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Namita Roy-Chowdhury, PhDJayanta Roy-Chowdhury, MD, MRCP
Literature review current through: Apr 2014. | This topic last updated: Nov
28, 2012.
INTRODUO - A bilirrubina o produto catablico potencialmente txicos do
metabolismo do heme. Felizmente, existem elaborados mecanismos fisiolgicos para
a sua desintoxicao e disposio. A compreenso destes mecanismos necessrio
para a interpretao do significado clnico das concentraes sricas de bilirrubina
elevada. Alm disso, porque bilirrubina compartilha sua via metablica com vrias
outras substncias solveis em gua com moderao que so excretados na bile, a
compreenso do metabolismo da bilirrubina tambm fornece insights sobre os
mecanismos de transporte, a desintoxicao e eliminao de muitos outros nions
orgnicos.
Uma viso geral dos principais aspectos da formao bilirrubina e disposio sero
revistos aqui. As configuraes em que a bilirrubina disposio prejudicada
tambm ser discutido brevemente. Aspectos clnicos da determinao de bilirrubina,
a avaliao de pacientes com hiperbilirrubinemia, ea classificao de causas de
ictercia
so
apresentados
separadamente.
FORMAO de bilirrubina - A bilirrubina formada por quebra de heme presente na
hemoglobina, mioglobina, citocromos, catalase, peroxidase e pyrrolase triptofano.
Oitenta por cento da produo diria de bilirrubina (250 a 400 mg em adultos)
derivado de hemoglobina [1]; os 20 por cento restantes contribuio de outros
hemoproteinas e uma pequena piscina rapidamente transformando-over de heme
livre. Bilirrubina formao reforada encontrado em todas as condies associadas
ao aumento do volume de negcios de clulas vermelhas como intramedular ou
hemlise intravascular (por exemplo, hemoltica, diseritropotica, e anemias
megaloblstica).
Heme constitudo por um anel de quatro pirroles unidas por pontes de carbono e
um tomo de ferro central (ferroprotoporphyrin IX). A bilirrubina gerado pela
degradao cataltica sequencial de heme mediada por dois grupos de enzimas: A
heme oxigenase e biliverdina redutase
O heme oxigenase inicia a abertura do anel de porfirina de heme por catalisar a
oxidao da ponte alfa-carbono (figura 1). Isto leva formao de pigmento verde,
biliverdina, que ento reduzido pela reductase biliverdina para a bilirrubina
pigmento IX-alfa laranja-amarelo. O ferro libertado no presente processo, e a ponte
de carbono-alfa oxidado eliminado como monxido de carbono (CO). A medio da
produo de CO intrnseco foi utilizado para quantificar a produo de bilirrubina [2].
O heme oxigenase est presente em concentraes elevadas nas clulas
reticuloendoteliais do bao, o principal local de ruptura dos glbulos vermelhos, e nas
clulas de Kupffer do fgado [3]. Tambm induzido pela heme, por exemplo, em
estados hemolticas.
A heme-oxigenase pensado para ser de produo de bilirrubina limitante da
velocidade [4]. Como um exemplo, a inibio farmacolgica da heme oxigenaseestanho por protoporfirina de estanho-mesoporfirina ou reduz a produo de
bilirrubina
[5].
Conjugao - A bilirrubina muito pouco solvel em gua a pH fisiolgico por causa
da ligao de hidrognio interno que envolve todos os grupos polares e d a
Crigler-Najjar I e II).
A excreo de bilirrubina conjugada - bilirrubina conjugada e outras substncias
destinadas a ser excretado na blis so segregadas atravs da membrana canalicular
biliar do hepatcito contra um gradiente de concentrao que pode atingir 1: 1.000,
indicando a presena de transporte activo [22]. Entre os quatro tipos de
transportadores canalicular multiespecfico o transportador de anies orgnicos,
tambm denominado protena de resistncia a mltiplas drogas 2 ou ATP de ligao
a cassete C2 (cMOAT / MRP2 / ABCC2), parece ser o mais importante para a
secreo da bilirrubina canalicular e muitos outros orgnica anies, com excepo de
cidos biliares (Figura 2) [23].
Fluxo biliar melhorada (por exemplo, por infuso de sais biliares) ou fenobarbital
tratamento aumenta a bilirrubina capacidade mxima excretora. Por outro lado, a
excreo de bilirrubina conjugada prejudicada em um certo nmero de condies
adquiridos (por exemplo, hepatite alcolica ou viral, colestase de gravidez) e
distrbios hereditrios (por exemplo, sndrome de Dubin-Johnson, sndrome do rotor,
colestase intra-heptica benigna recorrente). Ele tambm pode ser causada por uma
variedade de drogas (por exemplo, esterides alquilados, clorpromazina).
Degradao de bilirrubina no trato digestivo - pigmento biliar aparecendo na bile na
maior parte (mais de 98 por cento) conjugado. A bilirrubina conjugada solvel em
gua e no absorvido atravs da membrana lipdica do epitlio do intestino
delgado; em comparao, a fraco de bilirrubina no conjugada parcialmente
reabsorvida e submetido a circulao entero-heptica (Figura 4) [24]. Esta fraco
aumenta durante a fototerapia por causa da excreo de photoisomers de bilirrubina.
A administrao oral de carvo vegetal, o agar, ou colestiramina pode interferir com a
absoro de bilirrubina no conjugada, aumentando assim a eficcia da fototerapia.
Em contraste, quantidades excessivas de bilirrubina esto disponveis para a
reabsoro em recm-nascidos com obstruo do trato intestinal superior, passagem
tardia de mecnio, ou jejum; isto pode aumentar a intensidade e durao de ictercia
neonatal.
