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Bilirubin metabolism

Authors
Namita Roy-Chowdhury, PhDJayanta Roy-Chowdhury, MD, MRCP
Literature review current through: Apr 2014. | This topic last updated: Nov
28, 2012.
INTRODUO - A bilirrubina o produto catablico potencialmente txicos do
metabolismo do heme. Felizmente, existem elaborados mecanismos fisiolgicos para
a sua desintoxicao e disposio. A compreenso destes mecanismos necessrio
para a interpretao do significado clnico das concentraes sricas de bilirrubina
elevada. Alm disso, porque bilirrubina compartilha sua via metablica com vrias
outras substncias solveis em gua com moderao que so excretados na bile, a
compreenso do metabolismo da bilirrubina tambm fornece insights sobre os
mecanismos de transporte, a desintoxicao e eliminao de muitos outros nions
orgnicos.
Uma viso geral dos principais aspectos da formao bilirrubina e disposio sero
revistos aqui. As configuraes em que a bilirrubina disposio prejudicada
tambm ser discutido brevemente. Aspectos clnicos da determinao de bilirrubina,
a avaliao de pacientes com hiperbilirrubinemia, ea classificao de causas de
ictercia
so
apresentados
separadamente.
FORMAO de bilirrubina - A bilirrubina formada por quebra de heme presente na
hemoglobina, mioglobina, citocromos, catalase, peroxidase e pyrrolase triptofano.
Oitenta por cento da produo diria de bilirrubina (250 a 400 mg em adultos)
derivado de hemoglobina [1]; os 20 por cento restantes contribuio de outros
hemoproteinas e uma pequena piscina rapidamente transformando-over de heme
livre. Bilirrubina formao reforada encontrado em todas as condies associadas
ao aumento do volume de negcios de clulas vermelhas como intramedular ou
hemlise intravascular (por exemplo, hemoltica, diseritropotica, e anemias
megaloblstica).
Heme constitudo por um anel de quatro pirroles unidas por pontes de carbono e
um tomo de ferro central (ferroprotoporphyrin IX). A bilirrubina gerado pela
degradao cataltica sequencial de heme mediada por dois grupos de enzimas: A
heme oxigenase e biliverdina redutase
O heme oxigenase inicia a abertura do anel de porfirina de heme por catalisar a
oxidao da ponte alfa-carbono (figura 1). Isto leva formao de pigmento verde,
biliverdina, que ento reduzido pela reductase biliverdina para a bilirrubina
pigmento IX-alfa laranja-amarelo. O ferro libertado no presente processo, e a ponte
de carbono-alfa oxidado eliminado como monxido de carbono (CO). A medio da
produo de CO intrnseco foi utilizado para quantificar a produo de bilirrubina [2].
O heme oxigenase est presente em concentraes elevadas nas clulas
reticuloendoteliais do bao, o principal local de ruptura dos glbulos vermelhos, e nas
clulas de Kupffer do fgado [3]. Tambm induzido pela heme, por exemplo, em
estados hemolticas.
A heme-oxigenase pensado para ser de produo de bilirrubina limitante da
velocidade [4]. Como um exemplo, a inibio farmacolgica da heme oxigenaseestanho por protoporfirina de estanho-mesoporfirina ou reduz a produo de
bilirrubina
[5].
Conjugao - A bilirrubina muito pouco solvel em gua a pH fisiolgico por causa
da ligao de hidrognio interno que envolve todos os grupos polares e d a

molcula uma estrutura contorcida "cume-telha" [6]. A estrutura totalmente ligado a


