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JUIZ DE FORA
2014
FOLHA DE ROSTO
SUMRIO
Resumo................................................................................................................................
Introduo
RESUMO
Para que uma gestao seja considerada um sucesso, necessrio que haja adaptaes
no sistema imunolgico materno para que seja capaz de tolerar a presena do feto, o
qual poderia ser considerado estranho por possuir metade de seu material gentico
proveniente do pai. A pesquisa acerca dos mecanismos biolgicos da gravidez agregou
mais conhecimentos sobre tolerncia imunolgica. O meio no qual o sistema
imunolgico articulado e o entendimento sobre como os sistemas de reconhecimento
materno, inatos e adaptativos, que ocorrem durante a gravidez, auxiliam na
compreenso sobre como dada a sobrevivncia do feto. Procede-se, sobre como o
funcionamento do sistema imune da me durante a gestao para posterior xito. Os
fatores contribuintes so: isolamento fetal por um filtro semipermevel, organizao
anatmica da interface materno-fetal, reconhecimento do Complexo Principal de
Histocompatibilidade paterno, secreo de citocinas, controle das clulas Assassinas
Naturais e atividade das clulas T regulatrias. Objetivou-se, dissertar de maneira
objetivada tais mecanismos, com base na apresentao de estudos recentes em medicina
humana que podem nortear pesquisas em medicina veterinria.
INTRODUO
O sistema imunolgico tem a habilidade de reconhecer substncias consideradas como
prprias e no prprias do organismo, possuindo mecanismos de defesa para evitar
o desenvolvimento de doenas. Em determinados momentos, o sistema imunolgico
precisa aturar a presena de organismos que podem ser reconhecido como no prprio
para o desencadeamento de eventos importantssimos para a perpetuao da vida
(Feliciano et. al., 2012). Como exemplo desse mecanismo, podemos citar a gestao e
para que a reproduo fetal seja feita com xito, necessrio que o organismo materno
ature a presena do feto (Vasconcellos et. al., 2005).
Para que ocorra so precisos alteraes para adaptaes anatmicas, fisiolgicas e
bioqumicas com a finalidade da manuteno da gestao, entre elas separao
anatmica entre feto e me, imaturidade antignica do feto e inexistncia de resposta
imunolgica materna (Sarafana et al., 2007). A inatividade de uma dessas vias ou falha
acarretar em abortamentos espontneos ou levar infertilidade (Michelon et al., 2006).
Peter Medawar props diversos mecanismos que explicam como dada a interao
imunolgica entre feto e me durante o perodo gestacional. Tais fatores so a separao
anatmica entre me e feto, imaturidade antignica do feto e a inexistncia da resposta
imunolgica da me (Medawar et. al., 1953). Provavelmente, o conjunto desses fatores
leva ao desenvolvimento normal da gravidez (Aagaard-Tillery, 2006).
O feto pode ser reconhecido como um transplante, graas aos seus antgenos de origem
paterna. Estudos recentes demonstram que a aceitao do sistema imunolgico materno
ao feto dada pelo isolamento do embrio, atravs de uma camada semipermevel.
Logo, a resposta imunitria materna modulada, permitindo esse reconhecimento
(Morena, 2004).
A interface entre me e feto dada pela atividade de protenas reguladoras, sistema
complemento, clulas assassinas naturais uterinas, linfcitos T (TH1 e TH2), citocinais
e quimiocinas do local (Morena, 2004).
1. Sistema imune
O sistema imune composto um conjunto de clulas (podendo citar glbulos brancos ou
leuccitos) e molculas (como os anticorpos, protenas do sistema complemento,
quimiocinas, citocinas entre outros) que esto presentes de forma ampla tanto no
sistema circulatrio quanto no linftico. O sistema atua em nosso organismo contra o
que chamamos de elementos estranhos, cuja atuao pode gerar uma resposta imune
(como respostas s bactrias, parasitos, fungos, vrus ou multiplicao de clulas
anormais), reconhecendo molculas que possam ser lesivas e elimin-las, evitando e
combatendo infeces e doenas (Vianna et. al., 2010).