A bilirrubina reduzida por enzimas bacterianas no clon para uma srie de
molculas, designadas urobilinogens [25]. Os dois principais urobilinoids encontrados
nas fezes, urobilinognio e estercobilinognio, so incolores e vire amareloalaranjado somente aps oxidao para urobilins. Na obstruo biliar completa ou
colestase intra-heptica grave (por exemplo, na fase inicial da hepatite viral aguda),
as fezes podem assumir a aparncia de argila da china. Assim, a ausncia de
urobilinognio nas fezes e urina de um paciente com ictercia indica obstruo biliar
completa. Urobilinogens e seus derivados so parcialmente absorvidos a partir do
intestino, sofrem reciclagem entero-heptica, e, eventualmente, so excretadas na
urina e nas fezes (Figura 4). A microflora intestinal influenciar os nveis sricos de
bilirrubina. Em um estudo em ratos Gunn (que tm uma deficincia congnita de
bilirrubina UDP-glucuronosiltransferase), o tratamento com clindamicina oral e
neomicina resultou no desaparecimento de urobilinoids fecal, enquanto bilirrubina no
soro aumentou dramaticamente (a partir de 10,8 mg / dl {186 mmol / L} a 17 mg / dl
{289 mmol / L}) [26]. Colonizao intestinal com C. perfringens levou a
reaparecimento da produo urobilinoid fecal acompanhada por uma diminuio
parcial dos nveis sricos de bilirrubina. Os autores especularam que o uso
prolongado de determinados antibiticos pode levar a um aumento dos nveis de
bilirrubina no soro em seres humanos. Pacientes com conjugao da bilirrubina
anormal pode estar particularmente em risco.
Vias alternativas de eliminao bilirrubina - Caminhos alternativos de eliminao da
bilirrubina pode ser importante em determinadas situaes clnicas. Uma tal via a
oxidao de bilirrubina por oxidases de funo mista no fgado e outros rgos. Alm
disso, a induo do citocromo P-450c por clorpromazina reduziram a concentrao
srica de bilirrubina em um paciente com Crigler-Najjar tipo I sndrome (catalisadas
por enzimas de oxidao) [27].
Em condies associadas com concentraes de plasma de bilirrubina conjugada
elevadas (por exemplo, colestase intra-heptica ou extra-heptica), o rim
responsvel por 50 a 90 por cento de bilirrubina conjugada excreo [28,29]. No
entanto, bile permanece a principal via de excreo para hiperbilirrubinemia no
conjugada.
Urobilinognio - Urobilinognio produzido pela decomposio bacteriana de
bilirrubina excretada na bile para o intestino. Ele parcialmente absorvida no
intestino e sofre recirculao hepatobiliar. A fraco que no depurado pelo fgado
entra na circulao geral, e parcialmente excretada na urina. Como resultado, a
excreo urinria urobilinognio pode ser aumentado nas seguintes situaes:
excessiva produo de bilirrubina (por exemplo, em casos de hemlise ou
absoro
de
hematoma)
depurao heptica ineficiente do urobilinognio reabsorvida (por exemplo, em
pacientes
com
cirrose
ou
em
algumas
fases
da
hepatite)
A exposio excessiva de bilirrubina para bactrias intestinais (por exemplo, priso
de ventre ou supercrescimento bacteriano).
Por outro lado, a excreo urinria urobilinognio pode ser reduzida ou abolida em
obstruo biliar quase completo (por exemplo, carcinoma do pncreas) ou colestase
severa
(por
exemplo,
nos
estgios
iniciais
da
hepatite
viral).
Testes clnicos padronizados para urobilinognio no fazem distino entre os nveis
de urobilinognio urinrio normal e baixa. Por outro lado, a excreo urobilinognio
pode ser reduzida, normal ou elevada em pacientes com hepatite, como notado
acima. Reabsoro tubular e instabilidade do pigmento na urina cido tambm pode
influenciar os resultados. Devido a estas dificuldades, os testes para urobilinognio
urinria geralmente no so teis para o diagnstico diferencial de doenas do
fgado.
Bilirrubina no DOENA UNIDOS - Em plasma normal, cerca de 4 por cento da
bilirrubina conjugada. Esta relao pode variar em estados de doena:
Em distrbios hereditrios de conjugao da bilirrubina, a proporo de bilirrubina
conjugada
reduzida.
Na sndrome de Rotor (defeito na recaptao da bilirrubina conjugada e no
conjugada) e na sndrome de Dubin-Johnson (defeito na excreo canalicular de
bilirrubina), ambos bilirrubina conjugada e no se acumula no plasma [18].
Na obstruo biliar ou doenas hepatocelulares, tanto bilirrubina conjugada e no
se
acumula
no
plasma
[14].
Em ictercia hemoltica, bilirrubina total plasmtica aumenta, mas a proporo das
fraces
no
conjugados
e
conjugados
permanece
inalterado.
Bilirrubina liga-se ao tecido elstico da pele e esclera, e tambm encontrada em
todos os fludos dos tecidos com um elevado contedo de albumina. O de sempre
apertado, mas reversvel ligao albumina se ope a filtrao glomerular de
bilirrubina no conjugada; princpios semelhantes aplicam-se a irreversvel bilirrubina
Bilirubin synthesis
Conversion of heme to biliverdin and then bilirubin. Heme ringopening at the alpha-carbon bridge of heme is catalyzed by heme
oxygenase, resulting in the formation of biliverdin. This is followed
by reduction of biliverdin to bilirubin in a reaction catalyzed by
biliverdin reductase.
NADH: reduced nicotinamide adenine dinucleotide; NADPH: reduced
nicotinamide adenine dinucleotide phosphate
UDP-glucuronosyltransferases (UGT)
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