hidrognio da bilirrubina designado bilirrubina IX-alfa-ZZ. Bilirrubina no conjugada
insolveis em gua est associado com todos os efeitos txicos conhecidos de
bilirrubina. Assim, a ligao de hidrognio interno crtico na produo de toxicidade
da bilirrubina e tambm prevenir a sua eliminao.
Converso de bilirrubina IX-alfa de uma forma solvel em gua, por ruptura das
ligaes de hidrognio, essencial para a eliminao pelo fgado e rim. Isto
conseguido por conjugao de cido glucurnico das cadeias laterais do cido
propinico de bilirrubina. Glucurondeos de bilirrubina so solveis em gua e so
facilmente excretados na blis. A bilirrubina excretada principalmente na blis
humana normal como o diglucuronide; bilirrubina no conjugada representa apenas
1-4 por cento dos pigmentos na bile normal.
Durante a fototerapia, que usado para reduzir as concentraes sricas de
bilirrubina em bebs com hiperbilirrubinemia neonatal grave, configurational e
photoisomers estruturais de bilirrubina so produzidos [7]. Estes ismeros falta de
ligao de hidrognio e so excretados na bile sem mais metabolismo. Na bile, os
ismeros de configurao podem reverter para o ligado por hidrognio bilirrubina-IXZZ.
Medio de soro bilirrubina - Reaco com reagentes de bilirrubina diazo causa a
quebra do tetrapirrol de dois azodipyrroles (Van den Bergh reaco) [8], que podem
ser prontamente medidos espectrofotometricamente. Ensaios diazo so mais
comumente usados para a quantificao de pigmentos biliares para fins clnicos
atravs
da
seguinte
seqncia.
porque a ponte de carbono central da bilirrubina enterrado no interior da molcula
atravs de ligaes de hidrognio, a bilirrubina no conjugada reage lentamente com
o reagente diazo. Em comparao, bilirrubina conjugada, que no tem ligaes de
hidrognio, reage rapidamente, mesmo na ausncia de aceleradores (van den
reaco
"directa"
Bergh).
sobre as interrupes de ligaes de hidrognio por adio de "aceleradores", tais
como o metanol ou a cafena, a reaco completada rapidamente (bilirrubina total).
bilirrubina no conjugada (bilirrubina "indirecto") a concentrao calculada
subtraindo-se
a
fraco
de
reaco
directa
de
bilirrubina
total.
Bilirrubina direta reagir ligeiramente superestima a concentrao de bilirrubina
conjugada porque uma frao de bilirrubina no conjugada (cerca de 10 a 15 por
cento) tambm d uma reao direta van den Bergh. Existem vrias outras fontes
potenciais de erro. Como um exemplo, substncias endgenas, tais como os lpidos
do plasma, e medicamentos, tais como propranolol, interferir com o ensaio de diazo.
Isso pode produzir resultados pouco fiveis, mas somente quando a concentrao de
bilirrubina normal ou ligeiramente elevada. Complexos de albumina-bilirrubina
(delta-bilirrubina) podem tambm dar uma reao direta. Quantificao mais precisa
e sensvel de bilirrubina requer anlise cromatogrfica, tal como cromatografia lquida
de
alta
eficincia
e
de
reflectncia
fluorimetria
[9-11].
METABOLISMO DOS Bilirrubina - Um nmero de passos esto envolvidos no
metabolismo
da
bilirrubina
(figura
2).
Ligao albumina no plasma de bilirrubina - A ligao albumina e, a um grau
muito menor, lipoprotena de alta densidade, bilirrubina mantm em soluo no
plasma; apenas uma pequena fraco de bilirrubina circula no estado desacoplado.

Vinculando a lipoprotena de alta densidade pode tornar-se significativo nos estados