1.1.
Componentes celulares
Os leuccitos (fazem parte do sistema imune) esto organizados para que diferentes
tipos possam apresentar funes distintas, tais como de reconhecer uma rea que esteja
infectada, posteriormente recrutar clulas para essa rea, logo capturar e apresentar o
elemento estranho para clulas responsveis, neutralizando-o e eliminando-o do
organismo (Vianna, et. al 2010)
Essas clulas so produzidas rotineiramente, na medula ssea. Dentre os diferentes tipos
de leuccitos, citaremos os linfcitos T e B. Formam-se na medula ssea e so
amadurecidos no timo, um rgo linftico localizado na caixa torcica, acima do
corao. As respostas imunolgicas so divididas em dois tipos: celular em que h
uma resposta direta mediada por leuccitos e humoral com produo de anticorpos e
protenas do sistema complemento, que levar a outras respostas ou levar a um
equilbrio no processo . (Vianna, et. al 2010)
O inicio do processo dado quando certas clulas, chamadas de clulas apresentadoras
de antgeno, capturam o imungeno e o digerem, fazendo com que assim seja
apresentado a outras clulas do sistema imune do organismo. Se o imungeno for
reconhecido como nocivo, a clula que o capturou apresentar s clulas T, que so
responsveis por produzir e liberar protenas com funo de desencadear e regular uma
resposta de defesa contra um elemento invasor. (Vianna, et. al 2010)
Os linfcitos T so os principais pela resposta imunolgica celular. Possuindo funes
distintas, sendo o fator que as diferencia, o padro de citocinas (protenas solveis que
desempenham um importante papel de sinalizao) que so produzidas. Os principais
tipos de linfcitos T so: citotxicas, auxiliares e reguladoras. As citotxicas esto
presentes principalmente na ao de combate contra infeces por patgenos que se
alojam dentro das clulas do organismo e tambm agem em clulas anormais (tais como
as cancergenas). As auxiliares podem ser divididas em: TH1 e TH2, e o que as
diferencia o tipo e quantidade de citocinas produzidas em combate a um patgeno. J
os reguladores, equilibram proliferao de linfcitos T, evitando respostas imunes
excessivas que so prejudiciais ao organismo. (Vianna, et. al 2010)
Uma outra molcula com importante funo no perodo gestacional para a garantia de
um sucesso o antgeno G leucocitrio humano, conhecido pela sigla HLA-G (do ingls
human leukocyte antigen-G). uma molcula codificada por genes que fazem parte do
complexo de histocompatibilidade principal do tipo I, cuja sigla MHC (do ingls
major histocompatibility complex). Possui um conjunto de genes, com informaes para
posterior produo de protenas na superfcie celular, com capacidade de apresentao
de antgenos ao sistema imunolgicos. (Vianna, et. al 2010)
A HLA-G, est presente de forma ampla entre me e feto, ou seja, nas clulas do
trfoblasto, que um tecido embrionrio que liga na parede do tero e posteriormente
origina a placenta. Outra funo dessa molcula sua capacidade de no apresentar
antgenos do feto para o sistema imunolgico materno, isolando o feto. Tambm inibe
clulas que poderiam atacar o feto, como as clulas assassinas naturais, conhecida pe
sigla NK (do ingls natural killer). As NK so molculas leucocitrias que poderiam
2. Interface materno-fetal
Diversos mecanismos equilibram a resposta imunolgica entre me e filho, garantindo
um ambiente de aceitao: presena da placenta que isola o feto da me tanto
fisicamente quanto imunologicamente, presena do TH2 materno que controla um
possvel ataque do sistema imune ao feto. (Vianna et. al., 2010)
A placenta um filtro semipermevel, responsvel pela troca de nutrientes. Isso dado
graas uma camada especial que isola o feto, no havendo ligao entre sistema
circulatrio da me e do feto, isolando-o e protegendo-o, como j citado, de um possvel
ataque do sistema imune materno ao feto. Para que isso ocorra, o sistema imunolgico
da me sofre diversas alteraes: mudanas no padro de produo e liberao de
citocinas, inibio da proliferao de algumas clulas do sistema imune (principalmente
aquelas que atacam corpos estranhos) e expresso de certas molculas na superfcie de
clulas que atuam como protetoras (Vianna et. al., 2010).
