subpopulaes de linf- citos T induzem a produo de um gru- po distinto de citocinas,
responsveis pela evoluo ou pela interrupo da gestao. Dessa forma, linfcitos T
helper tipo 1 (Th1) produzem IL-2, interferon gama (INFg) e fator de ne- crose tumoral
beta (TNFb), que so ca- racteristicamente indutoras da imunida- de celular e de
abortamento. Linfcitos T helper tipo 2 (Th2), todavia, produ- zem IL-3, IL-4 e IL-10,
as quais promo- vem a produo de anticorpos bloquea- dores da atividade citotxica,
mantm as clulas NK deciduais inibidas e tm po- tencial antiinflamatrio (4, 39, 40,
41). Macrfagos estimulados liberam TNFa, que capaz de induzir as clu- las NK a
liberar IFNg. Este ltimo ain- da promove um feedback positivo para a ativao
continuada de macrfagos e outras clulas produtoras de TNFa na interface maternofetal, fortalecendo um ambiente citotxico. Os linfcitos T do tipo Th1 so tambm
importante fonte dessas citocinas pr-inflamat- rias, especialmente pela ao da IL-2,
que potente estimuladora da ativao NK-macrofgica na interface materno- fetal.
interessante observar que parte do mecanismo pr-inflamatrio promo- vido pelo IFNg
resultante da induo da expresso de molculas HLA de classe I e II, as quais
constituiro alvo para uma alo-rejeio materno-fetal, cujo reconhecimento pelas
clulas T maternas ser facilitado pela presena de TNF no meio (39, 42, 43). Ao
contrrio, clulas Th2 tm o potencial de suprimir essa ativao de- letria gestao
(4, 42, 43), especial- mente pela ao de IL-4 e IL-10, ini- bindo a ativao de clulas
NK uteri- nas (4, 44). Alm disso, as clulas tro- foblsticas liberam as interleucinas IL4 e IL-7, que, semelhana das citoci- nas produzidas pelos linfcitos Th2, promovem
um feedback negativo para as citocinas pr-inflamatrias Th1 (TNFa, IL-2, IFNg e IL18). A Figura 1 demonstra esquematicamente essa mudana do perfil de citocinas e o
des- balano pr-Th2 necessrio para a manuteno do microambiente gesta- cional e a
alo-imunotolerncia aos te- cidos feto-placentrios.
4. Clulas NK
As clulas NK so clulas do siste- ma imune inato, so reconhecidas pela sua atividade
citotxica direta in vitro e possuem antgenos de superfcie que as caracterizam: CD16 e
CD56. CD16 um receptor de baixa afinidade para IgG, est presente na maioria das
clu- las NK e responsvel pela funo de citotoxicidade celular dependente de
anticorpo. Conforme a intensidade da expresso do CD56, essas clulas po- dem ainda
ser diferenciadas em duas populaes: CD56dim e CD56bright. As clulas CD56dim