de
hipoalbuminemia
grave.
Albumina de ligao mantm bilirrubina no espao vascular, impedindo assim a sua
deposio nos tecidos extra-hepticos, incluindo tecidos sensveis tais como o
crebro, e minimizando filtrao glomerular. tambm transporta bilirrubina
superfcie sinusoidal do hepatcito, onde o pigmento albumina dissocia-se e entra no
hepatcito
Bilirrubina livre pode causar toxicidade cerebral quando a concentrao molar de
bilirrubina excede a da albumina. Por outro lado, o contedo de bilirrubina no plasma
aumenta aps a infuso de albumina por causa da transferncia de pigmento em
lojas
de
tecido
para
o
espao
intravascular.
Vrios outros ligantes se ligam a albumina no mesmo local como bilirrubina, incluindo
sulfonamidas, varfarina, antiinflamatrios e meios de contraste cholecystographic.
Estes agentes podem deslocar a bilirrubina da albumina, precipitando assim
encefalopatia bilirrubnica em recm-nascidos sem uma alterao na concentrao
srica de bilirrubina total de [12]. Muitos outros compostos, tais como cidos gordos
de se ligar a um local diferente de albumina, mas pode, em alguns casos, reduzir a
constante
de
ligao
de
albumina
de
bilirrubina
[13].
Ligao da bilirrubina albumina geralmente reversvel. No entanto, a ligao
irreversvel pode ocorrer na presena de hiperbilirrubinemia conjugado prolongado,
por exemplo, durante a obstruo biliar. A fraco de bilirrubina irreversivelmente
ligado albumina (bilirrubina-delta) no depurado pelo fgado ou o rim e, por causa
da semi-vida longa de albumina, permanece no plasma [14]. Isso pode resultar em
hyperbilirubinemia prolongada aps o alvio endoscpica ou cirrgica da obstruo
biliar. Porque delta-bilirrubina d uma reao "direta" diazo, isso pode dar uma falsa
impresso de um bloqueio persistente das vias biliares [15]. A presena de deltabilirrubina pode ser inferida pela ausncia de excreo de bilirrubina na urina, apesar
de a presena aparente de hiperbilirrubinemia directa e pode ser identificado por
meio de cromatografia lquida de alta eficincia de soro (figura 3).
A absoro e armazenamento de bilirrubina por hepatcitos - nos sinusides do
fgado, os complexos de albumina dissocia-bilirrubina, e a bilirrubina feita de forma
eficiente pela hepatcitos, enquanto a albumina permanece na circulao. A
bilirrubina recolhido por hepatcitos atravs de um processo de difuso facilitada, o
qual no consome energia; como resultado, o transporte no pode ocorrer contra um
gradiente de concentrao, e bidirecional. Defeitos nos transportadores especficos
que medeiam cada uma das etapas do transporte de bilirrubina pode levar a
hiperbilirrubinemia.
Absoro de bilirrubina sinusoidal requer anies inorgnicos, tais como cloreto, e
pensa-se ser mediada por protenas de transporte que no foram completamente
caracterizados, [16,17]. Passagem de bilirrubina atravs da membrana do hepatcito
superfcie sinusoidal bidirecional. Normalmente, a excreo canalicular, em vez de
absoro sinusoidal ou glucuronidao no retculo endoplasmtico, para a bilirrubina
limitante da taxa de transferncia. Bilirrubina entrar nos sinusides hepticos
eficientemente extrado pelos hepatcitos perto de seu ponto de entrada (ou seja, a
regio periportal). Uma fraco do conjugado de bilirrubina no conjugada e dentro
dos hepatcitos transportado de volta para o sangue sinusoidal. Esta fraco
submetido a re-absoro pelos hepatcitos a jusante para o fluxo de sangue
sinusoidal. A recaptao mediada por duas protenas, orgnico protena
transportador aninico 1B1 e 1B3 (OATP1B1 e OATP1B3), codificadas pelos genes
SLCO1B1 e SLCO1B3. Isto resulta no recrutamento de hepatcitos adicionais neste