As citocinas so de suma importncia, auxiliando na comunicao entre clulas do
organismo. Quando liberadas, levam as clulas do sistema imune a responder a diversos
estmulos. As citocinas que so liberadas por clulas T possuem a funo de aceitao
do feto. Isso se d pelo fato de que a liberao de citocinas do tipo TH2 induz a uma
resposta imunolgica menos agressiva ao feto, permitindo assim seu desenvolvimento.
J as TH1, so consideradas perigosas no perodo gestacional. A liberao dessa citocina
est associada a complicaes gestacionais e at rejeio do feto (Vianna et. al., 2010).
As clulas T reguladoras tambm so importantes no processo gestacional, pois inibem
uma possvel atividade inflamatria do sistema imunolgico em busca de um ambiente
de tolerncia, timo para o feto. Porm, preciso um equilbrio da produo de
citocinas e inibio de respostas clulas nesse perodo. Diferentes momentos exibem
perfis diferentes na produo desses fatores. Logo, atraso na ativao ou inibio de
qualquer uma dessas vias pode levar a complicaes na gestao ou o aborto. (Vianna
et. al., 2010)
2.1.
quantidade, sendo um indicativo de perigo para o feto. Isso se deve ao fato de que elas
podem no s atacar as clulas da placenta e do feto, mas tambm produzir citocinas
que levam a uma inflamao. (Vianna, et. al 2010)
Apesar de ter sido apresentado problemas que as clulas NK podem levar, estudos
demonstram que essas clulas so importantes no inicio da gestao, pela sua
capacidade de produzir e liberar citocinas que iro favorecer a formao de vasos
sanguineos na interface materno-fetal, permitindo o suporte de oxignio necessrio ao
desenvolvimento do feto. J no segundo trimestre de gestao, tanto o nmero de
linfcitos T reguladores quanto o de clulas NK diminui. Ao longo dos perodos o
numero dessas duas clulas caem, at voltar ao equilbrio do organismo (Vianna, et. al
2010).
3. Barreira mecnica, imaturidade antignica do feto e modulao da resposta
imune materna
A interface materno-fetal uma comunicao em que h apresentao de antgenos pelo
feto e o reconhecimento dele pelo sistema imunolgico materno. considerado
importante para a manuteno do perodo gestacional, em que falhas podem ocasionar
em abortos espontneos (Szekeres-Bartho, 2002).
O feto se comporta como um transplante por possuir metade do seu material gentico da
me e a outra metade do pai (Michelon et al., 2006). Nos primeiros perodos do
desenvolvimento gestacional, o feto se divide em dois grupos celulares: um interno, que
levar a formao fetal e um externo que originar a placenta (Mor, 2006). Esta separa o
sistema circulatrio, tanto sanguneo quanto linftico, entre me e feto. Com isso, a
movimentao de clulas do sistema imune para dentro e fora dos tecidos no
acontecer, e o trofoblasto acarreta na falta de resposta do sistema imunolgico materno
para o feto (Weetman, 1999).