so altamente citot- xicas, enquanto as clulas CD56bright so pouco citotxicas,


porm so tam- bm produtoras de citocinas imunor- regulatrias com perfil prinflamat- rio, como IFNg e TNFa (45).
A regulao da sua funo depen- de da ativao dos seus diferentes re- ceptores. Elas
possuem receptores de ativao (KAR Killer Activating Receptors) e de inibio (KIR
Killer Inhibitory Receptors) do seu potencial citotxico. Na gestao normal, as clulas trofoblsticas produzem IL-4 e IL-7, que induzem uma estimulao de linfcitos
Th2 e um aumento do n- mero de receptores inibidores nas c- lulas NK deciduais,
mantendo as clu- las NK com fentipo no-ativado, ou seja, CD56+CD16. Essas
clulas so chamadas de clulas NK uterinas, so capazes de reconhecer o HLA-G fetal
e ainda so produtoras de fatores su- pressores da citotoxicidade (37, 46). As citocinas
Th1 so ditas induto- ras de abortamento devido sua capa- cidade de induzir na
interface mater- no-fetal a diferenciao fenotpica das clulas NK em clulas ativadas,
ou seja, CD56+CD16+. Clulas NK com esse fentipo perpetuam o ambiente rico em
IL-2, TNF e IFNg, com perfil Th1 prFigura 1 Representao esquemtica do desbalano pr-Th2, fundamental para a
manuteno da alo-imunotolerncia caracterstica da gestao normal.
Tecinflamatrio e pr-trombtico, devido ativao subseqente das clulas endoteliais (39, 40, 41, 47). Por fim, acredita-se que durante a gestao ocorra no territrio
decidual, semelhana do que ocorre no timo, um processo de maturao linfocitria, o
qual crucial para o bom desenvol- vimento da gestao. Dessa forma, a base para a
fisiopatologia do aborta- mento espontneo de repetio estaria centrada na ativao de
clulas NK atravs de citocinas, ou seja, transfor- mando-as de clulas CD56+CD16(produtoras de fatores supressores, pr- Th2) em clulas CD56+CD16+ (cito- txicas e
pr-inflamatrias) (44), ou, de outra forma, a no transformao do fentipo das clulas
NK para um padro no-citoltico. Alm da defi- cincia de clulas NK uterinas com
fentipo CD56+CD16-, pacientes que apresentam abortamentos espontneos de
repetio tambm possuem um n- mero aumentado de clulas NK ativa- das
(CD56+CD16+) na decdua e no sangue perifrico (29, 32). Anlises com a tcnica de
microar- ray mais citometria de fluxo e RT-PCR demonstram que o fentipo das clulas NK uterinas (CD16-CD56bright) diferente das clulas NK de sangue perifrico
(CD16+CD56dim) e que as primeiras dispem de um potencial im- munorregulatrio
no demonstrado em clulas NK de sangue perifrico (48). Essas observaes sugerem
que as c- lulas NK uterinas representam uma subpopulao distinta das clulas NK
circulantes ou ainda que sofram uma diferenciao tecido-especfica que as
caracterizam de forma to peculiar. Todavia, alm do que se conhece com relao s
citocinas locais, ainda so desconhecidos os eventuais fatores res- ponsveis pelo
controle do influxo, proliferao e diferenciao endome- trial das clulas NK. Apesar
da grande discusso na li- teratura e da grande necessidade de um marcador perifrico
para tais diagns- ticos, ainda se considera que a quanti- ficao de clulas NK de
sangue peri- frico incapaz de refletir o que de fato acontece na interface materno-fetal
(49, 50, 51, 52, 53, 54, 55, 56). Dessa