processo, aumentando assim a capacidade de excreo bilirrubina lquido do fgado


[18]. Dentro do hepatcito, bilirrubina e outros anies orgnicos ligam-se a glutationaS-transferases (GSTs). De ligao de GST reduz o efluxo da bilirrubina internalizado,
aumentando
assim
a
absoro
de
lquido
(figura
2).
Este processo de absoro de bilirrubina prejudicada, em certos estados de
doena:
Bilirrubina absoro reduzida em alguns, mas no todos, os pacientes com
sndrome de Gilbert e inibida por certos medicamentos, por exemplo, rifampicina,
cido
flavaspidic,
e
corantes
cholecystographic.
A re-absoro de bilirrubina conjugada e no perturbada sndrome do rotor, o que
causado por mutaes ou deleo de ambos SLCO1B1 e SLCO1B3, resultando
em
perda
da
funo
de
ambos
OATP1B1
e
OATP1B3.
Em pacientes com cirrose, uma poro da bilirrubina produzido no bao pode
contornar o fgado atravs colaterais portossistmicas. Alm disso, o endotlio
sinusoidais, que normalmente fenestrado, podem perder a fenestrae
(capilarizao), criando, assim, uma barreira entre o plasma e os hepatcitos. Como
resultado, as concentraes sricas de bilirrubina conjugada muitas vezes aumentam
nessa
condio.
Conjugao de bilirrubina - A glucuronidao de bilirrubina, uma grande variedade de
compostos endgenos (por exemplo, hormonas esterides, hormonas da tiride,
catecolaminas), e uma grande variedade de substratos exgenos (por exemplo,
drogas, toxinas, cancergenas e xenobiticos laboratoriais) mediada por uma
famlia
de
enzimas,
designadas
glucuronosiltransferase
uridinadiphosphoglucuronate (UGT) (figura 2) [19]. Como observado acima, glucurondeos
so mais solveis em gua, e so facilmente excretados na bilis e urina.
Catalisada por enzima glucuronidao um dos mecanismos de desintoxicao mais
importantes do corpo. Entre as vrias isoformas da famlia de enzimas UGT, apenas
uma isoforma, UGT1A1 fisiologicamente importante da bilirrubina glucoronidao
(figura 3) [20]. UGT1A1 intrnseca uma protena do retculo endoplasmtico (ER) e
o seu local cataltico est localizado dentro do lmen do ER. Portanto, o cido
glucurnico doador acar substrato uridina difosfato (UDPGA) deve entrar no
espao ER luminal para a conjugao. UDP-N-acetilglucosamina o estimulador
natural do transporte do substrato polar, UDPGA no lmen do ER. Tem sido sugerido
que quatro protenas transportadoras de nucletidos de acar mediar a UDP-Nacetilglucosamina
de
estimulao
[21].
Diglucuronide bilirrubina o pigmento predominante na blis humano adulto normal, o
que representa mais de 80 por cento do pigmento. No entanto, em indivduos com
actividade de bilirrubina-UGT reduzida, a proporo de bilirrubina diglucuronide
diminui, e bilirrubina monoglucuronide pode constituir mais do que 30 por cento dos
conjugados excretados na blis. Reduo de conjugar a actividade da enzima a
aproximadamente 30 por cento dos resultados normais em um aumento leve, mas
perceptvel
em
concentraes
sricas
de
bilirrubina.
Factor inibidor (s) para UGT1A1 heptica secretado no leite de algumas mes
(ictercia leite materno). Em outros casos, um factor inibidor presente no plasma
materno pode ser transplacentariamente transferidos para o feto (sndrome Lucey
Driscoll). Deficincia UGT1A1 tambm pode ser visto em recm-nascidos, a hepatite
crnica, e em certas doenas hereditrias (sndrome de Gilbert e sndrome de