Outra barreira
Alm da barreira fsica, Alves et al. (2007) comentam que fatores como antgenos
leucocitrios (HLA) e a modulao da resposta imune materna podem auxiliar nos
fenmenos de tolerncia gestao. O complexo de histocompatibilidade principal
classe I (MHC I), tambm conhecido como HLA, formado por importantes molculas
de reconhecimento, expressas na superfcie das clulas nucleadas. Essas molculas so
subdivididas em dois grupos: Ia (A, B e C, tambm conhecidas como clssicas) e Ib (E,
F, G, tambm denominadas no clssicas). Os primeiros apresentam alto polimorfismo,
e suas molculas so expressas no tecido somtico com funes imunolgicas bem
estabelecidas, como modular a resposta antiviral e antitumoral por meio de sua
interao com receptores de clulas NK e clulas T. O grupo Ib tem limitado
polimorfismo, e suas molculas esto restritas ao tecido (Alves et al., 2007). O HLA-G
descrito como mediador da tolerncia materno-fetal, pois est expresso nas clulas
citotrofoblsticas extravilosas invasivas, clulas do endotlio endovascular fetal e do
tecido e lquido amnitico, que entram em contato com o sistema imune materno. A
ou- tros componentes do esperma contri- buem para um efeito imunossupressor sobre a
superfcie mucosa do trato re- produtivo feminino (10, 11). Os hormnios esterides
induzidos desde o momento da ovulao tambm assumem esse efeito, modulando a atividade das clulas apresentadoras de antgenos (CAA), tanto da linhagem mielide
como linfide, com relao direta sobre as respostas imunolgicas da decorrentes (12,
13). Na decdua, os leuccitos constituem uma popula- o proeminente de clulas,
incluindo clulas NK, macrfagos e clulas T (14, 15, 16), e estas clulas so responsveis por alertar o sistema imune ma- terno para a presena de aloantgenos durante
toda a gestao (11, 17). De uma forma geral, a progestero- na o hormnio feminino
com ativi- dade mais peculiar sobre o sistema imune materno e na interface mater- nofetal. A progesterona por si s capaz de suprimir a funo efetora das clulas T,
exercendo um efeito direto de modulao de canais de potssio da membrana celular e
tambm sobre os ons-clcio, com efeito direto sobre a expresso gnica dessas clulas
(18). Talvez o mais importante efeito imu- norregulatrio da progesterona esteja
relacionado com a sua ao sobre os lin- fcitos T, cujos receptores de clula T (TCR)
so do tipo . Esse tipo de linf- cito T, sob o estmulo alognico, passa a expressar
tambm receptores para a pro- gesterona. A partir disso, sob altas con- centraes desse
hormnio, tais linfci- tos passam a sintetizar uma protena imu- nomodulatria,
chamada de Fator Blo- queador Induzido pela Progesterona (Progesterone Induced
Blocking Factor PIBF) (19, 20, 21, 22). Essa protena PIBF inibe a liberao de cido
aracd- nico, inibe a atividade das clulas NK e modifica o balano de citocinas (23).
Comparados a gestaes normais, casos patolgicos apresentam baixos nveis de PIBF
(24). Todavia, apesar de o tratamento com progesterona reduzir o risco para
abortamento (25), os nveis de PIBF no so diferentes ao se comparar pacientes
tratadas com esse hormnio que evoluem ou no com aborto (26). Dessa forma,
possvel que em al- gumas circunstncias o semi-aloenxer- to fetal seja incapaz de
induzir a ex- presso de receptores para progestero- na em linfcitos T , de modo que
apenas a suplementao com proges- terona seja insuficiente para desenca- dear uma
resposta alo-imune adequa- da para a manuteno da gestao (27). Portanto, a interrelao imuno-en- dcrina pode constituir papel importan- te na fisiopatologia do
abortamento e da falha primria de implantao, sem que os nveis hormonais estejam
ne- cessariamente alterados.