forma, tambm no apresenta correla- o com o nmero de perdas gestacio- nais


prvias e incapaz tambm de predizer o sucesso aps procedimento de fertilizao in
vitro (45, 57). A valorizao clnica da quantifi- cao de clulas NK no endomtrio
ainda a mais fidedigna, porm com cut- offs de normalidade ainda discutveis,
dificultando a avaliao do seu valor prognstico nos casos de abortamento recorrente
(58).
5. Clulas T regulatrias
O mecanismo primrio responsvel pela tolerncia aos auto-antgenos a deleo clonal
dos linfcitos T auto- reativos que ocorre no timo. Todavia, algumas clulas T autoreativas esca- pam a esse processo e reconhecem an- tgenos teciduais perifricos. Dessa
for- ma, clulas T auto-reativas esto nor- malmente presentes em todos os indi- vduos.
Todavia, a ocorrncia de doen- as auto-imunes relativamente rara. Isso indica que um
mecanismo de to- lerncia perifrica aos auto-antgenos deve estar continuamente
funcionante, para evitar doenas auto-imunes (59). Existe o consenso de que a populao de clulas T CD4+CD25high a res- ponsvel por essa atividade imuno-regulatria antgeno-especfica. Essas clulas esto envolvidas com os me- canismos de
tolerncia perifrica, to- lerncia aos transplantes e tolerncia materno-fetal, sendo,
portanto, chama- das clulas T regulatrias (Treg) (60). Podem ser encontradas em
san- gue perifrico, timo, linfonodos e san- gue de cordo umbilical (61, 62). As clulas
CD4+CD25high expres- sam um gene chamado FoxP3. A trans- duo desse gene
indica a expresso de CD25+, fortemente associado fun- o regulatria das clulas T.
Um pro- blema encontrado que a expresso de CD25 na membrana tambm indica a
expresso do receptor para IL2, uma citocina Th1. Portanto, em tecidos ati- vados,
como, por exemplo, a decdua, o melhor indicador de funo imuno- modulatria, ou
seja, clulas Treg, a deteco de FoxP3 em linfcito T.
Quando FoxP3 expresso em clulas T CD4+CD25, ocorre uma diferencia- o dessas
clulas em linfcitos T CD4+CD25+ com capacidade imuno- regulatria (63, 64). Essas
clulas inibem a imunoesti- mulao convencional das clulas T atravs de contato
clula-a-clula ou atravs de citocinas imunossupresso- ras, como IL10 e TGFb. Outros
meca- nismos ainda tm sido propostos, como a estimulao da indoleaminadioxinagenase (IDO) nesses linfcitos, enzi- ma importante no metabolismo do trip- tofano e
essencial para a ativao lin- focitria em geral (60). Na gestao, essa atividade especificamente dirigida aos aloantgenos paternos, regulando toda a intrincada rede de
atividade imune relacionada ao alorreconhecimento, implantao, pla- centao e
desenvolvimento fetal (60). Apesar de os mecanismos especficos de sua ao
imunomodulatria na ges- tao ainda estarem sendo estudados, a proporo de clulas
Treg na dec- dua e no sangue perifrico aumenta na fase de gestao precoce (65, 66).
Alm disso, a ausncia de clulas Treg leva perda gestacional devido a uma re- jeio
imunolgica ao feto (67). Essas observaes reforam o pa- pel fundamental dessas
clulas no me- canismo de tolerncia materno-fetal, especialmente aps a demonstrao
de que essas clulas sofrem um aumento no sangue perifrico no perodo pre- coce
gestacional, com pico no segun- do trimestre, declinando no perodo ps-parto (68).

Resposta imune em fetos caninos


O feto canino no depende completamente dos mecanismos maternos para sua proteo.
A placenta fonte de muitos fatores imunossupressivos; alm dos hormnios estradiol e
progesterona, algumas protenas do soro fetal so imunorreguladoras, como isoformas
da fetoprotena-, e tambm da placenta, como macroglobulina- e interferon
placentrio. O lquido amnitico, por sua vez, rico em fosfolipdeos
imunossupressivos (Tizard, 1998). A imunossupresso suave uma caracterstica do
final da gestao. Os animais podem apresentar deficincias menores na reatividade
imune, mediada por clulas contra antgenos no fetais. Isso notrio em animais
parasitados, nos quais a resposta imune pode no controlar o parasita, como nas cadelas
com caros do gnero Demodex, cujas populaes se elevam e eles, ento, podem ser
transmitidos aos cezinhos (Tizard, 1998). A proteo do neonato contra as infeces
inicia-se j intratero, onde o lquido amnitico constitui barreira muito eficiente,
devido presena de vrios fatores de defesa j identificados. Esses fatores incluem
betalisina, peroxidase, transferrina, imunoglobulinas e lisozima, e a concentrao desses
fatores aumenta medida que a gestao progride at o termo (Ceccon et al., 1997). A
gestao um estado fisiolgico particular que exige adaptaes imunolgicas para que
transcorra normalmente. Nos ltimos anos, estudos vm sendo realizados em humanos
para entender melhor o papel das clulas, dos hormnios e das citocinas nesse processo.
Estes modelos podem servir de base para a realizao de novas pesquisas em
imunologia e reproduo na medicina veterinria, que carece de informaes nesta rea.

REFERNCIAS

REFERNCIAS BIBLIOGRFICAS