Crigler-Najjar I e II).
A excreo de bilirrubina conjugada - bilirrubina conjugada e outras substncias
destinadas a ser excretado na blis so segregadas atravs da membrana canalicular
biliar do hepatcito contra um gradiente de concentrao que pode atingir 1: 1.000,
indicando a presena de transporte activo [22]. Entre os quatro tipos de
transportadores canalicular multiespecfico o transportador de anies orgnicos,
tambm denominado protena de resistncia a mltiplas drogas 2 ou ATP de ligao
a cassete C2 (cMOAT / MRP2 / ABCC2), parece ser o mais importante para a
secreo da bilirrubina canalicular e muitos outros orgnica anies, com excepo de
cidos biliares (Figura 2) [23].
Fluxo biliar melhorada (por exemplo, por infuso de sais biliares) ou fenobarbital
tratamento aumenta a bilirrubina capacidade mxima excretora. Por outro lado, a
excreo de bilirrubina conjugada prejudicada em um certo nmero de condies
adquiridos (por exemplo, hepatite alcolica ou viral, colestase de gravidez) e
distrbios hereditrios (por exemplo, sndrome de Dubin-Johnson, sndrome do rotor,
colestase intra-heptica benigna recorrente). Ele tambm pode ser causada por uma
variedade de drogas (por exemplo, esterides alquilados, clorpromazina).
Degradao de bilirrubina no trato digestivo - pigmento biliar aparecendo na bile na
maior parte (mais de 98 por cento) conjugado. A bilirrubina conjugada solvel em
gua e no absorvido atravs da membrana lipdica do epitlio do intestino
delgado; em comparao, a fraco de bilirrubina no conjugada parcialmente
reabsorvida e submetido a circulao entero-heptica (Figura 4) [24]. Esta fraco
aumenta durante a fototerapia por causa da excreo de photoisomers de bilirrubina.
A administrao oral de carvo vegetal, o agar, ou colestiramina pode interferir com a
absoro de bilirrubina no conjugada, aumentando assim a eficcia da fototerapia.
Em contraste, quantidades excessivas de bilirrubina esto disponveis para a
reabsoro em recm-nascidos com obstruo do trato intestinal superior, passagem
tardia de mecnio, ou jejum; isto pode aumentar a intensidade e durao de ictercia
neonatal.
A bilirrubina reduzida por enzimas bacterianas no clon para uma srie de
molculas, designadas urobilinogens [25]. Os dois principais urobilinoids encontrados
nas fezes, urobilinognio e estercobilinognio, so incolores e vire amareloalaranjado somente aps oxidao para urobilins. Na obstruo biliar completa ou
colestase intra-heptica grave (por exemplo, na fase inicial da hepatite viral aguda),
as fezes podem assumir a aparncia de argila da china. Assim, a ausncia de
urobilinognio nas fezes e urina de um paciente com ictercia indica obstruo biliar
completa. Urobilinogens e seus derivados so parcialmente absorvidos a partir do
intestino, sofrem reciclagem entero-heptica, e, eventualmente, so excretadas na
urina e nas fezes (Figura 4). A microflora intestinal influenciar os nveis sricos de
bilirrubina. Em um estudo em ratos Gunn (que tm uma deficincia congnita de
bilirrubina UDP-glucuronosiltransferase), o tratamento com clindamicina oral e
neomicina resultou no desaparecimento de urobilinoids fecal, enquanto bilirrubina no
soro aumentou dramaticamente (a partir de 10,8 mg / dl {186 mmol / L} a 17 mg / dl
{289 mmol / L}) [26]. Colonizao intestinal com C. perfringens levou a
reaparecimento da produo urobilinoid fecal acompanhada por uma diminuio
parcial dos nveis sricos de bilirrubina. Os autores especularam que o uso
prolongado de determinados antibiticos pode levar a um aumento dos nveis de
bilirrubina no soro em seres humanos. Pacientes com conjugao da bilirrubina
anormal pode estar particularmente em risco.
Vias alternativas de eliminao bilirrubina - Caminhos alternativos de eliminao da

bilirrubina pode ser importante em determinadas situaes clnicas. Uma tal via a
oxidao de bilirrubina por oxidases de funo mista no fgado e outros rgos. Alm
disso, a induo do citocromo P-450c por clorpromazina reduziram a concentrao
srica de bilirrubina em um paciente com Crigler-Najjar tipo I sndrome (catalisadas
por enzimas de oxidao) [27].
Em condies associadas com concentraes de plasma de bilirrubina conjugada
elevadas (por exemplo, colestase intra-heptica ou extra-heptica), o rim
responsvel por 50 a 90 por cento de bilirrubina conjugada excreo [28,29]. No
entanto, bile permanece a principal via de excreo para hiperbilirrubinemia no
conjugada.
Urobilinognio - Urobilinognio produzido pela decomposio bacteriana de
bilirrubina excretada na bile para o intestino. Ele parcialmente absorvida no
intestino e sofre recirculao hepatobiliar. A fraco que no depurado pelo fgado
entra na circulao geral, e parcialmente excretada na urina. Como resultado, a
excreo urinria urobilinognio pode ser aumentado nas seguintes situaes:
excessiva produo de bilirrubina (por exemplo, em casos de hemlise ou
absoro
de
hematoma)
depurao heptica ineficiente do urobilinognio reabsorvida (por exemplo, em
pacientes
com
cirrose
ou
em
algumas
fases
da
hepatite)
A exposio excessiva de bilirrubina para bactrias intestinais (por exemplo, priso
de ventre ou supercrescimento bacteriano).
Por outro lado, a excreo urinria urobilinognio pode ser reduzida ou abolida em
obstruo biliar quase completo (por exemplo, carcinoma do pncreas) ou colestase
severa
(por
exemplo,
nos
estgios
iniciais
da
hepatite
viral).
Testes clnicos padronizados para urobilinognio no fazem distino entre os nveis
de urobilinognio urinrio normal e baixa. Por outro lado, a excreo urobilinognio
pode ser reduzida, normal ou elevada em pacientes com hepatite, como notado
acima. Reabsoro tubular e instabilidade do pigmento na urina cido tambm pode
influenciar os resultados. Devido a estas dificuldades, os testes para urobilinognio
urinria geralmente no so teis para o diagnstico diferencial de doenas do
fgado.
Bilirrubina no DOENA UNIDOS - Em plasma normal, cerca de 4 por cento da
bilirrubina conjugada. Esta relao pode variar em estados de doena:
Em distrbios hereditrios de conjugao da bilirrubina, a proporo de bilirrubina
conjugada