2. HLA-G e anticorpos bloqueadores
A partir da implantao, o princi- pal tecido que confronta o sistema imu- ne materno
constitudo pelas clulas trofoblsticas, as quais passam a repre- sentar a interface
materno-embrion- ria. Alm da expresso diferenciada de molculas HLA,
responsveis pela identificao do que prprio e no-prprio no organismo de
cada indivduo, estas clulas tm um poten- cial peculiar de resposta s citocinas
presentes no meio. Essas caractersti- cas so responsveis pelo comporta- mento de
tolerncia imunolgica aos tecidos embrionrios, fundamental para o
desenvolvimento de uma gesta- o normal. As clulas do sinciotrofoblasto, responsveis pela nutrio do embrio, produo de hCG e progesterona, so originadas a
partir do citotrofoblasto, envolvem praticamente toda a super- fcie fetal e no
expressam molculas HLA. Por outro lado, as clulas cito- trofoblsticas (vilositrias,
extravilosi- trias, endovasculares e intersticiais) expressam pequena quantidade de
molculas HLA de classe I (28). O citotrofoblasto extraviloso ex- pressa um tipo de
molcula HLA de classe I, chamado HLA-G, com expresso limitada placenta e
clulas epite- liais tmicas (29). As clulas que ex- pressam HLA-G tm um importante
papel imunorregulatrio, conferindo uma menor suscetibilidade lise me- diada pelas
clulas NK. Alm disso, as molculas HLA-G podem confundir ou atrapalhar a funo
de reconhecimen- to por parte do complexo receptor de clulas T maternas.
Considerando-se que nenhuma clula trofoblstica ex- pressa HLA de classe II (30),
essas clulas so, portanto, incapazes de es- timular diretamente as clulas T hel- per
para o disparo de reaes imuno- lgicas mais complexas (31). Dessa forma, sem
qualquer expresso de mo- lculas HLA de classe I e II, as clulas trofoblsticas vilosas
no podem fun- cionar como alvo de respostas citot- xicas mediadas por clulas T
durante uma gestao normal (29, 32). No caso de gestao normal, as c- lulas do
sinciotrofoblasto constituem alvo de ligao de anticorpos mater- nos, dirigidos contra
as molculas HLA paternas presentes nos tecidos embrio- nrios. Estes anticorpos so
conheci- dos como anticorpos bloqueadores, uma vez que funcionam como prote- o
resposta citotxica materna con- tra o embrio. Eles podem ser detecta- dos desde as
primeiras fases da gesta- o, permanecem por tempo indeter- minado na circulao
materna e podem recrudescer diante de um novo desafio antignico no caso de nova
gestao, especialmente se proveniente do mes- mo pai, como decorrncia de memria
imunolgica especfica. Em condies normais, a simples modificao do perfil de
citocinas ca- racterstico da gestao (Th2) est as- sociada a uma grande produo de
an- ticorpos. A peculiaridade neste caso que estes anticorpos no tm a capaci- dade de
ativar complemento localmen- te e por isso no desencadeiam uma resposta imune
efetiva no sentido de clearance antignico e fagocitose. Essa caracterstica lhe
conferida graas a uma glicosilao local de uma das re- gies Fab da molcula do
anticorpo IgG, resultando em uma conformao assimtrica. Acredita-se que o objetivo final de tais anticorpos recobrir a interface materno-fetal via HLA-G e com isso
bloquear a citotoxicidade lo- cal (33). Quando o casal compartilha dos mesmos
antgenos HLA DQ, as mo- lculas HLA-G desenvolvidas nos te- cidos placentrios
so exatamente as mesmas que um dia a me utilizou para o seu prprio
desenvolvimento intra- tero. Como resultado, no ocorre a formao de anticorpos
bloqueadores e o sistema imune materno reconhece a gestao como um tecido prprio
com crescimento anmalo desenfrea- do (34). Portanto, de forma simplifi- cada,
podemos inferir que as molcu- las HLA-G representam o estmulo paterno para a
produo de anticorpos bloqueadores que protegero o embrio e permitiro o
desenvolvimento dos tecidos placentrios.
3. Linfcitos T e citocinas
Funcionando como um tecido imu- nolgico especializado, a decdua e seus
componentes assumem vrias fun- es, entre elas um papel essencial na implantao e
manuteno da gestao (35, 36). Os leuccitos deciduais po- dem contribuir direta e
indiretamente pela expresso de receptores que poten- cialmente medeiam o
REFERNCIAS
REFERNCIAS BIBLIOGRFICAS