reduzida.
Na sndrome de Rotor (defeito na recaptao da bilirrubina conjugada e no
conjugada) e na sndrome de Dubin-Johnson (defeito na excreo canalicular de
bilirrubina), ambos bilirrubina conjugada e no se acumula no plasma [18].
Na obstruo biliar ou doenas hepatocelulares, tanto bilirrubina conjugada e no
se
acumula
no
plasma
[14].
Em ictercia hemoltica, bilirrubina total plasmtica aumenta, mas a proporo das
fraces
no
conjugados
e
conjugados
permanece
inalterado.
Bilirrubina liga-se ao tecido elstico da pele e esclera, e tambm encontrada em
todos os fludos dos tecidos com um elevado contedo de albumina. O de sempre
apertado, mas reversvel ligao albumina se ope a filtrao glomerular de
bilirrubina no conjugada; princpios semelhantes aplicam-se a irreversvel bilirrubina

ligada de forma covalente (delta-bilirrubina). Em contraste, bilirrubina conjugada


menos fortemente ligado albumina e pode ser excretado na urina. Assim, a
descoberta de bilirrubina na urina, na ausncia de albuminria, indica a presena de
uma
maior
quantidade
de
bilirrubina
conjugada
no
plasma.
Efeitos benficos potenciais de bilirrubina - Embora os mdicos so geralmente
preocupados com nveis de bilirrubina srica como um marcador de doena heptica
e da toxicidade direta da bilirrubina (ver "A bilirrubina toxicidade" abaixo), dentro de
um intervalo de quase-fisiolgica de concentrao srica de bilirrubina, a ao
antioxidante de bilirrubina podem proporcionar efeitos benficos. Uma relao
inversa entre nveis sricos de bilirrubina e risco de doena arterial coronariana
isqumica tem sido relatada em homens britnicos de meia-idade [30]. Um estudo
populacional na Blgica mostrou uma relao inversa entre nveis sricos de
bilirrubina e mortalidade por cncer [31]. Mais recentemente, o estudo de um nmero
muito grande de indivduos em os EUA revelou que o odds ratio para a histria de
cncer colorretal reduzido para 0.295 em homens e 0.186 em mulheres por 1 mg /
dl incremento nos nveis sricos de bilirrubina [32]. No entanto, essas associaes
estatsticas no provar conclusivamente um papel causal da bilirrubina. Alm
biliverdina (e bilirrubina), os outros produtos de degradao do heme mediada por
hemeoxygenase (nomeadamente ferro e CO) podem tambm ter papis fisiolgicos
no fgado. Como exemplo, um estudo mostrou que a induo ou a sobre-expresso
de heme oxigenase atenuou a replicao do vrus da hepatite C [33].
Toxicidade Bilirrubina - bilirrubina no conjugada txico para muitas clulas e
organelas. Mecanismos fisiolgicos que protegem contra a toxicidade da bilirrubina
incluem, tal como acima descrito, a ligao albumina do plasma e a absoro
rpida, a conjugao, e depurao pelo fgado. Por causa destes mecanismos de
proteco eficazes, os efeitos prejudiciais de bilirrubina no conjugada est limitado
a recm-nascidos com um elevado grau de hiperbilirrubinemia no conjugada e
indivduos
com
distrbios
hereditrios
de
bilirrubina
conjugao.
Acentuadamente elevadas concentraes sricas de bilirrubina conjugada
(geralmente mais de 20 mg / dL) no recm-nascido pode resultar em evidncias
clnicas de dano cerebral, que vo desde anormalidades neurolgicas subtis a
encefalopatia grave ou dano neurolgico permanente (ictercia nuclear) [34]. A
concentrao no soro no qual ocorrem os sinais clnicos de neurotoxicidade
varivel.
RESUMO
E
RECOMENDAES
A bilirrubina formada pela quebra do heme presente na hemoglobina, mioglobina,
citocromos, catalase, peroxidase, e pyrrolase triptofano. Oitenta por cento da
produo de bilirrubina por dia (250 a 400 mg em adultos) derivado de
hemoglobina.
(Veja
'Formao
de
bilirrubina
"acima.)
A bilirrubina muito pouco solvel em gua a pH fisiolgico por causa da ligao
de hidrognio interno que envolve todos os grupos polares e d a molcula uma
estrutura contorcida "cume-telha". A converso de IX bilirrubina-alfa de uma forma
solvel em gua por ruptura das ligaes de hidrognio essencial para a
eliminao
pelo
fgado
e
rim.
(Veja
"Conjugao"
acima.)
Um nmero de passos envolvidos no metabolismo da bilirrubina (figura 2). (Veja 'O
metabolismo
da
bilirrubina
"acima.)
No plasma normal, cerca de 4 por cento de bilirrubina conjugada. Esta relao

pode variar em estados de doena. (Veja 'Bilirrubina em estados de doena ",


acima.)
2014 UpToDate

Bilirubin synthesis

Conversion of heme to biliverdin and then bilirubin. Heme ringopening at the alpha-carbon bridge of heme is catalyzed by heme
oxygenase, resulting in the formation of biliverdin. This is followed
by reduction of biliverdin to bilirubin in a reaction catalyzed by
biliverdin reductase.
NADH: reduced nicotinamide adenine dinucleotide; NADPH: reduced
nicotinamide adenine dinucleotide phosphate

Bilirubin throughput in hepatocytes

UDP: uridine diphosphate; UDPGA: uridine 5'-diphosphoglucuronic


acid.
Schematic representation of the steps involved in bilirubin (B)
throughput in hepatocytes: transport to the liver (primarily as
albumin-bound bilirubin), uptake at the sinusoidal membrane,
intracellular binding, conjugation (glucuronidation), and canalicular
excretion. Sinusoidal bilirubin uptake requires inorganic anions, such
as chloride, and is thought to be mediated by carrier proteins. Within
the hepatocyte, bilirubin binds to glutathione S-transferases (GSTs).
GST-binding reduces the efflux of the internalized bilirubin, thereby
increasing the net uptake. GSTs also bind bilirubin glucuronides prior
to excretion. Bilirubin also enters hepatocytes by passive diffusion.
Glucuronidation of bilirubin is mediated by a family of enzymes,
termed uridine diphosphoglucuronosyltransferase (UGT), the most
important of which is bilirubin-UGT-1 (UGT1A1). Conjugated bilirubin
is secreted actively across the bile canalicular membrane of the
hepatocyte against a concentration gradient that may reach 1:1000.
The canalicular multi-drug resistance protein 2 (MRP2) appears to be
the most important for the canalicular secretion of bilirubin.

UDP-glucuronosyltransferases (UGT)

Enterohepatic and systemic circulation of bilirubin


and its metabolites in adults

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Oferta aumentada de bilirrubina na clula heptica


Maior volume de hemcias circulantes
Menor vida mdia das hemcias
Aumento da circulao ntero-heptica da bilirrubina
Captao deficiente da bilirrubina do plasma
Menos protena Y disponvel
Ligao das protenas Y e Z com outros nions
Baixa ingesto energtica nas primeiras 48-72h de vida
Conjugao deficiente da bilirrubina
Reduo da atividade da glicuroniltransferase
Excreo deficiente da bilirrubina
Diminuio do suprimento de O2 para o fgado ao nascimento
No fechamento do ducto venoso aps o nascimento